Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy

Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována a šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno.

Automatizovaná analýza textů nebo dat ve smyslu čl. 4 směrnice 2019/790/EU a použití této knihy k trénování AI jsou bez souhlasu nositele práv zakázány.

PharmDr. Jana Urbánková Rathouská, Ph.D., PharmDr. Petr Jílek, CSc.

Imunofarmakologie

Autoři

PharmDr. Jana Urbánková Rathouská, Ph.D.

Katedra biologických a lékařských věd FAF UK Hradec Králové,

Výukové a výzkumné centrum UK v Hradci Králové

PharmDr. Petr Jílek, CSc.

Katedra biologických a lékařských věd FAF UK Hradec Králové,

Výukové a výzkumné centrum UK v Hradci Králové

Recenzenti

Doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D.

Katedra farmakologie a toxikologie FAF UK Hradec Králové

MUDr. Irena Krčmová, CSc.

Ústav klinické imunologie a alergologie LF UK a FN Hradec Králové

MUDr. Vít Kuba

Centrum pro biologickou léčbu RevmaCV, s.r.o., Chomutov

Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s.

© Grada Publishing, a.s., 2024

Cover Photo © shutterstock.com, 2024

Obrázky v knize vytvořili PharmDr. Petr Jílek, CSc., a Mgr. Michal Urbánek.

Vydala Grada Publishing, a.s.

U Průhonu 22, Praha 7

jako svou 9149. publikaci

Odpovědná redaktorka Mgr. et Mgr. Olga Kopalová

Sazba a zlom Jaroslav Kolman

Formát ePub Štěpán Böhm

Počet stran 144

1. vydání, Praha 2024

Tisk Iva Vodáková – Durabo

Názvy produktů, firem apod. použité v knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno.

Postupy a příklady v této knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění však pro autory ani pro nakladatelství nevyplývají žádné právní důsledky.

ISBN 978-80-271-7160-6 (ePub)

ISBN 978-80-271-7159-0 (pdf)

ISBN 978-80-271-3849-4 (print)

Seznam zkratek

Ab

protilátka (antibody)

ADH

antidiuretický hormon

Ag

antigen

AGEP

akutní generalizovaná exantematózní pustulóza

AIT

alergenová imunoterapie

AK

aminokyselina

APC

antigen prezentující buňka (antigen-presenting cell)

ARDS

syndrom akutní dechové tísně (acute respiratory distress syndrome)

ASA

aminosalicylová kyselina (aminosalicylic acid)

BAFF

cytokin aktivující lymfocyty B (B cell activating factor)

BCGF

růstový faktor lymfocytů B (B cell growth factor)

BCMA

povrchový receptor zralých B lymfocytů (B cell maturation antigen)

BMP

bazický myelinový protein

Breg

regulační lymfocyt B

Ca

karcinom

Ca2+

vápenaté ionty

cAMP

cyklický adenosin monofosfát

CAR-T

molekulárněgeneticky modifikovaný lymfocyt T (chimeric antigen receptor T cell)

CCR4

C-C chemokinový receptor

CD

povrchová molekula buněk (cluster of differentiation), opatřena číslem tvoří nomenklaturu tzv. „CD znaků“

CDR

hypervariabilní oblast protilátky (complementary-determining region)

cGMP

cyklický guanosin monofosfát

CNI

inhibitor kalcineurinu

CNS

centrální nervový systém

COX

cyklooxygenáza

CRP

C-reaktivní protein

CSF

faktor stimulující kolonie (colony-stimulating factor)

CTLA-4

tzv. kontrolní bod (checkpoint) imunitního systému (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4)

CY

cyklofosfamid

CyA

cyklosporin A

ČR

Česká republika

DAMP

molekulární struktury (vzory) asociované s poškozením (damage associated molecular patterns)

DMARD

chorobu modifikující antirevmatické léky (disease-modifying anti-rheumatic drugs)

DNA

deoxyribonukleová kyselina (deoxyribonucleic acid)

DRESS

léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms)

