Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy
Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována ani šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno.
Automatizovaná analýza textů nebo dat ve smyslu čl. 4 směrnice 2019/790/EU a použití této knihy k trénování AI jsou bez souhlasu nositele práv zakázány.

Libor Jelínek, Samuel Genzor, Jan Václavík a kolektiv

Adherence k medikaci kardiovaskulárních onemocnění v praxi

Editoři:
MUDr. Libor Jelínek, Ph.D.
Klinika tělovýchovného lékařství a kardiovaskulární rehabilitace Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci a Fakultní nemocnice Olomouc

doc. MUDr. Samuel Genzor, Ph.D.
Klinika plicních nemocí a tuberkulózy Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci a Fakultní nemocnice Olomouc

prof. MUDr. Jan Václavík, Ph.D., FESC, FEFIM, MHA
Interní a kardiologická klinika Fakultní nemocnice Ostrava a Lékařské fakulty Ostravské univerzity Katedra interních oborů Lékařské fakulty Ostravské univerzity

Kolektiv autorů
MUDr. Radek Adámek
MUDr. Bronislav Čapek
MUDr. Jozef Dodulík
MUDr. Lukáš Evin, PhD.
doc. MUDr. Samuel Genzor, Ph.D.
MUDr. Pavla Jadrníčková
MUDr. Libor Jelínek, Ph.D.
PharmDr. Martin Poruba, Ph.D.
MUDr. Zdeněk Ramík
MUDr. Markéta Sovová, Ph.D.
prof. MUDr. Jan Václavík, Ph.D., FESC, FEFIM, MHA
MUDr. Jakub Vaněk, Ph.D.
MUDr. Marek Vícha, Ph.D.

Recenzenti:
prof. MUDr. Ondřej Ludka, Ph.D., FESC
Všeobecná interní klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno

prof. MUDr. Eliška Sovová, Ph.D., MBA
Klinika tělovýchovného lékařství a kardiovaskulární rehabilitace Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci a Fakultní nemocnice Olomouc

Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s.

Cover Design © Grada Publishing, a.s., 2025
Cover Photo © Libor Jelínek, Kristýna Seidlová, Kamila Pohlídalová, 2025

© Grada Publishing, a.s., 2025

Vydala Grada Publishing, a.s.
U Průhonu 22, 170 00 Praha 7
tel.: +420 234 264 401
www.grada.cz
jako svou 9975. publikaci

Šéfredaktorka lékařské literatury MUDr. Michaela Lízlerová
Odpovědná redaktorka Eva Frašková, Mgr. Klára Procházková
Jazyková korektura Mgr. Štěpánka Ryšavá
Sazba a zlom Antonín Plicka
Zpracování obálky Antonín Plicka
Formát ePub Antonín Plicka
Počet stran 188
1. vydání, Praha 2025

Vytiskly Tiskárny Havlíčkův Brod a.s.

Názvy produktů, firem apod. použité v knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků.

Postupy a příklady v této knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění však pro autory ani pro nakladatelství nevyplývají žádné právní důsledky.

ISBN 978-80-271-7877-3 (ePub)
ISBN 978-80-271-7876-6 (pdf)
ISBN 978-80-271-5494-4 (print)

Děkujeme společnostem, které v této publikaci inzerují nebo její vydání jiným způsobem podpořily (v abecedním pořadí):

•AstraZeneca Czech Republic s.r.o.

•Boehringer Ingelheim spol. s r.o.

•Novartis s.r.o.

•ResMed CZ s.r.o.

•Servier s.r.o.

Seznam autorů

Editoři

MUDr. Libor Jelínek, Ph.D.

Klinika tělovýchovného lékařství a kardiovaskulární rehabilitace Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci a Fakultní nemocnice Olomouc

doc. MUDr. Samuel Genzor, Ph.D.

Klinika plicních nemocí a tuberkulózy Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci a Fakultní nemocnice Olomouc

prof. MUDr. Jan Václavík, Ph.D., FESC, FEFIM, MHA

Interní a kardiologická klinika Fakultní nemocnice Ostrava a Lékařské fakulty Ostravské univerzity

Katedra interních oborů Lékařské fakulty Ostravské univerzity

Autoři

MUDr. Radek Adámek

Klinika tělovýchovného lékařství a kardiovaskulární rehabilitace Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci a Fakultní nemocnice Olomouc

MUDr. Bronislav Čapek

Interní oddělení Sdruženého zdravotnického zařízení Krnov, příspěvková organizace

MUDr. Jozef Dodulík

Centrum srdečního selhání, Interní a kardiologická klinika Fakultní nemocnice Ostrava a Lékařské fakulty Ostravské univerzity

MUDr. Lukáš Evin, PhD.

Interní a kardiologická klinika Fakultní nemocnice Ostrava a Lékařské fakulty Ostravské univerzity

Katedra interních oborů Lékařské fakulty Ostravské univerzity

doc. MUDr. Samuel Genzor, Ph.D.

Klinika plicních nemocí a tuberkulózy Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci a Fakultní nemocnice Olomouc

MUDr. Pavla Jadrníčková

Lipidová ambulance, Interní a kardiologická klinika Fakultní nemocnice Ostrava a Lékařské fakulty Ostravské univerzity

MUDr. Libor Jelínek, Ph.D.

Klinika tělovýchovného lékařství a kardiovaskulární rehabilitace Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci a Fakultní nemocnice Olomouc

PharmDr. Martin Poruba, Ph.D.

