Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy

Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována a šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno.

MUDr. Jiří Černoch, CSc., a kolektiv

PREKANCERÓZY V TRÁVICÍM TRAKTU

Kolektiv autorů:

MUDr. Jiří Černoch, CSc. – Gastroenterologické oddělení Nemocnice Prostějov

MUDr. Přemysl Falt – Centrum péče o zažívací trakt, Vítkovická nemocnice a.s., Ostrava-Vítkovice

MUDr. Jan Gregar, Ph.D. – II. interní klinika FN, Olomouc

Doc. MUDr. Tomáš Jirásek, Ph.D. – Ústav patologie 3. LF UK a FNKV, Praha

Doc. MUDr. Milada Kohoutová, CSc. – Ústav biologie a lékařské genetiky 1. LF UK, Praha

Prof. MUDr. Marcela Kopáčová, Ph.D. – 2. interní klinika FN, Hradec Králové

Ing. Bc. Ivo Überall, Ph.D. – Ústav patologie a Laboratoř molekulární patologie LF UP, Olomouc

MUDr. Ondřej Urban, Ph.D. – Centrum péče o zažívací trakt, Vítkovická nemocnice a.s., Ostrava-Vítkovice

Recenze:

Doc. MUDr. Václav Jirásek, CSc., MUDr. Josef Doseděl

Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s.

TIRÁŽ TIŠTĚNÉ PUBLIKACE:

© Grada Publishing, a.s., 2012

Cover Photo © allphoto, 2012

Vydala Grada Publishing, a.s.

U Průhonu 22, Praha 7

jako svou 4732. publikaci

Odpovědná redaktorka Mgr. Tamara Kajznerová

Sazba a zlom Josef Lutka

Fotografie a RTG dodali autoři, obrázek 7.1, 7.3, 7.4 a 7.19 dle předloh překreslila Jana Řeháková. DiS.

Počet stran 200

1. vydání, Praha 2012

Vytiskly Tiskárny Havlíčkův Brod, a. s.

Kapitola 3 byla podpořena projektem „Onkologie“ MSM 0021620808 Ministerstva školství, mládeže a tělovýchovy České republiky.

Názvy produktů, firem apod. použité v knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno.

Postupy a příklady v této knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění ale nevyplývají pro autory ani pro nakladatelství žádné právní důsledky.

ISBN 978-80-247-3500-9

ELEKTRONICKÉ PUBLIKACE:

ISBN 978-80-247-7859-4 pro formát PDF

ISBN 978-80-247-7860-0 pro formát EPUB

Seznam použitých zkratek

ACF

aberrant crypt foci – shluky zvětšených slizničních krypt

AFI

auto fluorescence imaging – zobrazení fluoreskující tkáně endoskopy

AIN

anální intraepiteliální neoplazie

ALA

5-aminolevulonová kyselina, činidlo vyvolávající fluorescenci tkáňových struktur

AMACR

α-methylacyl-CoA racemázy

APC

argon plazma koagulace

APC

adenomatous polyposis coli

BAX

gen pro BCL-2 associated X protein

bcl2

B-cell lymphoma 2

BE

Barrettۥs esofagus – Barrettův jícen

BER

base excision repair

BJ

Barrettův jícen

Bmp-4

bone morphogenetic gene 4

BMPR1A

gen pro bone morphogenetic protein receptor, type 1A

BRAF

onkogen

C

cytosin

CA sekvence

sekvence cytosin, adenine

CagA

cytotoxin associated antigen

CDH1

tumor supresorový gen

CDX1,2

caudal homeobox genes

CIMP

CpG island methylator phenotype

CIN

chromosomal instability

CIN

cervikální intraepiteliální neoplazie

CMY

zkratka pro zobrazovací systémy, využívající barvy subtrakční, doplňkové (Cyan – azurová, Magenta - purpurová, Yellow - žlutá)

