Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy

Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována a šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno.

Prof. MUDr. Aleš Žák, DrSc., a kolektiv

ATEROSKLERÓZA

Nové pohledy

Kolektiv autorů:

MUDr. Jaroslav Macášek – IV. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

Prof. MUDr. Adolf Slabý, DrSc. – IV. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

Mgr. Barbora Staňková – Laboratoř pro výzkum aterosklerózy*

RNDr. Eva Tvrzická, CSc. – Laboratoř pro výzkum aterosklerózy*

MUDr. Tomáš Vařeka – IV. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

RNDr. Marek Vecka, Ph.D. – Laboratoř pro výzkum aterosklerózy*

Prof. MUDr. Libor Vítek, Ph.D. – IV. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

Doc. MUDr. Miroslav Zeman, CSc. – IV. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

Prof. MUDr. Aleš Žák, DrSc. – IV. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha a Laboratoř pro výzkum aterosklerózy*

* společné pracoviště IV. interní kliniky a Ústavu klinické biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN, Praha

Recenzenti:

Doc. MUDr. Marie Kunešová, CSc., prof. MUDr. Daniel Pella, Ph.D., prof. MUDr. Stanislav Štípek, DrSc.

Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s.

TIRÁŽ TIŠTĚNÉ PUBLIKACE:

© Grada Publishing, a.s., 2011

Cover Photo © fotobanka allphoto, 2011Vydala Grada Publishing, a.s.

Vydala Grada Publishing, a.s.

u Průhonu 22, Praha 7

jako svou 4629. publikaci

Odpovědný redaktor Mgr. Luděk Neužil

Hlavní ilustrátor RNDr. Marek Vecka, Ph.D.

Sazba a zlom Václav Juda

Obrázky, grafy a schémata podle předloh dodaných autory upravil Václav Juda.

Počet stran 192 + 8 stran barevné přílohy

1. vydání, Praha 2011

Vytiskly Tiskárny Havlíčkův Brod, a.s.

Publikace byla podpořena výzkumným záměrem MSM 0021620820.

Autoři a nakladatelství děkují společnostem Servier s.r.o., SVUS Pharma a.s., Merck Sharp &

Dohme s.r.o. a Sandoz s.r.o. za podporu, která umožnila vydání publikace.

Názvy produktů, firem apod. použité v knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno.

Postupy a příklady v této knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. z jejich praktického uplatnění ale nevyplývají pro autory ani pro nakladatelství žádné právní důsledky.

ISBN 978–80-247–3052-3 (tištěná verze)

ELEKTRONICKÉ PUBLIKACE:

ISBN 978-80-247-7562-3 (elektronická verze ve formátu PDF)

ISBN 978-80-247-7563-0 (elektronická verze ve formátu EPUB)

SEZNAM ZKRATEK

AA kyselina arachidonová (arachidonic acid)

ABC transportní protein vázající ATP (ATP binding cassette transporter protein)

ABCA1 ATP-binding cassette transporter A1

ABCB4 ATP-dependentní hepatikokanalikulární kazetový transportér fosfolipidů, synonymum MDR-3

ABCB11 ATP-dependentní hepatikokanalikulární transportér žlučových kyselin (viz BSEP)

ABCG5/G ATP-dependentní kazetový hepatikokanalikulární transportér cholesterolu

AC afinitní chromatografie (afinity chromatography)

ACAT acylcholesterol-O-acyltransferáza

ACE angiotenzin konvertující enzym

ACEI inhibitor ACE

ACP přenašeč acylových skupin (acyl carrier protein)

ACTH adrenokortikotropní hormon

ADMA asymetrický dimetylarginin

ADP adenozindifosfát

AGE produkty pokročilé glykace (advanced glycosylation end-products)

AI aterogenní index

AIH autoimunitní hyperlipidémie

AKS akutní koronární syndrom

ALA kyselina α-linolenová (α-linolenic acid)

ALP aterogenní lipoproteinový genotyp, synonymum: aterogenní dyslipidémie

AMP adenozinmonofosfát

AN mentální anorexie (anorexia nervosa)