Ústav farmakologie Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci a Fakultní nemocnice Olomouc

MUDr. Zdeněk Ramík

Centrum pro hypertenzi, Interní a kardiologická klinika Fakultní nemocnice Ostrava a Lékařské fakulty Ostravské univerzity

MUDr. Markéta Sovová, Ph.D.

Klinika tělovýchovného lékařství a kardiovaskulární rehabilitace Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci a Fakultní nemocnice Olomouc

prof. MUDr. Jan Václavík, Ph.D., FESC, FEFIM, MHA

Interní a kardiologická klinika Fakultní nemocnice Ostrava a Lékařské fakulty Ostravské univerzity

Katedra interních oborů Lékařské fakulty Ostravské univerzity

MUDr. Jakub Vaněk, Ph.D.

Klinika psychiatrie Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci a Fakultní nemocnice Olomouc

MUDr. Marek Vícha, Ph.D.

Klinika kardiovaskulární a transplantační chirurgie Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci a Fakultní nemocnice Olomouc

Předmluva

Vážení čtenáři,

dostává se vám do rukou publikace zaměřená na adherenci pacientů k léčbě. Adherence představuje jeden ze základních pilířů úspěšné léčby chronických onemocnění, je v poslední době intenzivně vědecky zkoumána a postupně se dostává do povědomí široké odborné veřejnosti.

V klinické praxi se často objevují situace, kdy pacient nereaguje na léčbu takovým způsobem, jakým bychom si představovali. Jedním z možných vysvětlení může být nedostatečná adherence. Existuje řada možností, jak si ověřit, zda pacient skutečně adherentní je. Každá metoda má své výhody, nevýhody a také finanční nákladnost a s tím spojenou efektivitu.

Ačkoliv existují kapitoly zaměřené na adherenci v různých knihách na českém trhu, zatím nevyšla souhrnná publikace, která by se na toto téma zaměřila jako na téma hlavní. Rozhodli jsme se tedy tuto mezeru vyplnit.

Metody diagnostiky adherence a její intervence se u jednotlivých onemocnění do značné míry překrývají. Proto jsme se rozhodli je shrnout v obecné první části monografie a ve druhé části se zaměřit na některá konkrétní onemocnění a lékové skupiny. Jednotlivé kapitoly zpracovávali různí autoři, kteří se danou problematikou zabývají v rámci své klinické a vědecké kariéry. Tato spolupráce byla nesmírně obohacující a jsme hrdí na to, že jsme byli její součástí.

V průběhu vzniku knihy se počet konkrétně zaměřených kapitol rozrostl z původně zamýšlených čistě kardiologických diagnóz i na režimová opatření a dechovou rehabilitaci a některá pneumologická onemocnění. U typických pacientů se ale v praxi nemoci vyskytují zároveň a ani adherenci nelze dělit striktně podle diagnóz. Každé téma je na začátku představeno všeobecným úvodem do dané problematiky a na konci kapitol jsou uvedeny kazuistiky, které ukazují využití v běžné praxi.

Přejeme vám příjemnou četbu a doufáme, že vás kniha bude nejen bavit, ale povede i k dalšímu rozšíření tématu adherence do obecného lékařského povědomí, a tím přispěje ke zlepšení péče o pacienty.

Za kolektiv autorů

Libor Jelínek, Samuel Genzor, Jan Václavík

Obecná část

Úvod

Aby jakákoli léčba byla účinná zamýšleným způsobem, je nutné, aby pacient dodržoval léčebný režim. Už od počátků medicíny je tato potřeba součástí uvažování zdravotníků nad možnostmi, jak pomoci pacientům.

Dejte si pozor… na chyby pacientů, které je často nutí lhát o užívání předepsaných věcí. Kvůli neužívání nepříjemných nápojů, očistných prostředků nebo jiných, někdy umírají.

– Hippokratés (přeloženo z [1])1

Pokud je cílem zlepšení pacientova zdraví, definovaného Světovou zdravotnickou organizací (WHO) jako „stav kompletní fyzické, mentální a sociální pohody“, je třeba dávat nejen konkrétní léčebné instrukce, ale i přemýšlet nad tím, jak docílit toho, aby se jimi pacient řídil. Základní vlastností pacientova individuálního léčebného procesu je míra jeho adherence k léčebným opatřením, obvykle úžeji chápaná jako adherence k medikaci.

Zlepšení adherence k medikaci je jednou z ekonomicky efektivních strategií péče o pacienty s chronickými onemocněními. Hlavní výzvou při zavádění intervencí na zlepšení adherence (zejména zaměřených na pacienta) je potřeba dlouhodobého působení a individuálního přístupu k pacientovi, aby se dosáhlo klinického efektu [2]. K dobrému zacílení těchto metod je třeba vědět, kteří pacienti jsou adherentní a kteří ne. Základním problémem interpretace výsledků výzkumu je heterogenita existujících studií. Intervenční populace se liší výchozími klinickými charakteristikami, délkou sledování, a především metodikou sledování adherence.

1Definice a terminologie

Libor Jelínek, Samuel Genzor, Zdeněk Ramík, Martin Poruba

Adherence

Světová zdravotnická organizace definuje adherenci k medikaci jako „míru, do jaké odpovídá chování osoby – užívání léků, dodržování diety a/nebo změny životního stylu – dohodnutým doporučením poskytovatele zdravotní péče“ [3]. Důležitý je důraz na slovo „dohodnutý“. Nemělo by se jednat jen o slepé dodržování pokynů lékaře, ale o sledování určitého domluveného konsenzu. Adherence k medikaci konkrétního pacienta není jednorázový snadno uchopitelný a jednoznačně popsatelný fenomén. Například pacient může nedodržovat léčebný režim vědomě, nebo omylem, nebo třeba jen v určitém období. Adherence je často také výrazně vyšší v počátečních fázích léčby a postupem času se obvykle snižuje.