c-myc

protoonkogen

COX-2

cyklooxygenáza 2

CpG

ostrůvky cytozinu a guaninu v promotorech

CRC

colorectal carcinoma

ČGS

Česká gastroenterologická společnost ČLS JEP

DALM

dysplasia associated lesion or mass

DCC

deleted in colorectal cancer

DNA

desoxyribonucleic acid – deoxyribonukleová kyselina

EAK

ezofageální adenokarcinom

ECL

enterochromaffine-like

EGF

epidermal growth factor

EGFR

epidermal growth factor receptor

EMR

endoscopic mucosal resection – endoskopická mukózní resekce, mukózektomie

EP

endoskopická polypektomie

ER

endoskopická resekce

ESD

endoskopická submukózní disekce

ESEM

endoscopically suspected esophageal metaplasia

FAP

familial adenomatous polyposis – familiární adenomatózní polypóza

FHD

full high definition – monitory reprodukují obraz ve 1920 sloupcích a 1080 řádcích, tj. 2 073 600 bodů, maximální rozlišení - zobrazení elektronického obrazu

G

guanin

GE

gastroezofageální junkce

GERD

refluxní choroba jícnu

GIST

gastrointestinální stromální tumor

GIT

gastrointestinální trakt

HD+

označení elektronického čipu firmy Pentax

HDGC

hereditary difusse gastric carcinoma – dědičná forma difuzního karcinomu žaludku

HDTV

high definition television – televize s vysokým rozlišením

HGD

high-grade dysplasia – těžká dysplazie (dle Vídeňské klasifikace)

HGF

hepatocyte growth factor

HIV

human immunodeficiency virus

HNPCC

hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma – hereditární nepolypózní kolorektální karcinom

HP

hyperplastický polyp

HPV

human papillomavirus

HSIL

high-grade squamous intraepithelial lesion

IBD

inflammatory bowel disease

IM

intestinální metaplazie

i-SCAN

funkce endoskopických přístrojů firmy Pentax

KLE

konfokální laserová endomikroskopie

K-ras

protoonkogen

LGD

low-grade dysplasia – lehká dysplazie (dle Vídeňské klasifikace)

LOH

loss of heterozygosity – ztráta heterozygozity

LSIL

low-grade squamous intraepithelial lesion

LST

lateral spreading tumor – ploché, do stran rostoucí novotvary

MAP

MUTYH associated polyposis

MEN

syndrom mnohotné endokrinní neoplazie

MGMT

O^6methyl-guanine-methyltransferáza

MMR

mismatch repair genes (MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2, PMS3)

MSI

microsatellite instability

MSS

microsatellite stable

MTH1

MutT homolog 1

MUTYH

MutY E. coli homolog

NF-κB

nuclear factor κB

NO

oxid dusíku

OGGl-8

8-oxoguanine DNA glycosylase

PAS

periodic acid – schiff

PDT

fotodynamická terapie

PGE2

prostaglandin E2

PPI

proton pump inhibitor – inhibitory protonové pumpy

RFA

radiofrekvenční ablace

RGB

zkratka pro zobrazovací systémy, využívající základní aditivní barvy (Red – červená, Green – zelená, Blue - modrá)

RNA

ribonucleic acid – ribonukleová kyselina

SA

serrated adenoma – pilovitý adenom

SIM

specialized intestinal metaplasia

SMAD4

tumor supresorový gen

SNP

small nucleotide polymorphism

SSL

sessile serrated lesions – přisedlé pilovité léze (histologický termín)

STK1

tumor supresorový gen

Tcf

T-cell factors

TEM

transanální endoskopická mikrochirurgie

TGFβ1

transforming growth factor β1

TGFβRII

transforming growth factor β receptor II

TP53

tumor supresorový gen

TSA

traditional serrated adenomas – tradiční pilovité adenomy

VaIN

vaginální intraepiteliální neoplazie

VEGF

vascular endothelial growth factor

VIN

vulvální intraepiteliální neoplazie

WHO

World Health Organisation – Světová zdravotnická organizace

wnt

wingless pathway – dráha, ve které se uplatňuje interakce E-kadherinu s β-kateninem