ANP atriální natriuretický peptid

AP-1 transkripční faktor AP-1 (aktivátorový protein 1)

apo apolipoprotein

apoB/E rec LDL-receptor

ARDS syndrom dechové tísně dospělých (adult respiratory distress syndrome)

ASA kyselina acetylsalicylová

ASBT apikální transportér pro žlučové kyseliny (apical sodium bile acid transporter)

ASOB-2 protein 2 vázající adipokrinní pachové sekrece (apocrine secretion odour- -binding protein 2); též apolipoprotein D

ATGL adipocytární triacylglycerolová lipáza

ATP adenozintrifosfát

B_1 thiamin (vitamin B_1)

B_2 riboflavin (vitamin B_2)

BA žlučové kyseliny (bile acids)

BH_4 tetrahydrobiopterin

BHMT betain-homocysteinmetyltransferáza

β-VLDL lipoprotein VLDL s pohyblivostí β-lipoproteinu (na agaróze, která je vlastní LDL)

β_2GPI β_2-glykoprotein I

BMI body mass index

BSEP hepatosinusoidální transportér žlučových kyselin (bile salt export pump, synonymum ABCB11)

BW tělesná hmotnost (body weight)

C cholesterol

CA kyselina cholová (cholic acid)

cAMP cyklický adenozinmonofosfát

CAT kataláza

CB1 kannabinoidní receptor, izoforma 1

CBS cystationin-β-syntáza

CCK cholecystokinin

CD diferenciační antigen (cluster of determination)

CDCA kyselina chenodesoxycholová (chenodesoxycholic acid)

CE cholesterolester

CETP transferový protein pro estery cholesterolu (cholesterol ester transfer protein)

cAMP cyklický adenozinmonofosfát

CLA konjugovaná kyselina linolová (conjugated linoleic acid)

CM chylomikrony

CMP cévní mozková příhoda

CMR remnantní CM

c-MUFA cis- mononenasycené mastné kyseliny

CN uhlíkové číslo (carbon number)

CoA koenzym A

COM cévní onemocnění mozku

COX cyklooxygenáza

CPF/LRH-1 Cyp7A1 promoter factor/liver related homolog 1

CRP C-reaktivní protein

Csp cyklosporin

Cyp7A1 7α-hydroxyláza cholesterolu (gen CYP7A1)

Cyp27A1 27α-hydroxyláza cholesterolu (gen CYP27A1 )

Cys cystein

DAG diacylglycerol

DART klinická studie „Diet And Reinfarction Trial“

DCA kyselina desoxycholová (desoxycholic acid)

DDT chlorované uhlovodíky a insekticidy

DAG diacylglycerol

DLP dyslipoproteinémie

DHA kyselina dokosahexaenová (docosahexaenoic acid)

DHGLA kyselina dihomo-γ-linolenová (dihomo-γ-linolenic acid)

DM diabetes mellitus

DM2 diabetes mellitus 2. typu

DN diabetická neuropatie

DNA kyselina deoxyribonukleová (deoxyribonucleic acid)

DPA kyselina dokosapentaenová (docosapentaenoic acid)

EFA esenciální mastné kyseliny (essential fatty acids)

EHC enterohepatální cyklus

ELAM endotelová leukocytová adhezní molekula

eNOS endotelová izoforma syntázy oxidu dusnatého

ED endotelová dysfunkce

EPA kyselina eikosapentaenová (eicosapentaenoic acid)

ET-1 endotelin 1

F-6-P fruktózo-6-fosfát

FA mastné kyseliny (fatty acids)

FABP-2 izoforma 2 proteinu vázajícího mastné kyseliny (střevní izoforma)

FAD flavinadenindinukleotid

FADS2 Δ6-desaturáza mastných kyselin (fatty acid desaturase 2)

FFA volné mastné kyseliny (free fatty acids)

FIELD klinická studie „Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes“

FGF-19 fibroblastový růstový faktor 19

FL fruktózolyzin

FMN flavinmononukleotid

FoxO1 forkhead box, třída O

FXR farnezoidní X-receptor

GAPDH glyceraldehyd-3-fosfátdehydrogenáza

GCDFP-24 protein 24 spojovaný s cystickým onemocněním (gross cystic disease fluid protein 24)