Adherence k léčbě se liší v závislosti na studované populaci, časovém rámci a různých onemocněních. V klinických studiích je adherence obvykle vysoká, ale v běžné praxi u pacientů s chronickými onemocněními může být velmi nízká. [4]

Ve studiích, které sledují adherenci pouze v jednom časovém bodě, lze použít kvalitativní binární přístup – např. sérové koncentrace léčiv lze uvádět jako detekovatelné a nedetekovatelné. Přesnější kvantitativní metodou je zohlednění různých farmakokinetik a úprava mezních hodnot v závislosti na dávce léku, přičemž pacienti s koncentracemi léku pod známým terapeutickým rozmezím jsou považováni za non-adherentní. [5]

Při použití metod, které sledují adherenci v průběhu času, je obtížnější určit mezní hodnotu, při které lze pacienta klasifikovat jako adherentního. Navíc se tato mezní hodnota v různých studiích liší a také se liší mezi jednotlivými onemocněními. U srdečního selhání za použití monitorování lékových událostí (medication event monitoring system, MEMS) Wu a kol. definovali adherentní pacienty jako ty, kteří užívali 88 % tablet, a to na základě jejich lepší prognózy [6]. Ačkoli poměr drženého množství léků (medication possesion ratio, MPR) a poměr počtu dnů pokrytých léky (proportion of days covered, PDC) nepopisují přesně stejnou skutečnost (viz níže), obě se obvykle interpretují pomocí mezní hodnoty 80 % [7].

Typicky je non-adherence k medikaci vnímána jako zapomínání/neužívání léků. Vzácněji ale může nastat i situace, kdy pacient užívá léků více (nebo vyšší dávku). Ten také nedodržuje léčebný režim, ale vymyká se běžné představě. Co se týče detekce, může být obtížné toto chování odhalit. Jednorázové kvalitativní metody jako detekce hladin léků v organismu mohou selhat, protože hladina detekovatelná bude. Pokud však pacient nemá jiný zdroj léků než výdej léku v lékárně na recept, neměl by se k většímu množství dostat. Problémem se pak stane nepravidelnost; pokud má omezený počet tablet a užije jich více, v jiné dny mu budou chybět. Tento typ chování může být odhalen pomocí MEMS, nebo pokud jej pacient zmíní sám, pomocí sebehodnoticích metod.

V neposlední řadě by se také nemělo zapomínat na dodržování léčebných opatření ve smyslu správného režimu léčby, zejména v dodržování denní doby léčby a vztahu k jídlu. Současné podání jídla a léčiv, která musejí být užívána striktně nalačno, může vyústit ve značně snížený až kompletně zrušený účinek léčby. Na druhou stranu jídlo v některých případech snižuje rizika nežádoucích účinků na gastrointestinální trakt a nedodržení tohoto opatření může vést pacienta k odmítnutí léčby z důvodu její špatné tolerance. Nedodržení tohoto režimu může být opět jak neúmyslné, tak i úmyslné.

Kompliance

Kompliance (součinnost) je definována jako míra, do jaké pacient dodržuje léčebný režim nastavený lékařem [8]. V dnešní době se jedná o obsoletní termín. Pro potřeby současné medicíny příliš připomíná dřívější paternalistické uvažování. Adherence oproti komplianci sémanticky více vyjadřuje rovnější vztah pacient–lékař, ve kterém si jsou obě strany rovnocennějšími partnery.

Perzistence

Trvalá adherence v průběhu času se nazývá perzistence. Perzistenci lze sledovat a kvantifikovat pomocí metod, které měří adherenci po delší dobu, jako jsou záznamy o vyzvednutí léků v lékárně nebo MEMS.

1.1Fáze adherence

Pro účely zkoumání adherence jako vzorce chování lze pojem rozdělit na jednotlivé komponenty. Obvykle používané je zahájení, provedení (implementace) a eventuálně přerušení, viz obrázek 1.1. Zatímco zahájení a přerušení jsou jednorázové události, implementace léčebného režimu je nepřetržitá komponenta. [9]

Obr. 1.1 Jednotlivé fáze adherence

Obrázek ukazuje plato léku po jednom týdnu užívání se 100% adherencí. Stejné fáze lze vyjádřit u libovolně dlouhého období medikace.

(vytvořeno autory)

1.1.1Primární a sekundární non-adherence

Non-adherence se dá rozdělit na primární a sekundární, viz obrázek 1.2 [10]. Jako primární non-adherenci lze označit situaci, kdy pacient léky ani nezačal užívat, např. si ani vyzvedl recept u lékaře, nebo jej nevyzvedl v lékárně. Nebyla zahájena ani iniciace léčby. Tento druh non-adherence se v českém prostředí dá odhalit pomocí záznamů o vyzvednutí e-receptu v lékárně.

Obr. 1.2 Primární a sekundární non-adherence

První obrázek ukazuje plato léku 3 týdny od vyzvednutí pacientem, pacient ani nezačal lék užívat, jedná se o primární non-adherenci. Na druhém obrázku je plato stejného léku opět za 3 týdny u jiného pacienta, nyní pacient začal lék užívat, ale po 12 dnech přestal a už nezačal, jedná se o sekundární non-adherenci.

(vytvořeno autory)

Sekundární non-adherence je naproti tomu situace, kdy pacient užívat lék začal, ale za různě dlouhou periodu užívání (třeba nepravidelného) následně přestal. Iniciace a implementace proběhla, nastala ale fáze přerušení. Sekundární non-adherence je v podstatě synonymum nedostatečné perzistence.