Úvod

Na 4. kongresu České gastroenterologické společnosti pořádaném v závěru roku 2009 byl jeden blok přednášek věnován prekancerózám trávicího traktu. Ukázalo se, že problematika je živá a pro odbornou veřejnost stále velmi aktuální. Forma přednášky, která je časově i obsahově omezená, se nám ovšem pro tuto zajímavou a stále se vyvíjející problematiku zdála nedostatečná, a proto jsme se spolu s dalšími spoluautory rozhodli tato témata podrobněji zpracovat v písemné podobě. Chtěli jsme shrnout a utřídit co možná nejvíce nových teoretických i praktických poznatků týkajících se vzniku, klasifikace a terapie prekanceróz trávicího traktu. Naším cílem bylo přiblížit klinikům pohled genetika na prekancerózy a shrnout, co může klinik, endoskopista vytěžit z nových poznatků genetiky. V kapitole Histomorfologický obraz prekanceróz je zmiňována zejména všeobecně přijatá Vídeňská klasifikace, která třídí nádory trávicí trubice podle histologických změn a činí tak jednotlivé histomorfologické nálezy vzájemně srovnatelné a jasně a jednoznačně definované. V závěru kapitoly jsou také zdůrazněny některé praktické rady, které by měl každý lékař odesílající vzorek tkáně k histologickému vyšetření vědět a dodržovat, aby výtěžnost tohoto vyšetření byla maximální. V každé kapitole je zmiňován Barrettův jícen, přesto jsme pokládali za vhodné všechny nové poznatky shrnout ještě zvlášť do samostatné kapitoly. V kapitole Endoskopická diagnostika jsou uvedeny současné možné způsoby endoskopického zobrazení lézí a jejich endoskopická klasifikace a nomenklatura. Konfokální laserová rastrovací endomikroskopie jako donedávna experimentální metoda již úspěšně proniká i do praxe. Tato nákladná a zatím stále výběrová metoda je popsána v samostatné kapitole, kterou doplňuje i instruktivní obrazová dokumentace z praxe. Endoskopický obraz je stále dokonalejší. Nové přístroje umožňují lépe a podrobně hodnotit makroskopické změny povrchu sliznice trávicího traktu. Ze vzhledu viditelných cév (vascular pattern) a tvarových změn slizničních žlázek (pit pattern) lze predikovat poměrně velmi přesně i histologickou charakteristiku sledovaných lézí a určit efektivní léčbu, tzn. účelně volit mezi léčbou endoskopickou, chirurgickou nebo miniinvazivně chirurgickou s endoskopickou asistencí. Efektivní endoskopické terapii je věnována poslední kapitola této publikace. Úmyslně jsme tak téma prekanceróz trávicího traktu zúžili na novinky v endoskopické diagnostice a terapii těchto stavů. Jsme si vědomi, že ty nejlepší dokumentační snímky jsou právě ty, které se nám z nějakého důvodu nepodařilo získat nebo v archivu najít, ale shromážděná obrazová dokumentace se alespoň snaží doplnit strohý text.

1 Molekulární patologie nádorů

Ivo Überall, Jan Gregar

1.1 Podstata nádorových onemocnění

Za běžných podmínek je vorganismu ustálena rovnováha mezi dělením a odumíráním buněk. Pokud dojde kporušení této rovnováhy na úkor jejich odumírání, dochází krozvoji nádorového onemocnění. Mechanismy podporující toto dělení jsou velmi rozličné. Jejich pochopení umožňuje včasné odhalení změn, které vedou kplnému rozvoji nádorového onemocnění. Bohužel neexistuje uniformní onkogenní mechanismus. Vzhledem ktomu, že je lidský organismus tvořen obrovským množstvím buněčných typů, jsou i procesy vedoucí ke vzniku nádorů velmi diverzifikovány. Při narušení mechanismů, které kontrolují dělení buněk, dochází ke vzniku nádorového onemocnění.