DTIC

dakarbazin

EAE

experimentální alergická encefalomyelitida

EBV

virus Epsteina-Barrové

EGFR

receptor epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor)

EMP

peptid odvozený od přirozeného erytropoetinu (erythropoietin-mimetic peptide)

EPO

erytropoetin

EPOR

receptor pro erytropoetin

Fab

část protilátky vázající antigen (fragment antigen binding)

FaF UK

Farmaceutická fakulta Univerzity Karlovy

Fc

část protilátky reagující s příslušnými receptory (fragment crystallizable)

FGF23

hormon inhibující mineralizaci kostí (fibroblast growth factor 23)

FMT

fekální mikrobiální transplantace (transplantace stolice)

FTS

sérový thymový faktor (Facteur Thymique Sérique)

G-CSF

růstový faktor stimulující kolonie granulocytů (granulocyte colony-stimulating factor)

GK

glukokortikoidy

GM-CSF

růstový faktor stimulující kolonie granulocytů a monocytů/makrofágů (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)

GVHR

reakce štěpu proti hostiteli (graft versus host reaction)

H receptor

histaminový receptor

HER2

humánní epidermální receptor 2

HIV

virus lidské imunitní nedostatečnosti (human immunodeficiency virus)

HLA

hlavní histokompatibilní systém člověka (human leukocyte antigens)

i.m.

intramuskulární podání léku

i.v.

intravenózní podání léku

ICAM-1

intercelulární adhezní molekula 1 (intercellular adhesion molecule 1)

IFN

interferon

Ig

imunoglobulin (protilátka)

IL

interleukin

IL-1A

antagonista interleukinu 1

IL-1R

receptor pro interleukin 1

inj.

injekce

iNOS

indukovatelná syntáza oxidu dusnatého (inducible nitric oxide synthase)

ITP

idiopatická trombocytopenická purpura

JAK

Janusova kináza

JIA

juvenilní idiopatická artritida

JIP

jednotka intenzivní péče

LABA

dlouhodobě působící beta2 agonisté (long-acting beta2-agonists)

LAK

lymfokinem aktivovaní zabíječi (lymphokine-activated killer cell)

m.h.

molekulová hmotnost

mAb

monoklonální protilátka (monoclonal antibody)

MALT

slizniční lymfatická tkáň (mucosa-associated lymphoid tissue)

MCP

monocytový chemotaktický protein (monocyte chemoattractant protein)

M-CSF

růstový faktor stimulující kolonie monocytů/makrofágů (macrophage colony-stimulating factor)

MHC

hlavní histokompatibilní komplex (major histocompatibility complex)

MMF

mikofenolát mofetil

mRNA

mediátorová RNA (messenger RNA)

mTOR

savčí serin/threonin kináza (mammalian target of rapamycin)

MTX

methotrexát

NFкB

nukleární faktor kappa B, skupina transkripčních faktorů

NK

nukleová kyselina

NK buňky

přirození zabíječi (natural killer cells)

NSAID

nesteroidní protizánětlivá léčiva (non-steroidal anti-inflammatory drugs)

p.o.

perorální podání léku

PAMP

molekulární struktury (vzory) asociované s patogeny (pathogen associated molecular patterns)

PBIM

polybakteriální imunomodulátory

PCSK-9

proprotein konvertáza subtilisin/kexin typu 9

PD-1/PDL-1

tzv. kontrolní bod (checkpoint) imunitního systému (programmed death 1 / programmed death ligand 1)

PEG-G-CSF

pegfilgrastim (PEGylovaná forma rekombinantního lidského faktoru stimulujícího kolonie granulocytů)

pI

izoelektrický bod

P-I koncept

koncept farmakologické interakce (pharmacological interaction)

PKI

inhibitory proteinových kináz

PPAR

jaderné receptory, regulátory genové exprese (peroxisome proliferator-activated receptors)

PRR

receptory rozpoznávající molekulární vzory (pattern recognition receptors)

RANKL

efektorový cytokin v osteoklastogenezi (receptor activator of nuclear factor-κB ligand)