GHb glykovaný hemoglobin

GLA kyselina γ-linolenová (γ-linolenic acid)

GLP-1 inkretinový peptid podobný glukagonu (glukagon-like peptide-1)

GLUT-4 izoforma 4 glukózového transportéru

GMP guanozinmonofosfát

GPx glutathionperoxidáza

GFAT glutamin-fruktózo-6-fosfátamidotransferáza

GSH redukovaný glutathion

GS glykogensyntáza

HADL dyslipidemická lipodystrofie spojená s vysoce účinnou antiretrovirovou léčbou (HIV/HAART associated dyslipidemic lipodystrophy)

HAK hormonální antikoncepce

HbA1c glykovaný hemoglobin A1c

Hcy homocystein

HDL lipoprotein o vysoké hustotě (high density lipoproteins)

HDL-C cholesterol v lipoproteinu o vysoké hustotě (high density lipoprotein cholesterol)

HETE kyselina hydroxyeikosatetraenová

HEPE kyselina hydroxyeikosapentaenová

hHcy hyperhomocysteinémie

HIV virus lidské imunitní nedostatečnosti (human immunodeficiency virus)

HL jaterní lipáza (hepatic lipase)

HLP hyperlipoproteinémie

H_2O_2 peroxid vodíku

HLP hyperlipoproteinémie

HODE kyselina hydroxyoktadekadienová

HMG-CoA hydroxymetylglutarylCoA

HMG-CoAR hydroxymetylglutarylCoA-reduktáza

HNF jaterní nukleární faktor (hepatic nuclear factor)

HPA hypotalamo-hypofýzo-adrenální osa (hypothalamic-pituitary-adrenal axis)

HPETE kyselina hydroperoxyeikosatetraenová

HPODE kyselina hydroperoxyoktadekadienová

HRO_2 hydroperoxyl

HRT hormonální substituční léčba (hormone replacement therapy)

HSL hormon-senzitivní lipáza

HSPG heparansulfátové proteoglykany

HTG hypertriglyceridémie (hypertriacylglycerolémie)

MTHF metylentetrahydrofolát

HTN hypertenze

CHRO chronické renální onemocnění

CHSS chronické srdeční selhání

ICAM intercelulární adhezní molekula

ICHDK ischemická choroba dolních končetin

ICHS ischemická choroba srdeční

IDF Mezinárodní diabetologická federace

IDL lipoprotein o intermediární hustotě (intermediary density lipoprotein)

IE-FPLC iontově výměnná chromatografie ve střednětlakém uspořádání (ion exchange fast protein liquid chromatography)

IFG porušená glykémie nalačno (impaired fasting glucose)

IgA, -G, -M imunoglobulin A, -G, -M

IGT porušená glukózová tolerance (impaired glucose tolerance)

IL interleukin

IM infarkt myokardu

IMC intramyocelulární

IMP inozitolmonofosfát

IMT tloušťka intima-media (intima-media thickness)

iNOS indukovatelná izoforma syntázy oxidu dusnatého

INT-777 firemní nálev kyseliny metylcholové

IP3 inozitoltrifosfát

IR inzulinová rezistence

IRS-1 substrát inzulinových receptorů

ITT tranzitní střevní čas (intestinal transit time)

JNK c-Jun-kináza

K/DOQI Kidney Disease Outcomes Quality Initiative

KO knock-out

KV kardiovaskulární onemocnění

LA kyselina linolová (linoleic acid)

LCA kyselina litocholová

LCAT lecitin:cholesterolacyltransferáza

LCFA mastné kyseliny s dlouhým řetězcem (long chain fatty acids)

LDL lipoprotein o nízké hustotě (low density lipoproteins)

LDL-C cholesterol v lipoproteinu o nízké hustotě (low density lipoprotein cholesterol)

LDL-R receptor pro LDL

LOX lipoxygenáza

LP lipoprotein

Lp(a) lipoprotein (a)

LPC lyzofosfatidylcholin

Lp-X lipoprotein X (charakteristický pro cholestázu a deficit LCAT)