Pojem nádorové onemocnění (rakovina) je pojem obecný. Rovněž molekulární mechanismy patogeneze nádorových onemocnění popisované vtéto kapitole jsou obecné. Jednotlivé typy nádorů se liší původem, chováním a pochopitelně i mechanismy svého vzniku.

Nádorové buňky se od buněk zdravých liší vněkolika bodech (Kolář et al., 2003):

1. kproliferaci nevyžadují růstové faktory okolních buněk,

2. jejich růst není závislý na pevném extracelulárním prostředí,

3. postrádají vlastnost tzv. kontaktní inhibice (mohou přerůstat okolní buňky),

4. mají sníženy adhezivní schopnosti (význam při invazivitě a metastazování),

5. neomezeně se dělí.

Společným jmenovatelem všech typů nádorů jsou změny na genové úrovni. Tyto změny postihují geny, které jsou u zdravého organismu běžně vyjádřeny (exprimovány). To znamená, že tvoří nepoškozené bílkoviny, které plní vorganismu tu roli, pro kterou jsou vorganismu přítomny. Pokud se jedná o proteiny, které regulují proliferaci (dělení), diferenciaci, popř. odumírání buněk, dochází po poškození jejich funkce knadměrnému buněčnému dělení, potlačení jejich odumírání a následně ke vzniku nádoru.

1.2 Teorie karcinogeneze

Na nádorové onemocnění se můžeme dívat jako na poškození mechanismů signální transdukce. Různé typy genů kódují molekuly, které vkonečném důsledku ovlivňují (modifikují) expresi specifických genů. Vpřípadě nádorů kolorekta se však setkáváme svýjimkou. Vprvních fázích dochází kmutacím genů reparačních mechanismů, čímž se vytváří prostředí sezvýšenou pravděpodobností výskytu mutací, a to jak onkogenů, tak nádorových supresorů. Mutace vtěchto genech vedou kplnému rozvoji onkogenního potenciálu. Ztoho je patrné, že maligní fenotyp je výsledkem procesu, na kterém se podílí postupné zatížení genomu mutacemi a interakce nádorových buněk sokolním stromálním prostředím (Vogelstein a Kinzler, 1998).

Obr. 1.1Genetické změny vedoucí k progresi adenokarcinomu tlustého střeva (dle Vogelsteina et al., 1988)

Vnedávné době se vedle předcházející, tzv. vícestupňové teorie kancerogeneze, začíná uplatňovat teorie nádorových kmenových buněk. Ve zdravém organismu se vyskytují na některých specifických místech orgánově specifické kmenové buňky, které se vyznačují schopností sebeobnovy a diferenciace (vlasové folikuly, intestinální a hemopoetické kmenové buňky). Pokud dojde knarušení mechanismů této sebeobnovy a diferenciace, dochází ke vzniku populace nádorových buněk. Teorie nádorových kmenových buněk vnesla do nádorové problematiky vsoučasné době intenzivně studovaný koncept nádorového mikroprostředí (Reya et al., 2001).

Obecné schéma karcinogeneze je rozdělováno do tří fází (Masopust et al., 2003):

1. Iniciační stadium – dochází kpřeměně normální buňky na preneoplastickou lézi, a to díky mutaci určitého genu. Preneoplastická léze je typická klonálním dělením buněk, které mají selekční výhodu oproti buňkám nenádorovým. Někdy se proto stadium nazývá též klonální dysplazie.

2. Promoční stadium – díky pokračujícím změnám vgenomu buněk dochází kplnému rozvoji maligního fenotypu a kstimulaciintenzivnější proliferace klonu nádorových buněk.

3. Stadium progrese – vede ke vzniku klinicky zjistitelného nádoru, popř. následnému metastazování do vzdálených orgánů, a to zejména díky trvalé aktivací onkogenních signálů.