1.1.2Úmyslná a neúmyslná adherence

Dále lze adherenci dělit na úmyslnou a neúmyslnou. Význam je především v tom, že na každou tuto možnost cílí jiné intervence [11].

V případě úmyslné adherence se pacient aktivně rozhodl jít proti doporučení lékaře. Proběhlo zde posouzení vnímaných rizik a benefitů léčby na základě pacientových znalostí a důvěry. Možným řešením je dobrá edukace ohledně benefitu léčby, aby pacient důkladně pochopil přímou souvislost mezi léčbou a zlepšením kvality/délky života.

Naopak v případě neúmyslné non-adherence neužívá pacient léky v podstatě omylem. Nejedná se o aktivní rozhodnutí. Buď pacient nepochopil léčebný režim, tak jak byl zamýšlen lékařem (např. si neuvědomil, že dostal recept, a „papírek“ někam založil), nebo mu nepřisuzuje dostatečnou důležitost a v užívání medikace postupně přestal (např. když došla krabička s léky), nebo užívá jen nepravidelně. V případě zapomínání jsou efektivním řešením připomínací zařízení.

Průřezová studie (Clifford a kol., 2008) zkoumala rozdíl mezi vnímáním důležitosti medikace a jejích rizik mezi pacienty adherentními a úmyslně a neúmyslně non-adherentními. Na základě dotazníkového šetření se ukázalo, že pacienti, kteří úmyslně neberou léky, vnímají výrazněji subjektivní riziko medikace oproti vnímanému benefitu. Naproti tomu vnímání rizik a benefitů bylo obdobné u pacientů plně adherentních a neúmyslně non-adherentních [12]. Z toho vyplývá, že rozdělení non-adherence na úmyslnou a neúmyslnou má důsledky v intervencích ke zlepšení adherence. U úmyslné je třeba pacienta přesvědčit o důležitosti léčby proti jeho aktivnímu rozhodnutí. U neúmyslné bude třeba také benefit léčby vysvětlit, ale jen tak, aby pacient ocenil její důležitost natolik, aby užíval léky pravidelně. Není nutné jít proti pacientovým názorům a aktivnímu rozhodnutí. U neúmyslné non-adherence mohou být užitečná různá připomínací zařízení – týdenní dávkovače léků, separátní list s vytisknutým seznamem léků přiložený k propouštěcí zprávě, aplikace v telefonu apod.

Ne vždy lze rozlišit úmyslnou a neúmyslnou non-adherenci. Pokud se pacient např. rozhodl brát léky nepravidelně (třeba ob týden) a potom je kvůli tomu zapomněl brát vůbec, pak je to kombinace obou případů a ke korekci je nutné kombinovat i možné intervence. [12]

2Historie adherence

Libor Jelínek, Samuel Genzor, Zdeněk Ramík, Martin Poruba

Už v 5. století před Kristem Hippokrates z Kósu varoval před spoléháním se na vlastní sdělení pacienta o jeho dodržování léčebného režimu. Domníval se, že pacienti často nemluví pravdu. Jako důvody uvádí, že se pacienti snaží vyhnout obviněním, rozpakům nebo odmítnutí ze strany lékaře tím, že odpovídají společensky žádoucím způsobem. [8]

Ačkoli se adherencí zabývala medicína už od dob Hippokrata, většího zájmu se dočkala až od 70. let 20. století. Do té doby byla v lékařských diskusích maximálně zmiňována jako určitá překážka efektu terapie, ale nebyla zkoumána jako samostatná veličina, jejíž míru lze zkoumat a následně cílit na její zlepšení [13]. V tehdejší medicíně byl často přítomen obecný konsenzus ve stylu, že pacient je strůjcem svého štěstí a neúspěch terapie je do značné míry pacientova vina, obzvláště pokud nebylo uposlechnuto rad lékaře [14]. Změna vnímání adherence jako celospolečenského problému přišla s objevem kurativních antituberkulotik. V první polovině 20. století představovala tuberkulóza zásadní problém veřejného zdravotnictví a zároveň díky experimentům R. Kocha z roku 1882 bylo zřejmé, že se jedná o infekční onemocnění přenositelné z člověka na člověka. Dobrá adherence k režimovým opatřením a účinné léčbě se tedy stala nejen zájmem pacienta, ale i celé společnosti [15]. To vedlo k velkému navýšení zájmu o adherenci k medikaci, ale zároveň ke zhoršení vnímání neadherentních pacientů (nejen tuberkulózních) jako těch, kteří jsou nějakým způsobem nespolehliví, nebo dokonce schválně sabotující dobře míněné rady lékaře. Nicméně ani dokonalá adherence nemusí vždy vést k úspěchu terapie a pacient může mít snadno pocit, že léčba je neúčinná, což může vést k nižší ochotě dodržovat léčebný režim. Také lze diskutovat o tom, jestli by vyšší adherence k některým historickým léčebným metodám zahrnujícím např. nespecifickou venepunkci nebo heroin jako léčbu kašle vůbec prognózu pacienta zlepšila, nebo by bylo dosaženo opaku. Otázka, do jaké míry se vysoká adherence asociuje s pozorovatelným zlepšením zdravotního stavu, je pacienty obzvláště vnímána u chronických onemocnění s nízkou nadějí na kompletní uzdravení, jako je např. hypertenze, diabetes nebo srdeční selhání. Představa, že non-adherence je především vlastností pacienta, vedla ke snaze o detekci faktorů určujících míru adherence na základě věku, víry, pohlaví, nebo vzdělání. Toto hledání se podle autorů kapitoly o adherenci v tehdejší populární učebnici z roku 1979 (Dunbar a Stunkard) ukazuje jako velmi nesnadné [16]. Podobně je závěrem publikace o adherenci autorů Meichenbauma a Turka z roku 1987 tvrzení, že „nebyly doposud zjištěny žádné osobnostní předpoklady, které by přesně předpovídaly nedostatek motivace a následně non-kompliantní chování“ [17].