RANTES

beta-chemokin (regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted)

rHuCSF

rekombinantní humánní faktor stimulující kolonie

rHuEPO

rekombinantní humánní erytropoetin

rHuTNF

rekombinantní humánní faktor nekrotizující tumory

rHuTPO

rekombinantní humánní trombopoetin

RNA

ribonukleová kyselina (ribonucleic acid)

RS

roztroušená skleróza mozkomíšní

RS virus

respirační syncytiální virus

SAA

těžká forma aplastické anemie (severe aplastic anemia)

SABA

krátkodobě působící beta2 agonisté (short-acting beta2-agonists)

SARS-CoV-2

koronavirové onemocnění (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2)

SCIT

subkutánní imunoterapie

sIL-1R

solubilní (rozpustný) receptor pro interleukin 1

SIR

sirolimus

SJS

Stevensův-Johnsonův syndrom

SLAMF7

povrchová signalizační molekula (signalling lymphocytic activation molecule family member 7)

SLIT

sublingvální imunoterapie

SP 5

splenopentin

STAT

protein z rodiny signálních přenašečů a transkripčních faktorů (signal transducer and activator of transcription)

sTNFαR

solubilní (rozpustný) receptor pro faktor nekrotizující tumory

SZÚ

Státní zdravotní ústav

t.hm.

tělesná hmotnost

TAC

takrolimus

TBC

tuberkulóza

TCR

receptor lymfocytu T pro antigen

TEN

toxická epidermální nekrolýza

TF

transfer (přenosový) faktor

TGF

transformující růstový faktor

Th

pomocný lymfocyt T (T helper cell)

ThM

pomocný lymfocyt dlouho žijící = paměťový (memory T helper cell)

TIL

lymfocyty infiltrující tumor (tumor-infiltrating lymphocytes)

TLR

receptor typu Toll (Toll-like receptor), významný v rámci vrozené imunitní odpovědi

TNF

faktor nekrotizující tumory (tumor necrosis factor)

TNFR

receptor pro faktor nekrotizující tumory

TP

thymopoetin

TPO

trombopoetin

TPOR

receptor pro trombopoetin

Treg

regulační lymfocyt T

Trop-2

povrchová molekula nádorových buněk (trophoblast cell-surface antigen 2)

TSF (syn. TCGF)

faktor stimulující lymfocyty T (syn. T cells growth factor)

TSLP

thymický stromální lymfopoetin

VCAM-1

vaskulární buněčná adhezní molekula 1 (vascular cell adhesion molecule 1)

WHO

Světová zdravotnická organizace (World Health Organization)

Předmluva

Dobře fungující a adekvátně reagující imunitní systém lze bez nadsázky označit za anděla strážného pro fungování lidského organismu. Enormní pokrok ve vědě a technologiích za posledních několik dekád umožnil rozšířit znalosti mechanismů ochrany, které imunitní systém poskytuje, a složitosti vztahů a komunikačních prostředků mezi jednotlivými složkami imunity. Tento pokrok musel zákonitě jít ruku v ruce s rozvojem znalostí imunopatologií, respektive možností jejich terapie imunofarmaky. V této publikaci věnujeme pozornost principům fungování hlavních terapeutických skupin, včetně stručné historické reflexe. Pokud jde o problematiku léčiv jako takových, soustředili jsme se na účinné látky obsažené v léčivech registrovaných v ČR počátkem roku 2023, nikoli na kompletní výčet registrovaných léčivých přípravků, kterých je velké množství a které lze snadno dohledat.