LPE lyzofosfatidyletanolamin

LPL lipoproteinová lipáza

LRH-1 viz CPF/LRH-1

LRP receptor pro remnantní chylomikrony (LDL-receptor related protein)

LT leukotrieny

LTIP protein inhibující výměnu lipidů (lipid transfer inhibitor protein)

LX lipoxiny

LXR jaterní receptor X (liver X receptor)

MARTA Multi-Acting Receptor Targeted Antipsychotics

MCFA mastné kyseliny se středním řetězcem (medium chain fatty acids)

MCT triacylglyceroly se středním řetězcem (medium chain triacylglycerols)

MCP-1 monocytární chemoatraktantový protein 1

MDR3 viz ABCB4

Met methionin

MFA mononenasycené mastné kyseliny (monounsaturated fatty acids)

c-MFA cis-MFA

t-MFA trans-MFA

MAG monoacylglyceroly

MN malnutrice

MODY diabetes zapříčiněný genetickými defekty β-buněk (maturity onset diabetes of youth)

MP menopauza

MPO myeloperoxidáza

mRNA mikrozomální ribonukleová kyselina

MS metabolický syndrom

MTHF metyltetrahydrofolát

MTHFR metylentetrahydrofolátreduktáza

MTP mikrozomální TAG transferový protein (event. MTTP)

NADH nikotinamidadenindinukleotid – redukovaná forma

NADPH nikotinamidadenindinukleotidfosfát – redukovaná forma

NAFLD nealkoholová steatóza jater (non-alcoholic fatty liver disease)

NCEP Národní cholesterolový program (National Cholesterol Education Program)

NCEP ATP Národní výukový program pro cholesterol, Panel pro léčbu dospělých (National Education Cholesterol Program, Adult Treatment Panel)

NEFA neesterifikované mastné kyseliny (nonesterified fatty acids)

NHANES i studie „First National Health and Nutrition Examination Survey“

NIDDM inzulin-independentní diabetes mellitus

NF-κB nukleární faktor κB

NKF National Kidney Foundation

Non-HDL-C cholesterol transportovaný v LDL, IDL a VLDL částicích

NO oxid dusnatý

NOS syntáza NO

NPC1L1 Niemann-Pick C1 like protein 1

NPRA receptor a pro atriový natriuretický peptid (též NPR1)

NSAID nesteroidní antirevmatika (nonsteroidal antiinflammatory drugs)

O_2 kyslík (molekula kyslíku)

OH hydroxylový radikál

PAF faktor aktivující destičky (platelet activating factor)

PAI-1 inhibitor aktivátoru plazminogenu 1

PAK proteinová kináza A

PARP polymeráza polyADP ribózy

PBC primární biliární cirhóza

PC fosfatidylcholin

PDGF destičkový růstový faktor (platelet derived growth factor)

PE fosfatidyletanolamin

PEM proteinoenergetická malnutrice

PG prostaglandiny

PGE_2 prostaglandin E_2; dinoproston

PGT porušená glukózová tolerance

PI inhibitory proteáz

PI3K fosfoinozid-3-fosfátkináza

PIF faktor indukující proteolýzu (proteolysis inducing factor)

PIP_2 fosfatidylinozitol-4,5-bisfosfát

PIP_3 fosfatidylinozitol-1,4,5-trifosfát

PKC proteinkináza C

PL fosfolipidy

PLA_2 sekreční fosfolipáza A_2

POMC pro-opiomelanokortin

PON1 paraoxonáza 1

PPAR receptory aktivované peroxizomovými proliferátory (peroxisome proliferator activated receptor)

PS fosfatidylserin

PUFA vícenenasycené mastné kyseliny (polyunsaturated fatty acids)

PUFA n-3 vícenenasycené mastné kyseliny řady n-3 (polyunsaturated fatty acids of n-3 family)

Q_10 koenzym Q_10

RAP3 regeneration associated protein 3

RCT zpětný transport cholesterolu (reverse cholesterol transport)

RF rizikový faktor

REE klidový energetický výdej (resting energy expenditure)