1.2.1 Molekulární mechanismy karcinogeneze

Molekulární mechanismy karcinogeneze jsou vsoučasné době jedním zneintenzivněji studovaných problémů biologie. Jak bylo poznamenáno výše, během karcinogeneze hrají významnou úlohu dva základní děje. Je to jednak aktivace protoonkogenů za vzniku onkogenů, a jednak inaktivace nádorových supresorů. Vedle těchto nejznámějších a nejvíce prostudovaných mechanismů se na karcinogenezi podílí mutace genů proteinů reparačních mechanismů a poškození genů regulujících buněčný cyklus. Pro přehlednost jsou tyto mechanismy uváděny sice odděleně, vpřípadě nádorového onemocnění však tvoří nerozdělitelný komplex událostí, jejichž rozklíčování je nutné kpochopení procesů směřujících knádorovému onemocnění a k navržení vhodné terapie.

1.2.2 Onkogeny

Geny, které snadno podléhají genetickým změnám a umožňují jejich aktivaci, nazýváme protoonkogeny. Pokud dojde ke změně protoonkogenu na genové úrovni, nazýváme ho onkogen. Pro onkogeny je typické, že přestože se vyskytují ve dvou kopiích, kvyjádření jejich onkogenního potenciálu stačí mutace pouze jedné alely. To znamená, že onkogeny mají dominantní charakter. Onkogeny kódují především růstové faktory a jejich receptory (proteinové přenašeče vbuněčné membráně), transdukční faktory (proteiny podílející se na přenosu signálu uvnitř buňky) a transkripční faktory (proteiny regulující expresi genů). Všechny tyto tři složky, od „zachycení“ růstového faktoru receptorem, přes jeho přenos kbuněčnému jádru a ovlivnění exprese příslušných genů, tvoří tzv. signální dráhu, která může být narušena vjakékoli fázi. Tato změna vede ktvorbě abnormálního proteinu, který způsobí nadměrnou proliferaci buněk, protože jak již bylo uvedeno výše, rakovinné buňky jsou schopny se dělit bez extracelulárních signálů.

Mechanismy aktivace onkogenů

Mechanismy, kterými dochází kaktivaci protoonkogenů jsou velmi rozličné. Je třeba si však uvědomit, že tyto poruchy působí vkombinaci, a že se na nich podílí nejen aktivace onkogenů, ale rovněž inaktivace nádorových supresorů, synergické působení několika onkogenů, poruchy vreparačních mechanismech a další. Nejvýznamnějším aktivátorem protoonkogenů jsou mutace. Díky bodovým mutacím dochází kchybnému řazení nukleotidů vmolekule DNA, a tím tvorbě bílkoviny schybným pořadím aminokyselin ve své primární struktuře. Nejlépe prostudovány jsou bodové mutace genů rodiny ras. Tento typ poruchy byl detekován např. u karcinomu žlučníku, ve kterém bodová mutace guaninu za tyrozin vede ke vzniku aminokyseliny glycinu za valin. Díky tomu dochází kanomální aktivitě proteinu p21. Vedle mutace protoonkogenu vsomatických buňkách může docházet kmutacím vbuňkách zárodečných. Tím dochází ke vzniku genetické predispozice vzniku nádorového onemocnění, protože tento mutovaný protoonkogen je přenášen do dalších generací. Dalším významným aktivačním mechanismem je amplifikace. Amplifikací rozumíme vtomto kontextu nadměrné zmnožení kopií určitého genu. To sebou nese i zvýšené množství produktu těchto genových kopií. Nejvýznamnějším genem podléhajícím amplifikaci je c-myc (Alitalo a Schwab, 1986). Třetím procesem uplatňujícím se při aktivaci protoonkogenů jsou chromozomální přestavby (Rowley, 2001). Při přestavbě chromozomu dojde knarušení regulační sekvence, a tím knevhodné transkripci genu. Tento typ přestavby je znám u Burkittova lymfomu (nekontrolovaný růst lymfatické tkáně), jehož příčinou je přesun protoonkogenu c-myc zkonce chromozomu 8 do chromozomu 14, a to do místa, na kterém se nacházejí geny pro imunoglobuliny. Tím dochází kčastější transkripci protoonkogenu c-myc. Virová inzerce (inzerce virového genomu) je posledním typem aktivace protoonkogenů. Jedná se o podobný případ jako u chromozomální přestavby. Rozdíl je pouze vtom, že se protoonkogen dostává do blízkosti regulačních oblastí viru (zur Hnusen, 1991).