Není pochyb o tom, že boj s infekčními onemocněními, zejména cestou aktivní imunizace vakcínami, stále zůstává významným pilířem moderní imunoterapie, která ročně zachrání několik milionů lidských životů. Za poslední půlstoletí se však, zejména v rozvinutých zemích západního světa, výrazně posunul do popředí také boj s neadekvátně reagující imunitou, která s sebou přináší nepřiměřené reakce na podněty vnější, tedy nemoci alergického původu, a vnitřní, v podobě autoimunitních chorob. Imunosupresivní léčba tak v moderní farmakoterapii nezasahuje pouze do oblasti stále úspěšnější transplantační medicíny, ale ještě více se soustředí na balancování imunitní reaktivity a zachování imunotolerance u autoagresivních onemocnění, která se zdají být jistou cenou za pokrok a moderní styl našeho života. Velkou naději v této oblasti pak vzbuzuje moderní biologická léčba v podobě monoklonálních protilátek a jejich strukturních analog. Ta představuje vysoce cílenou moderní farmakoterapii, u které se počet registrovaných látek v České republice brzy přiblíží trojciferné hodnotě. Přestože dominující oblastí využití těchto látek stále zůstává léčba nádorových chorob, terapie výše zmíněného sebepoškozujícího zánětu je hned druhou oblastí využití, plynule následována terapií infekčních chorob, včetně nedávné celosvětové pandemie SARS-CoV-2.

Kromě imunosuprese a imunosubstituce řeší současná imunofarmakologie rovněž problematiku imunostimulace, a to jak na poli imunodeficitů, tak ve smyslu aktivace vlastních imunitních mechanismů při boji s nádorovými či infekčními chorobami. Pomineme-li specifickou aktivaci protiinfekční imunity cestou vakcín, lze konstatovat, že portfolio léčiv pro nespecifickou imunostimulaci není zdaleka tak pestré, jako je například skupina farmak imunosupresivních. Přesto lze vybírat ze struktur čistě syntetických, strukturních analog látek živočišného původu či látek mikrobiálního původu. Zajímavou skupinu, která se po více než sto letech znovu dostává do popředí zájmu, tvoří struktury podporující a stabilizující lidský mikrobiom a jeho vyvážené složení, což může mít příznivý dopad nejen na optimalizaci imunity jako takové, ale také na prevenci řady civilizačních chorob.

Ve své podstatě lze imunofarmakologii označit jako atraktivní výchozí obor pro moderní imunofarmakoterapii, která v mnoha ohledech zasahuje nad rámec prosté terapeutické imunomodulace. Jedná se o obor, ve kterém se snoubí prvky vysoce pokročilých technologií výroby léčiv a jejich aplikace v moderní cílené terapii s jednoduchými poznatky a znalostmi generací před námi, jejichž platnost stále trvá a které by pro budoucí fungování lidstva a jeho imunitního systému neměly být zapomenuty.

Jménem autorské dvojice Jana Urbánková Rathouská

1Cytokiny vterapii

P. Jílek

Cytokiny jsou rozpustné bílkovinné látky zprostředkující interakce mezi buňkami. Název pochází zantického cyto = buňka akinein = pohybovat aznamená látku ovlivňující, podněcující buňky, ato nejen kpohybu. [Paradoxně cytokiny podněcující chemotaktický pohyb buněk imunitního systému, tzv. chemokiny (IL-8, MCP, Rantes) se zatím vterapii neuplatňují anebudeme je zmiňovat.] Svými aktivitami velmi připomínají hormony. Zde se budeme zabývat cytokiny produkovanými avnímanými především buňkami imunitního systému. Jde tedy osignální, informační molekuly. Buňky imunitního systému komunikují prostřednictvím cytokinů isdalšími buňkami těla. Informační cytokinový systém je součástí regulačních systémů zajišťujících homeostázu.

Vsoučasné době je známa celá řada cytokinů, další jsou postupně objevovány, dosud není pevné třídění těchto látek. Cytokiny se formálně zařazují do skupin například podle původu: lymfokiny jsou tvořeny především lymfocyty, monokiny jsou produkty monocytů. Jiné rozdělení cytokinů je vytvořeno na základě hlavních biologických aktivit jednotlivých látek. Například kolonie stimulující faktory (CSF) působí na krvetvorbu, interleukiny (IL) zprostředkují předávání informací mezi leukocyty.