RNA kyselina ribonukleová

RO_2 peroxyl

RONOO alkylperoxynitrát

RONS reaktivní kyslíkaté a dusíkaté sloučeniny (reactive oxygen and nitrogen substance)

RP-HPLC vysokoúčinná kapalinová chromatografie s tzv. obrácenými fázemi (reversed-phase high performance liquid chromatography)

Rv resolviny

RXR retinoidní X-receptor

SAA sérový amyloid A

SAH S-adenosylhomocystein

SAM S-adenosylmethionin

SCAP protein aktivující štěpení SREBP (SREBP cleavage activating protein)

SCFA mastné kyseliny s krátkým řetězcem (short chain fatty acids)

SCORE Systematic Coronary Risk Evaluation

SCI saturační index pro cholesterol

SCS subklinický Cushingův syndrom

sd-LDL malé denzní LDL (small dense LDL)

SEC vylučovací chromatografie (size exclusion chromatography)

SEM střední chyba průměru

SFA nasycené mastné kyseliny (saturated fatty acids)

SHBG globulin vázající pohlavní hormony (sex hormone binding globulin)

SHP small heterodimer partner

SIRS syndrom systémové zánětlivé odpovědi (systemic inflammatory response syndrome)

sn-1 pozice stereospecifická pozice C1 glycerolfosfátu (stereospecific number)

sn-2 pozice stereospecifická pozice C2 glycerolfosfátu

SNP jednonukleotidový polymorfismus

SNS sympatický nervový systém

SOD superoxiddismutáza

SM sfingomyelin

SR-B1 zametací receptor B1 (scavenger receptor class B member 1)

SREBP vazebná bílkovina pro sterol regulující elementy (sterol regulatory element binding protein)

SREBP-1a, 1c, 2 izoformy SREBP

SZO Světová zdravotnická organizace

T3I trijodtyronin

T4I tyroxin

TC celkový cholesterol (total cholesterol)

TEN tromboembolická nemoc

TF tkáňový faktor

TAG triacylglycerol

TGFβ1 transformační růstový faktor β1

TGR5 metabotropní receptor pro žlučové kyseliny (též M-BAR, BG-37, GPBAR-1)

tHcy celkový homocystein (total homocysteine)

TI trombogenní index

TK krevní tlak

TM transmembránový

t-MUFA trans-mononenasycené mastné kyseliny

TNF-α tumor nekrotizující faktor α

TRL lipoproteinové částice bohaté na triacylglyceroly (triglyceride-rich lipo- proteins)

TSH tyroideu stimulující hormon

TX tromboxan

UCP odpřahující protein (uncoupling protein)

UDCA kyselina ursodesoxycholová (ursodesoxycholic acid)

UDP-GlcNAc uridindifosfát-N-acetylglukozamin

VCAM adhezivní molekuly vaskulárního endotelu (vascular cell adhesion molecule)

VLCFA mastné kyseliny s velmi dlouhým řetězcem (very long chain fatty acids)

VLDL lipoprotein o velmi nízké hustotě (very low density lipoprotein)

w/w hmotnostní poměr

ÚVOD

Zájem o aterosklerózu má na IV. interní klinice dlouhou tradici. Již zakladatel kliniky profesor Bohumil Prusík a jeho žák profesor Zdeněk Reiniš zahájili experimentální, klinické a epidemiologické studie zaměřené na vznik aterosklerotických cévních lézí. Pro mladou generaci lékařů je dobré připomenout, že v roce 1929 Prusík publikoval práci o biologické úloze lipidů a Reiniš před padesáti lety předpokládal účast zánětu a imunitních reakcí v aterogenezi. Profesor Prusík a profesor Reiniš jsou považováni za zakladatele epidemiologického výzkumu neinfekčních chorob v Československu. Významnou osobností IV. interní kliniky s vyhraněným zájmem o studium lipidů byl profesor Jiří Skořepa, který orientoval Lipidologickou laboratoř kliniky na výzkum metabolismu mastných kyselin ve vztahu k aterogenezi i nádorovým onemocněním. Lipidologická laboratoř IV. interní kliniky byla jedním z prvních pracovišť, kde se prováděly analýzy lipoproteinů elektroforetickými a ultracentrifugačními metodami, později zde byly zavedeny metody chromatografické a nejnověji též molekulárně biologické.