První obsáhlejší publikace, která měla adherenci k medikaci jako hlavní téma, Compliance with Therapeutic Regimens, vyšla v roce 1976. [18] Tato kniha zpopularizovala slovo kompliance spojené s představou neposlušného pacienta, což odpovídalo dobovému paternalistickému pojetí medicíny. Postupně se na základě neúspěšné snahy o nalezení asociace mezi pacientskými vlastnostmi a adherencí debata více posunula ke hledání faktorů asociovaných s non-adherencí ve druzích onemocnění, formách terapie nebo typech poskytovatele zdravotní péče. [13]

Zásadním mezníkem v diskusi a přístupu k adherenci k medikaci u chronických onemocnění je publikace WHO, Adherence to Long-term Therapies: Evidence for Action. Publikace shrnuje dosavadní poznatky o adherenci k medikaci u devíti chronických onemocnění (např. diabetu, hypertenze, deprese, ale i HIV/AIDS nebo závislosti na tabáku) a navrhuje směr, kterým by se měl zaměřit další výzkum a jakým by měli poskytovatelé zdravotní péče uvažovat o adherenci, aby došlo k jejímu zlepšování [3]. Jednou z hlavních myšlenek je význam adherence v pokračování ke zlepšování zdravotního stavu populace. Autoři předkládají myšlenku, že u mnoha onemocnění by k většímu zdravotnímu benefitu vedlo zaměřit se na zlepšení adherence ke stávající terapii než investovat do vývoje dalších specifických léčebných metod. Dále je zdůrazňována změna ve spektru onemocnění, kterými se zdravotnické systémy (v roce 2003 především ve „vyspělých“ zemích) zabývají. Se zlepšením v péči o akutní onemocnění dochází v populaci k nárůstu pacientů s chronickými nemocemi, a tím ke zvýšení významu dlouhodobé, často celoživotní, terapie a adherence k takto dlouhodobým léčebným režimům. Zároveň se stírá rozdíl v přístupu k péči o pacienty s některými infekčními onemocněními (např. HIV/AIDS) a neinfekčními chronickými onemocněními, jako je např. diabetes. U obojího je chronická terapie ve výsledku podobná – pravidelná farmakoterapie, která je, při vysoké adherenci, účinná takovým způsobem, že v kombinaci s režimovými opatřeními často umožňuje udržet dlouhodobou remisi onemocnění. [3]

Tento nárůst prevalence chronických onemocnění s chronickou medikací vede k velkému zájmu o adherenci k léčebným opatřením jako vlastnost léčby, kterou lze zkoumat v klinických studiích. S tím souvisí rozvoj metod zjišťování míry adherence jak v prostředí výzkumu, tak v přímé péče o pacienta. Jak lze zjistit, jestli a do jaké míry je neúspěch léčby způsoben její neúčinností, nebo nedodržením předepsaného režimu? Tato otázka vede k další rovině významu adherence k medikaci. S narůstajícími globálními výdaji na zdravotnictví existuje výrazná pobídka k optimalizaci nákladů. V roce 2020 dle WHO došlo (částečně díky pandemii covidu-19) k novému rekordu ve výdajích za zdravotní péči, celosvětově se jednalo o devět bilionů dolarů, cca 11 % globálního hrubého domácího produktu [19]. V tomto kontextu je zvýšení adherence k medikaci jednou z nejvíce nákladově efektivních metod vedoucích k lepšímu využití dostupných prostředků [20]. Aby šlo dobře metody zlepšení adherence cílit, je třeba detekovat, kterých pacientů (a kdy a do jaké míry) se problematika týká.

Kromě nyní obsoletního výrazu kompliance a majoritně užívaného výrazu adherence, který je používán dominantně i v této práci, se lze setkat se slovem konkordance. Konkordance vyjadřuje spíše vztah mezi lékařem a pacientem, tedy zda pacient souhlasí se způsobem léčby obecně, než dodržování léčebného režimu pacientem. [21]

3Měření adherence

Libor Jelínek, Samuel Genzor, Zdeněk Ramík, Martin Poruba

Adherenci kléčbě lze hodnotit pomocí různých metod. Obvyklé základní dělení je na metody přímé anepřímé [22]. Přímé metody umožňují zjistit, zda pacient užil své léky, zatímco nepřímé metody pouze odhalí, zda měl pacient léky kdispozici [23]. Nepřímé metody lze dále rozdělit na objektivní asubjektivní podle toho, zda informaci podává pacient sám. Jejich obecnou nevýhodou je závislost na vlastních odpovědích pacientů, především na pravdivosti odpovědí. Ztohoto důvodu mohou být poskytované informace omezeny mírou spolupráce aporozumění pacientem. Přímé metody jsou obecně drahé, náročné na zdroje apoužívané méně často, ale jejich výsledky (až na některé výjimky, zejména adherenci bílého pláště) popisují skutečnou adherenci vurčitém časovém okamžiku [24, 25]. Vsoučasné době je většina dostupných údajů oadherenci kmedikaci upacientů snejen kardiovaskulárními onemocněními založena na nepřímých metodách [26].