Uvětšiny cytokinů je dnes známa jejich struktura (sekvence aminokyselin, AK), je rovněž známa struktura řady cytokinových receptorů na buňkách. Pro experimentální iterapeutické účely jsou dnes dostupné rekombinantní cytokiny, tj. látky shodné (velmi podobné) aminokyselinové struktury avětšinou ishodných biologických účinků spřirozenými cytokiny. Pro terapii jsou dostupné inízkomolekulární analoga (agonisté), která mohou nahradit původní cytokin aumožnit například p.o. podání, což uproteinových cytokinů není zprincipu možné.

1.1Nomenklatura cytokinů

•IL-X, INF, TNF ad.: zkratky pro jednotlivé cytokiny jsou dále vtextu.

•rHuIL-X: rHu znamená, že cytokin je připravován rekombinantními technologiemi, Hu – humánní je odvozen od lidské předlohy. Protože všechny účinné látky uváděné vtéto kapitole jsou rekombinantní aodvozené od lidských genů, zkratku vynecháváme.

•IL-2R, EPOR: tento symbol značí, že jde oreceptor pro daný cytokin.

•sIL-2R: jde osolubilní, rozpustnou formu receptoru.

•IL-1RA: označuje antagonistu daného receptoru.

1.2Receptory pro cytokiny

Receptory imunocytů, tedy icytokinové, jsou nadány afinitou – vážou pro sebe specifické ligandy, zde cytokiny nebo jejich analoga. Různé ligandy mohou spustit různé buněčné programy. Ty jsou dány geny (vdané buňce sdanými receptory funkčně propojenými), které jsou po obsazení receptorů odbrzditelné, tedy připravené kpřepisu do mRNA, podle níž vzniknou bílkoviny realizující daný program: cytokiny, protilátky atd. Takže buněčný receptor aodbrzditelné geny představují jakousi funkční jednotku patřící ksobě. Naopak druzí poslové, cytoplazmatické signální molekuly, specifičtí nejsou. Přenášejí signály zrůzných receptorů knim příslušným genům.

Receptory pro cytokiny patří do několika strukturních rodin, pro všechny platí, že jejich výskyt na buněčných površích není konstantní. Vsouvislosti se stavem buňky se jejich počty mění (spící buňka jich má málo, aktivní hodně). Vedle počtu receptorů se může měnit ijejich složení. Na obr. 1.1 je příklad receptoru složeného ze 3podjednotek, pokud buňka exprimuje pouze α podjednotku receptoru, je málo citlivá, naopak kompletní receptor je nadán vysokou afinitou aaktivitou. Formálně označujeme cytokinové receptory písmenem R za zkratkou cytokinu, např. IL-1R, TNFαR nebo EPOR.

Obr. 1.1 Signalizace receptoru IL-2 vbuňce

IL-2 – interleukin 2; IL-2R – receptor pro IL-2; α, β, γ – podjednotky IL-2R; TCR – receptor lymfocytu T pro antigen; Ag – antigen, resp. jeho fragment; CD3 – povrchová molekula lymfocytu zajišťující přenos signálu zobsazeného TCR; CD4 – povrchová molekula lymfocytu napomáhající aktivaci antigenem

Příklad komplexnosti odpovědi buněk imunitního systému na prozánětlivé cytokiny IL-1 aTNFα předkládá obr. 1.2. Oba tyto cytokiny aktivují řadu buněk imunitního systému, podporují zánět. TNFα se uplatňuje upoškozujícího zánětu navozeného autoprotilátkami, zatímco IL-1 souvisí se záněty indukovanými mikrobiálními strukturami. Stím souvisí iindikace antagonistů těchto cytokinů. (Kromě nich ještě další působky, např. struktury typické pro mikroby, ligandy TLR. Více viz kap. 5.1.) IL-1 je rovněž endogenní pyrogen, zatímco exogenní pyrogeny jsou látky, např. bakteriální endotoxiny, jež stimulují makrofágy ktvorbě IL-1. Prostřednictvím IL-1 makrofágy ovlivňují termoregulační centrum vmozku k„nastavení vyšší teploty“ vorganismu, jenž se např. brání infekci. Horečka zvyšuje účinnost fagocytózy adalších protimikrobních obranných dějů, je tudíž obranným mechanismem. Účinky cytokinů IL-1 aTNFα však dle celkového kontextu arozsahu aktivace imunitního systému mohou přispět buď kzánětu obrannému, nebo také kzánětu poškozujícímu (př. autoimunitní choroby). Ve druhém zmíněném případě je pak účelné je spíše tlumit.