Typy protoonkogenů

Růstové faktory

Růstové faktory jsou polypeptidy, jejichž vazbou na receptor dochází kaktivaci intracelulární transdukce (přenosu signálu uvnitř buňky). Mutace genů růstových faktorů má za následek porušení těchto transdukčních drah, a tím i regulaci proliferace. Mezi nejvýznamnější růstové faktory patří epidermální růstový faktor, transformující růstový faktor, vaskulární růstový faktor a fibroblastický růstový faktor. Růstové faktory mohou ovlivňovat dělení buněk, kterými byly produkovány (autokrinní regulace), nebo sekrece růstových faktorů a regulace exprese genů může probíhat vrůzných buňkách (parakrinní a endokrinní regulace) (Croww, Dexter, 1991).

Receptory růstových faktorů

Receptory růstových faktorů jsou zejména membránové molekuly, na jejichž vnější (extracelulární) doménu se váží růstové faktory. Tím dochází kaktivaci vnitřní (intracelulární) domény. Její aktivace spouští kaskádu intracelulární transdukce, která směřuje kovlivnění genové exprese. Receptory růstových faktorů jsou dynamické struktury. Příbuzní členové nadrodin receptorů mohou tvořit multimerické komplexy, a tím regulují typ navázaného růstového faktoru, čímž dochází kdalší diverzifikaci intracelulárních drah. Vneposlední řadě dochází vmnoha případech k buněčnérecyklaci receptorů. Významnými, jak zexperimentálního, tak terapeutického hlediska, jsou receptory pro epidermální růstové faktory. Tato rodina receptorů je tvořena čtyřmi členy (EGFR, c-erbB2, c-erbB3 a c-erbB4). Stěžejní význam pro onkogenezi mají receptory EGFR a c-ertbB2, jejichž mutace se podílejí na vzniku mnoha typů nádorů. Zvýšená exprese c-erbB2 je indikací cílené terapie u pokročilých karcinomů mléčné žlázy monoklonální protilátkou trastuzumabem (Herceptinem) (Schlessinger, 2000).

Intracelulární transduktory

Intracelulární transduktory mají za úkol přenášet signály zpovrchu buňky kcílovému místu. Přenos signálů se děje vpodstatě fosforylací a defosforylací (aktivací a inaktivací) intracelulárních přenašečů signálů. Během transdukční dráhy dochází kzesílení (amplifikaci) signálu a následnému ovlivnění intracelulárních procesů (regulace metabolismu, změny vcytoskeletu a vpřípadě nádorového onemocnění zejména regulace genové exprese). Existuje řada známých (a zcela určitě dosud nepoznaných) typů signálních drah. Nejlépe prostudovanými jsou čtyři základní. Vprvní řadě je to tzv. savčí signální dráha kináz aktivovaných mitogeny (MAPK). Tato dráha hraje důležitou úlohu během proliferace a diferenciace buněk. Cílovými transkripčními faktory jsou c-Jun, ATF-2, HSP27 a Elk1, které navodí stimulaci promotoru c-fos. Druhou významnou dráhou je signální dráha enzymů tyrozinkináz. Jedná se o enzymy, které rovněž regulují dělení, diferenciaci a odumírání buněk. Receptorové tyrozinkinázy jsou lokalizovány vbuněčné membráně a patří knim již výše zmíněné receptory rodiny EGFR. Nereceptorové tyrozikinázy jsou lokalizovány vcytoplazmě nebo přímo v buněčném jádře (v menší míře ve vnitřní straně cytoplazmatické membrány) a tvoří je proteiny Scr, Fak, Abl, JAK a mnoho dalších. Jednotlivé typy tyrozinkináz se vyznačují různým účinkem na buněčné procesy. Další dráhou intracelulární transdukce je JAK/STAT. Dráha JAK/STAT je aktivována interleukinem γ. Aktivace kinázy JAK způsobuje fosforylaci STAT, a tím je umožněna aktivace příslušného genu. Poslední významnou dráhou je signální dráha Akt. Ta se podílí na přežívání buněk během změněných podmínek metabolismu. Členové této dráhy jsou často cílem terapeutického zásahu (Yarden, Sliwkowski, 2001).