Od roku 1996 pořádá IV. interní klinika každý rok v září sympozium o ateroskleróze, ve spolupráci se Společností patologické a klinické fyziologie, Českou pediatrickou společností, Slovenskou lékařskou společností a několika dalšími institucemi. Z iniciativy nakladatelství Grada Publishing bylo vybráno několik přehledových přednášek, které na sympoziích prezentovali autoři ze IV. interní kliniky a z Lipidové laboratoře v letech 2003–2008, a z nich připravena publikace ve formě monografie. Pokud od zveřejnění ve sbornících uplynul delší čas, byly provedeny úpravy zohledňující aktuální stav poznání.

Záměrem autorů bylo, aby monografie zahrnula recentní výsledky základního a klinického výzkumu aterosklerózy, zaměřené na rizikové faktory, patofyziologické mechanismy, diagnostiku, prevenci a léčbu. Jednotlivé kapitoly jsou věnovány tématům, která jsou stále vysoce aktuální a přinášejí též některé informace, které dosud v domácím českém a slovenském písemnictví chyběly, nebo jim nebyla věnována dostatečná pozornost.

První oddíl monografie začíná přehledem nových rizikových faktorů aterosklerózy. Zatímco některé z nich mají nesporný podíl v patogenezi, jiné slouží jako ukazatele aktuálního stavu cévních lézí. Z hlediska predikce kardiovaskulárních příhod je důležité zjistit, do jaké míry mohou nové rizikové faktory upřesnit informace, které lze získat vyšetřením faktorů klasických. V tomto směru je poučná kritická analýza dosud publikovaných prací o prognostickém významu mírného vzestupu plazmatické koncentrace homocysteinu. Přes jednoznačně prokázané patogenní účinky (zejména na mitochondrie) nebylo dosaženo jednoty v názorech, zda terapeutickým ovlivněním hyperhomocysteinémie lze snížit kardiovaskulární riziko. Se zvláštním zřetelem k aterogenezi byla zpracována též kapitola, která podrobně referuje o apolipoproteinech.

V současné době již nikdo nemůže pochybovat o tom, že klíčovou úlohu v aterogenezi mají poruchy metabolismu lipidů a lipoproteinů. Tato problematika je předmětem několika kapitol, z nichž nejrozsáhlejší podává fundovaný přehled struktury a funkcí mastných kyselin. K lipidům má úzký vztah oxidační stres; samostatná kapitola je věnována jeho úloze v patogenezi cévních komplikací diabetu a dosavadním zkušenostem s léčbou antioxidanty a nenasycenými mastnými kyselinami řady n-3.

Přes významný pokles úmrtnosti na kardiovaskulární choroby v České republice, který byl podmíněn především účinnou farmakologickou léčbou arteriální hypertenze a hypercholesterolémie, nelze podceňovat riziko vyplývající z rostoucí prevalence aterogenní dyslipidémie, obezity a diabetes mellitus 2. typu. Na IV. interní klinice se již dlouho věnuje mimořádná pozornost problematice metabolického syndromu, a proto byly ve dvou kapitolách podrobně probrány faktory, které se uplatňují v patogenezi tohoto syndromu, a shrnuty metody používané k prevenci a léčbě jeho hlavních komponent.

Z dosud poměrně opomíjených témat byly v dalším oddíle monografie vysvětleny patogenetické mechanismy sekundárních hyperlipidémií, zvláště těch, které pravidelně provázejí některé endokrinopatie, choroby jater a žlučových cest, chronická onemocnění ledvin a malnutriční stavy. Pro lékařskou praxi je cenná kapitola, která se zabývá homeostázou cholesterolu a vlivem hypolipidemické léčby (především fibrátů) na složení žluče, vzhledem k potenciálnímu riziku cholesterolové cholelitiázy.