Cytokinové receptory jsou předmětem velkého zájmu imunofarmakologů, neboť je lze efektivně stimulovat (agonisty) nebo blokovat (např. cytokinovými antagonisty nebo protireceptorovými protilátkami). Stejně tak je studován systém druhých poslů scílem účelně měnit aktivity buněk jejich tlumením, např. léčivy označovanými jako „iniby“, resp. inhibitory protein kináz – „PKI“ (kap. 6).

Obr. 1.2 Role IL-1 aTNFα vaktivaci zánětu obranného apoškozujícího

IL-1 – interleukin 1; IL-1R – receptor pro IL-1; TNFα – tumor nekrotizující faktor alfa; TNFR – receptor pro TNFα; NK – nukleová kyselina; TLR2 (TLR4) – Toll-like receptory, které jsou součástí vrozené imunitní odpovědi; IKK – komplex enzymů (kináz), které se podílejí na buněčné odpovědi na zánět; NFкB – nukleární faktor kappaB, skupina transkripčních faktorů, které ovlivňují expresi genů důležitých pro zánětlivou odpověď; p50, p65, IкB – podjednotky komplexu NFкB – ten je aktivovaný po odštěpení IкB (hraje roli inhibitoru); IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 – interleukiny rozvíjející zánět; ICAM-1 – intercelulární adhezní molekula 1; VCAM-1 – vaskulární buněčná adhezní molekula 1; iNOS – indukovatelná syntáza oxidu dusnatého; COX-2 – cyklooxygenáza 2

1.2.1Rozpustné cytokinové receptory

Cytokinové receptory se mohou uvolňovat zbuněčných povrchů, stát se rozpustnými, solubilními sIL-R. Ivtéto podobě mohou cytokiny vázat atím je inaktivovat. Tento poznatek je dnes již terapeuticky využíván ke snižování patogenní aktivity některých cytokinů. Protože sIL-R vážou cytokiny specificky svysokou afinitou, podobá se jejich efekt terapeutickým monoklonálním protilátkám, okterých pojednává kap. 7.

Tab. 1.1 Některé indikace pro terapeutické využití rozpustných cytokinových receptorů

rozpustný receptor

sIL-1R

sTNF-αR

sIL-4R

sIFN-γR

autoimunitní encefalomyelitida

revmatoidní artritida

kutánní leishmanióza

reakce štěpu proti hostiteli

bronchoalveolární zánět vyvolaný endotoxinem

septický šok

kandidóza

autoimunitní glomerulonefritida

oční zánět mediovaný IL-1α

vascular leak syndrom po IL-2

alergické reakce

sIL-1R – solubilní (rozpustný) receptor pro interleukin 1; sTNF-αR – solubilní receptor pro tumor nekrotizující faktor alfa; sIL-4R – solubilní receptor pro interleukin 4; sIFN-γR – solubilní receptor pro interferon gama

1.3Interleukin 2

Interleukinu 2 věnujeme pozornost ipřesto, že samotný se vterapii už téměř nepoužívá, ale sjeho zavedením do terapie začala éra dnes zvaná jako biologická léčba. IL-2 byl také na počátku tzv. adoptivní terapie, jejímž principem je aktivace protinádorových imunocytů mimo tělo pacienta, tedy ex vivo (redukce vedlejších účinků imunostimulátorů), anavrácení aktivovaných buněk zpět do těla. Různé formy adoptivní terapie se používají dosud, byť naděje do nich vkládané nejsou naplňovány. Považujme následující řádky za historický exkurz popisující principy biologických onkologických terapií ainspirující knovým projektům.