Transkripční faktory

Onkogeny této třídy kódují proteiny, které přímo ovlivňují rychlost transkripce. Mezi nejvýznamnější protoonkogeny, které ovlivňují transkripci, patří fos a jun. Jimi kódované proteiny spouštějí transkripci genů proteinů stimulující růst a potlačují transkripci genů inhibujících růst. Dalším významným transkripčním faktorem podílejícím se na regulaci genové exprese je nukleární faktor NF-κB. Ten plní vbuňce rozmanité úkoly. Především ovlivňuje expresi genů mnoha významných cytokinů a adhezních molekul, genů podílejících se na apoptóze, buněčném cyklu, migraci buněk a jejich diferenciaci. Aktivovaný NF-κB je jednou zmnoha příčin rezistence buněk kchemoterapii (Wan, Lenardo, 2010).

Proteiny buněčného cyklu

Jak již bylo řečeno, aberantní regulace buněčného cyklu je jedním zklíčových bodů nádorového bujení. Buněčný cyklus je regulován mnoha proteinovými komplexy. Pokud dojde knarušení funkce těchto komplexů, dochází kderegulaci buněčného cyklu. Na regulaci buněčného cyklu se podílejí komplexy cyklinů a cyklin dependentních kináz (cdk). Cykliny a cyklin dependentní kinázy jsou regulačními katalytickými složkami těchto komplexů. Rolí těchto komplexů je fosforylace specifických regulačních proteinů, čímž je aktivují. Např. mitotický cyklin (cyklin B) aktivuje cdk1, a tím dochází k spouštění mitózy. Vprůběhu buněčného cyklu může dojít kpoškození DNA. O tom, jak buňka bude reagovat na toto poškození (zastavení buněčného cyklu, apoptóza, reparace DNA) rozhodují tzv. kontrolní uzly buněčného cyklu. Na blokování buněčného cyklu se podílejí nádorové supresory p53 a pRb, které jsou u většiny nádorových buněk inaktivovány (Pines et al., 1993).

1.2.3 Tumor supresorové geny

Mechanismy inaktivace nádorových supresorů

Typy nádorových supresorů

Mezi nádorové supresory, které se nejčastěji uplatňují při vývoji karcinomu prsu, patří BRCA1 a 2. Mutace těchto genů se vyskytují v80 % případů familiárního karcinomu prsu a proteinové produkty obou genů se podílejí na regulaci transkripce a opravách poškozené DNA.

1.2.4 Geny reparačních mechanismů

1.3 Molekulární mechanismy invazivity a metastazování

1.4 Závěr

Literatura

1. ALBERTS B., BRAY D., JOHNSON A. ET AL.: Základy buněčné biologie. Úvod do molekulární biologie buňky (eds). Espero Publishing, 1998

Table of Contents

Seznam použitých zkratek

Úvod

1 Molekulární patologie nádorů

1.1 Podstata nádorových onemocnění

1.2 Teorie karcinogeneze

1.2.1 Molekulární mechanismy karcinogeneze

1.2.2 Onkogeny

1.2.3 Tumor supresorové geny

1.2.4 Geny reparačních mechanismů

1.3 Molekulární mechanismy invazivity a metastazování

1.4 Závěr

Literatura