Každá metoda má své výhody anevýhody aje důležité zvolit takovou, která je nejvhodnější vzávislosti na našich konkrétních cílech. Tabulka 3.1 uvádí seznam těchto metod. Vklinické praxi by měla být adherence kontrolována pravidelně, ideálně svyužitím obou druhů metod. Hlubší pochopení praktických problémů měření adherence může pomoci při zavádění takových opatření, která budou pro pacienty větším přínosem anapomohou snižování ekonomické zátěže spojené snon-adherencí.

Tab. 3.1 Metody zjišťování adherence

Výhody

Nevýhody

Přímé

přímo pozorované užití medikace

ověření efektu medikace, zároveň intervence ke zlepšení adherence

jednorázovost, potenciální zhoršení vztahu lékař–pacient, finanční náročnost

měření koncentrace léčiv

100% jistota přítomnosti léku vtěle, reproducibilita

jednorázovost, finanční náročnost, kvalitativní charakter výsledku

měření biomarkerů

hodnocení klinické odezvy

nutnost vhodného biomarkeru

Nepřímé subjektivní

rozhovor pacient–lékař

velmi nízké náklady

záleží na pacientem podané informaci

pacientské dotazníky

reproducibilita, nabídka validovaných dotazníků

záleží na pacientem podané informaci, nutnost dobře zvolených otázek

pacientské deníky

množství dat

pracnost, záleží na motivaci pacienta

Nepřímé objektivní

počítání léků

nízké náklady, stanovení horní hranice adherence

časová náročnost

elektronické monitorovací zařízení pro monitorování lékových událostí (MEMS)

objektivní hodnocení pro výzkum, eliminace recall bias

vyšší náklady, neexistuje jistota, že pacient lék užil

záznamy ovyzvednutí léku vlékárně

přehlednost, kontrola lékových interakcí

pacient nemusí vyzvednutý lék užít, musíme mít záznam kdispozici

(upraveno podle [22])

Zlepšení adherence kléčbě vyžaduje spolupráci pacienta, lékaře alékárníka, kteří mají odlišné, ale vzájemně propojené role při zajišťování optimální léčby pacienta. Různé metody se zaměřují na různé kroky ve vztahu pacient–lékař–farmaceut, viz obrázek 3.1.

Aby vůbec mohlo dojít kvolbě metody detekce adherence, je třeba mít podezření na non-adherenci. Ktomu obvykle vede nestandardní průběh pacientova onemocnění aléčby. Typicky schází předpokládaný efekt terapie. Vpřípadě arteriální hypertenze nedojde (ani po dostatečném odstupu) ke snížení krevního tlaku. Uonemocnění sdobře detekovatelnými laboratorními hladinami kauzálního faktoru onemocnění (např. LDL-cholesterol udyslipidemie, INR uterapie warfarinem) musí dojít ke změně detekovaných hodnot.

Ne každé onemocnění ale má jednoduše sledovatelné parametry, které se změní při dodržení léčebného režimu. Usrdečního selhání může dojít kdekompenzaci vrámci přirozené biologické progrese onemocnění ipřes adekvátní terapii. Ke zkoumání adherence nás mohou nasměrovat nepřímé ukazatele. Může být odhalena non-adherence ke dříve zmíněné medikaci sdobře měřitelným efektem, nedojde třeba ani kmírnému zlepšení stavu pacienta po nasazení medikace nebo třeba už dříve pacient přiznal non-adherenci ujiného onemocnění. Pak můžeme zkusit non-adherenci ověřit např. testováním koncentrací léčiv vséru anásledně informaci využít ke konfrontaci pacienta aopětovné edukaci odůležitosti terapie adůsledcích non-adherence.

Obr. 3.1 Různé metody detekce adherence ve vztahu pacient–lékař–farmaceut–laboratoř (vytvořeno autory)

3.1Přímé metody detekce adherence

3.1.1Přímo pozorované užití medikace

Při přímo sledované léčbě jsou léky podávány pod přímým dohledem zdravotnického pracovníka. Tato metoda je náročná na prostředky avyžaduje hospitalizaci pacienta nebo četné ambulantní kontroly. Pozorování užívání léků kověření adherence se používá nejčastěji upacientů sarteriální hypertenzí [27]. Ujiných diagnóz je kontrolované užití léků užitečnější vprevenci chyb při podávání léků během hospitalizace než pro stanovení adherence [28]. Uarteriální hypertenze je principem užití předepsané medikace pod dohledem zdravotnického personálu (např. při kontrole vambulanci) skontrolou krevního tlaku anásledně (po několika hodinách) ověření efektu léčby – opětovné změření tlaku. Alternativou je nasazení ambulantního monitorování krevního tlaku (ABPM) při užití léčiv aměření krevního tlaku po následujících 24 hodin, což přináší další informace. Metoda neumožňuje kontrolu perzistence, ale pouze jednorázové ověření efektu medikace na krevní tlak. Dále jí lze dobře odhalit non-adherenci usilně non-adherentních pacientů, anavíc také pomáhá při nastavení adekvátní antihypertenzní terapie, viz obrázek 3.2a–c. Upřímého pozorování je třeba také dobře zvládnout komunikaci spacientem. Metodou implikujeme, že pacientovi nevěříme.

Obr. 3.2a–c Ověřená non-adherence při užití ABPM sdohledem nad užitím léků uhypertonika stěžce dekompenzovanou hypertenzí

(a) původní předepsaná medikace – bez efektu na krevní tlak

(b) medikace zvolená při ABPM pod dohledem (redukováno pro obavy ze závažné hypotenze)

(c) výsledek ambulantního měření krevního tlaku pod dohledem nad užitím medikace – došlo knormalizaci krevního tlaku

ABPM – ambulantní monitorování krevního tlaku, DIA avg – průměrný diastolický tlak, SYS avg – průměrný systolický tlak

(vytvořeno autory, zdroj Fakultní nemocnice Ostrava, Integrovaný klinický informační systém /IKIS/, Kardio Pudich s.r.o.)