Interleukin 2 (IL-2) byl popsán nejprve jako tzv. TSF – faktor stimulující lymfocytyT (1976), rovněž byl označován jako TCGF – T cells growth factor. IL-2 byl získáván nejprve zbuněk JURKAT. Gen pro lidský IL-2 byl klonován aexprimován vbakteriích (1984), což umožňuje biotechnologickou produkci dostatečného množství IL-2 pro účely základního iklinického výzkumu. IL-2 (m.h. 15 000, 133 AK) je produkován především aktivovanými lymfocyty T, přesněji Th1 (pomocné lymfocyty T 1. typu) aThM (pomocné lymfocyty dlouho žijící = paměťové).

Podnětem kprodukci IL-2 (nebo jejímu zvýšení) je vazba ligandu na některé receptory lymfocytu T, především TCR (receptor lymfocytů T pro antigen), IL-1R, TNFR či IL-2R. [Vpřípadě IL-2 se setkáváme stzv. autokrinním (autostimulačním) efektem, kdy receptory pro IL-2 jsou na buňce stimulovány interleukinem 2, který si buňka sama vyprodukovala.] Přitom regulace lymfocytů T (aobecně všech buněk těla) není závislá jen na koncentraci ligandů buněčných receptorů (zde např. Ag či cytokiny), ale rovněž na počtu aafinitě receptorů pro daný ligand. Změnou počtu receptorů (či jejich citlivosti) exprimovaných ve funkčním stavu na svém povrchu reguluje buňka intenzitu dráždění. Například vazba antigenu na TCR je zpravidla podnětem jak kprodukci IL-2, tak kexpresi vyššího počtu podjednotek IL-2R.

Změny vprodukci IL-2 aIL-2R nejsou však na sobě závislé, např. agonisté H_2 receptoru na lymfocytech T způsobují inhibici produkce IL-2, ale nikoliv IL-2R.

1.3.1Účinek IL-2 na buňky imunitního systému

IL-2 je mediátor lymfocytů T, které dle současných poznatků představují ústřední výkonný aregulační oddíl imunitního systému. Aktivované lymfocyty T ovlivňují pomocí IL-2 řadu buněk těla, především však buňky imunitního systému, zpravidla jde oefekt autokrinní (viz výše) aparakrinní, tj. působení na další buňky vmalé vzdálenosti (řádově mikrometry) od buňky produkující IL-2, např. vokrsku lymfatické tkáně.

Kvýznamným účinkům IL-2 patří:

•stimulace proliferace adiferenciace lymfocytů T,

•aktivace makrofágů,

•aktivace NK buněk,

•stimulace proliferace adiferenciace lymfocytů B,

•navození horečky,

•zvýšená exprese adhezních molekul na površích některých buněk,

•stimulace produkce lymfokinů.

Zuvedených příkladů účinků IL-2 vyplývá, že jde olymfokin svelice širokým spektrem biologické aktivity, takže terapeutický potenciál se zdál být velký.

1.3.2Terapeutické využití IL-2

Rozvoj poznatků ovesměs imunostimulačních účincích IL-2 adostupnost této látky byly mohutným impulzem khledání terapeutického uplatnění pro IL-2. Téměř veškerá výzkumná aktivita byla aje zaměřena na hledání cest kvyužití IL-2 kterapii zhoubného bujení. Jiné potenciální indikační oblasti pro imunostimulaci pomocí IL-2, jako jsou defekty imunity (AIDS), infekce nebo alergie, byly opuštěny zejména sohledem na výskyt závažných vedlejších účinků, ikdyž zejména uAIDS byly některé výsledky slibné.

Vpřípadě působení proti nádorům bylo vexperimentech na zvířatech dosaženo velice povzbuzujících výsledků. Ivhumánní medicíně první aplikace IL-2 přinesly jisté terapeutické efekty, tj. uněkterých pacientů byla navozena úplná nebo částečná remise, těchto úspěchů bylo dosaženo ovšem za cenu rizika poškození pacientů terapií vysokými dávkami IL-2.

Relativně nejlepší terapeutický efekt byl získán ukarcinomu ledvin, melanomu, kolorektálního karcinomu alymfomů. Upacientů spokročilou (metastazující) chorobou bylo dosaženo 12–25 % parciálních améně než 10 % celkových remisí.

Dnes existují výrazně účinnější onkologické terapie založené na stimulaci protinádorových imunitních mechanismů, např. cestou blokády tzv. checkpoints (CTLA-4, PD-1/PDL-1), viz kap. 7.

Principy adoptivní imunoterapie, LAK buňky

Principem metody je kultivace lymfocytů zpacientovy krve ex vivo vpřítomnosti IL-2 a/nebo dalších cytokinů, aby došlo kaktivaci aproliferaci cytotoxických buněk. Po aktivaci se buňky pacientovi vinfuzi vracejí.

Použití terapie LAK buňkami skutečně přineslo lepší klinický efekt, ovšem jenom tehdy, pokud současně saplikací LAK buněk následovala terapie nižšími dávkami IL-2, takže vedlejší účinky podávání IL-2 nebylo možno zcela odstranit.

Lymfocyty infiltrující nádory – TIL buňky

Využití IL-2 vkombinované terapii

molekula

základní indikace

CAR-T buněčná terapie

1.4Interleukin 1

1.5Interleukin 5

1.6Interleukin 6

1.7Interleukin 10

1.8Interferony

1.8.1Charakteristika interferonu

1.8.2Interferon alfa, beta, epsilon, kappa, omega alambda

1.8.3Interferon gama

1.8.4Protivirové účinky interferonu

1.8.5Účinky interferonu na buňky imunitního systému

1.8.6Ostatní biologické účinky interferonu

1.8.7Terapeutické použití interferonu

Protivirová terapie

Použití interferonu alfa vprotinádorové terapii

Interferon beta vterapii

Další aplikace interferonu

1.8.8Vedlejší účinky terapie interferony

1.8.9Léčiva sobsahem interferonů

1.9TNF alfa – faktor nekrotizující tumory

Využití TNF vterapii

1.10Cytokiny ovlivňující hemopoezu

1.10.1Podávání CSF pro leukocyty

Využití CSF vterapii

Nežádoucí účinky CSF

1.10.2Erytropoetin ajeho analoga

Nízkomolekulární analoga EPO

Využití EPO vterapii

Nežádoucí účinky EPO ajeho analog

1.10.3Trombopoetin ajeho analoga

Avatrombopag, lusutrombopag, eltrombopag, romiplostim

Využití TPO-mimetik vterapii

Nežádoucí účinky TPO ajeho analog

Table of Contents

Seznam zkratek

Předmluva

1 Cytokiny v terapii

1.1 Nomenklatura cytokinů

1.2 Receptory pro cytokiny

1.2.1 Rozpustné cytokinové receptory

1.3 Interleukin 2

1.3.1 Účinek IL-2 na buňky imunitního systému

1.3.2 Terapeutické využití IL-2

1.4 Interleukin 1

1.5 Interleukin 5

1.6 Interleukin 6

1.7 Interleukin 10

1.8 Interferony

1.8.1 Charakteristika interferonu

1.8.2 Interferon alfa, beta, epsilon, kappa, omega a lambda

1.8.3 Interferon gama

1.8.4 Protivirové účinky interferonu

1.8.5 Účinky interferonu na buňky imunitního systému

1.8.6 Ostatní biologické účinky interferonu

1.8.7 Terapeutické použití interferonu

1.8.8 Vedlejší účinky terapie interferony

1.8.9 Léčiva s obsahem interferonů

1.9 TNF alfa – faktor nekrotizující tumory

1.10 Cytokiny ovlivňující hemopoezu

1.10.1 Podávání CSF pro leukocyty

1.10.2 Erytropoetin a jeho analoga

1.10.3 Trombopoetin a jeho analoga