Studie britských autorů ověřila efekt užití medikace pod dohledem upacientů snekontrolovanou hypertenzí. Došlo knormalizaci krevního tlaku utéměř 50 % pacientů, čímž byla prokázaná jejich non-adherence [29]. Metoda může do určité míry fungovat ijako intervence ke zlepšení adherence, ve studii na 56 dříve non-adherentních pacientech se po kontrolovaném podání medikace snížil jejich krevní tlak při ABPM průměrně o19,5/9,4 mm Hg (p < 0,001) [27].

3.1.2Testování sérové koncentrace léčiv

Další přímou metodou testování adherence je sledování sérových koncentrací léčiv. Tuto laboratorní metodu umožnil rozvoj vysoce účinné kapalinové chromatografie ahmotnostní spektrometrie (HPLC-MS), která se používá pro terapeutické monitorování léčiv (TDM) súzkým terapeutickým rozmezím, ve forenzních případech ataké při odhalování dopingu ve sportu [30]. Léky lze detekovat vrůzných tělesných tekutinách, přičemž nejčastěji se pro klinickou analýzu používá krev (sérum) av některých případech moč. Výhodou sběru moči je, že je neinvazivní, avšak lze ji použít pouze vpřípadě léčiv, která se močí eliminují. Vpřípadě využití HPLC-MS bývá obvykle časově nejnáročnější příprava samotného vzorku. Analyzovanou látku vséru či krvi spřidaným interním standardem je potřeba nejprve pomocí vhodných metod, jako je např. precipitace či extrakce na pevnou fázi (SPE), oddělit od bílkovin vmatrici anásledně je možné vzorek doupravit např. zkoncentrováním. Vkonečné fázi je analyt rozpuštěn ve vhodném rozpouštědle aurčen kanalýze. Vbudoucnu se nebude třeba omezovat jen na odběr séra či moči, zkoumají se imetody detekce koncentrace antihypertenziv ve vlasech. [31]

Výhodou testování koncentrací léčiv je, že výsledek není ovlivněn hodnocením adherence samotným pacientem. Navíc na rozdíl od jiných objektivních metod, jako je elektronické monitorování léků, neexistuje možnost, že pacient zaznamená otevření krabičky sléky, ale zrůzných důvodů si ho ve skutečnosti nevezme [32]. Pro příklad využití odběru koncentrací léčiv ad hoc vambulanci viz tabulku 3.2.

Tab. 3.2 Využití odběru koncentrací léčiv ad hoc vambulanci upacienta stěžce dekompenzovanou hypertenzí na šestikombinaci antihypertenziv

Farmaka

Terapeutické rozmezí léčiva

Naměřená hladina vséru

nebivolol

1 … 20

1,3

amlodipin

3 … 15

< 1,0

perindopril

80 … 150

< 2,5

perindoprilát

80 … 150

< 2,5

indapamid

130 … 250

< 1,0

spironolakton

50 … 500

< 10,0

doxazosin

10 … 150

< 1,0

Při ambulantní kontrole byla zjištěna dekompenzovaná hypertenze (TK 230/110 mm Hg) na předepsané šestikombinační terapii. Standardně následuje dotaz, zda pacient dnes ráno užil všechny předepsané léky. Potvrdí-li, že ano, přistoupí se kad hoc ambulantnímu odběru krve ke stanovení koncentrace léčiv vséru, která bude vyhodnocena na příští kontrole. Vtomto případě odběry prokázaly totální non-adherenci kléčbě, atím dokázaly, že se jednalo opseudorezistentní hypertenzi.

(vytvořeno autory, zdroj Fakultní nemocnice Ostrava, Integrovaný klinický informační systém /IKIS/)

Hlavní nevýhodou stanovení hladiny léků jsou vysoké požadavky na prostředky – jak finanční náklady, tak potřeba laboratorního testování vzorků. Další nevýhodou je jednorázový charakter testování adherence. Studie sledování sérových koncentrací jsou nejčastěji koncipovány jako jednorázová měření. To omezuje reálnou výtěžnost získaných informací, protože pacienti nejsou vždy stoprocentně adherentní aprakticky každý čas od času zrůzných důvodů vynechá dávku. Ke zvýšení spolehlivosti diagnózy by bylo vhodné provádět opakované testy, což by výrazně zvýšilo náklady. Nevýhodou stanovování koncentrací léčiv je iomezená dostupnost. Počty laboratoří stanovujících sérové koncentrace antihypertenziv se ale vposlední době rozšiřují.

Další nevýhodou je, že hodnocení adherence pomocí měření koncentrací léčiv je většinou kvalitativní. Ve studiích nebo vklinické praxi je pacient obvykle považován za non-adherentního pouze tehdy, pokud uněj není detekovatelná měřitelná koncentrace léčiva. Pokud pacient užívá léky nepravidelně nebo vnižších dávkách, než mu byly předepsány, může být léčivo stále zjistitelné. Neexistuje konsenzus ohledně jasných hraničních hodnot (nad nulou), při kterých by měl být pacient považován za adherentního nebo non-adherentního. Je třeba poznamenat, že nepravidelnost užívání léků může být zvýrazněna tzv. fenoménem adherence bílého pláště, kdy blízkost návštěvy lékaře může pacientovi připomenout, aby lék užil, avést tak kpozitivní detekci léku navzdory delšímu období non-adherence [33]. Podobně se vsouvislosti se srdečním selháním může vyskytnout efekt non-adherence bílého pláště ve specifickém případě diuretik. Aby se vyhnuli zvýšené mikci, pacienti často neužívají diuretika před návštěvou lékaře, testování adherence tak může poskytnout nezjistitelné koncentrace diuretik.

Výše zmíněnou nevýhodu lze částečně eliminovat měřením nejenom parentní látky vséru či moči, ale také současnou detekcí metabolitu či metabolitů. Tato metoda je však finančně ještě náročnější avyžaduje náročnou interpretaci avalidaci. Na druhou stranu zde není významně delší časová náročnost zdůvodu možnosti simultánní detekce za využití HPLC-MS. Pivoriunas akol. vyvinuli metodu založenou na simultánní detekci atorvastatinu ametabolitů, která na základě dávkově normalizované naměřené koncentrace umožnila detekovat non-adherentní pacienty lépe než pouze metody založené na detekci léčivé látky [34]. Jinou možností je přístup založený na dávce očekávatelné koncentrace, tzv. dose-related concentration přístup. Vtomto případě se stanovuje vkrvi pouze léčivo, avšak naměřená koncentrace je porovnána sočekávatelnou koncentrací vypočítanou dle farmakokinetických vlastností látky. Metodika je velmi podobná jednoduchému změření koncentrace léčiva, ale je obohacená ovýpočet, který umožňuje ikvantitativní interpretaci. [5]

Ve studii 81 pacientů se srdečním selháním bylo zjištěno, že 79 % bylo adherentních, tj. že všechny vzorky byly pozitivní na léky, které užívali [35]. Zajímavé je, že polovina pacientů podstoupila druhý atřetí odběr během ambulantních kontrol amíra adherence se postupně snížila na 71 %, resp. 66 %. Tento nález je častý ustudií zkoumajících perzistenci kterapii včase anaznačuje, že hodnocení hladin léků pouze jednou nemusí korelovat sdlouhodobou adherencí pacientů.

3.1.3Biomarkery aklinická odezva

Další přímou metodou hodnocení adherence je měření biomarkerů. Například udyslipidemie lze jednoduše změřit pokles hladiny cholesterolu po zahájení léčby statiny, zatímco unon-adherentních pacientů kžádnému poklesu hladiny cholesterolu nedojde.

Uarteriální hypertenze existuje ještě jednodušší neinvazivní test – měření krevního tlaku. Při nasazení antihypertenziv lze očekávat uvětšiny pacientů zlepšení kompenzace krevního tlaku. Dosažení normotenzních hodnot nemusí platit vpřípadě rezistentních hypertoniků av případech sekundární hypertenze, ale obvykle dojde alespoň ke zlepšení. Nedojde-li po přidání 2 různých synergicky působících antihypertenziv kpoklesu systolického krevního tlaku alespoň o10 mm Hg, je non-adherence pravděpodobná [36]. Kromě vlivu na samotný krevní tlak se lze orientovat idle dalších efektů léčiv, např. podle tepové frekvence vpřípadě užívání betablokátorů. Pacienti užívající betablokátor sklidovou tepovou frekvencí vordinaci > 75/min jsou velmi pravděpodobně non-adherentní (se senzitivitou 62,6 % aspecificitou 86,8 %), hraniční hodnota je oněco vyšší unebivololu, 82/min [37].

Vlaboratorních parametrech lze např. sledovat hodnotu kalemie po nasazení antagonistů mineralokortikoidních receptorů, kdy očekáváme vzestup hladiny draslíku nebo normalizaci zhypokalemie. Pokles hladiny draslíku můžeme pozorovat po nasazení kličkových nebo thiazidových diuretik. Užívání některých léků může být naopak asociováno srozvojem nežádoucí hyponatremie. Vněkterých případech lze ipozorovat vzestup hodnoty reninu po nasazení léků blokujících systém aldosteron-renin adiuretik. Dále bývá známý vzestup hladiny kyseliny močové po nasazení diuretik.

Ke zhodnocení dlouhodobého užívání terapie můžeme sledovat kýžený efekt předepsaného léku – vpřípadě hypertenze zejména regresi orgánového postižení po korekci krevního tlaku (ústup či zmírnění hypertrofie LK, regrese albuminurie či proteinurie, zmírnění nálezu na očním pozadí, stabilizace chronické renální insuficience) apod. Tyto orgánové změny se zpravidla dostavují nejdříve po několika měsících adekvátní léčby onemocnění, proto např. vpřípadě hypertrofie LK nemá smysl provádět kontrolní vyšetření dříve než za 6–12 měsíců. Ualbuminurie se efekt zlepšení krevního tlaku může projevit vjejí regresi dříve, již za několik týdnů až měsíců.

Bohužel podobný jednotný biomarker zatím neexistuje pro velkou část chronických, nejen kardiovaskulárních onemocnění, např. pro pacienty se srdečním selháním. Někdy lze alespoň použít zástupné, třeba jen kvalitativní parametry, např. detekci glykosurie uterapie SGLT2 inhibitory, viz kapitolu 7 oadherenci usrdečního selhání.

3.2Nepřímé metody detekce adherence

3.2.1Metody založené na sebehodnocení adherence pacientem

3.2.2Počítání léků

3.2.3Záznamy ovyzvednutí léku vlékárně

3.2.4Elektronické monitorování

3.3Využití metod umělé inteligence vdetekci adherence

3.4Kombinace více metod