V posledním oddílu monografie jsou kriticky zhodnoceny současné možnosti příznivého ovlivnění některých rizikových faktorů aterosklerózy, a to vícenenasycenými mastnými kyselinami řady n-3, konjugovanou kyselinou linolovou a podáváním fytosterolů jako výživového doplňku. Na základě vlastních analýz bylo porovnáno složení různých preparátů rybího oleje, které jsou dodávány na náš trh, a byly zjištěny velké rozdíly v obsahu nenasycených mastných kyselin.

Z těchto úvodních poznámek je zřejmé, že monografie zahrnuje rozsáhlé spektrum témat, a proto může oslovit nejen výzkumné pracovníky, lékaře a odborníky jiných zdravotnických profesí, ale též laiky, kteří hledají poučení o aktuálních biomedicínských otázkách. Autoři by si přáli, aby jejich práce přinesla užitečné podněty k novým studiím, které by umožnily hlubší vhled do složité problematiky. K takovému poslání bychom chtěli předkládané monografii popřát plný zdar.

Aleš Žák, Adolf Slabý

1

Nové rizikové faktory aterosklerózy

Miroslav Zeman, Aleš Žák, Marek Vecka, Eva Tvrzická

1.1 Klasické rizikové faktory aterosklerózy

Rizikový faktor lze definovat jako určitý klinický nebo laboratorní znak (biochemický, hematologický, EKG, psychologický atd.), zjištěný ujedinců bez manifestních příznaků onemocnění, jehož přítomnost je sdružena se statisticky významně vyšším relativním rizikem, že konemocnění vbudoucnu dojde. Statistická asociace ještě nedokazuje kauzalitu avýznam rizikového faktoru (RF) vpatogenezi onemocnění. Schopnost rizikového faktoru předpovídat manifestaci aterosklerózy by měla být prokázána vprospektivní studii, kde na začátku studie jsou měřeny hladiny sledovaných faktorů, které jsou pak korelovány snáslednou incidencí příslušné komplikace aterosklerózy nebo mortalitou na ni. Asociace by měla být nezávislá, stupňovaná akontinuální, přičemž incidence onemocnění stoupá sincidencí rizikového faktoru. Kauzální vztah sledovaného RF se stává pravděpodobnějším, jestliže pozorovaná asociace souhlasí svýsledky dalších klinických studií iexperimentálních prací ajestliže mohou být předloženy věrohodné mechanismy, kterými sledovaný faktor patrně přispívá krozvoji onemocnění. Kauzalita může být ověřena jen intervenčními studiemi.

Rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění (KVO) lze rozdělit na neovlivnitelné (věk, pohlaví, genetické faktory, rodinná anamnéza) aovlivnitelné (zejména zvýšení koncentrace LDL-cholesterolu (LDL-C), triacylglycerolů, pokles koncentrace HDL-cholesterolu (HDL-C), arteriální hypertenze, kouření cigaret, diabetes mellitus, obezita). Knejvýznamnějším rizikovým faktorům ischemické choroby srdeční (ICHS) patří lipidové RF. Pro klinické rozhodování ozačátku medikamentózní léčby vprimární isekundární prevenci aterosklerózy ajejích komplikací, zejména ICHS, má velký význam stratifikace rizika.

V USA byla již vroce 1988 poprvé publikována zpráva expertů Národního cholesterolového programu (NCEP) ozásadách léčby hyperlipidémie udospělýchs ohledem na spektrum rizikových faktorů, kde byly zmíněny následující faktory: LDL-C > 4,2 mmol/l, HDL-C < 0,9 mmol/l, hypertenze, kouření cigaret, diabetes mellitus ataké pozitivní rodinná anamnéza (přítomnost ICHS urodičů asourozenců mladších 55 let, mužské pohlaví, obezita apřítomnost ischemické choroby dolních končetin či cévního onemocnění mozku vosobní anamnéze). Vroce 1993 byl pak tento materiál doplněn vtom smyslu, žev rodinné anamnéze je zmíněn faktor výskytu ICHS umužů ve věku pod 55 let, užen pod 65 let. Věk umužů nad 45 let au žen nad 55 let byl též označen jako rizikový faktor. Navíc byl zde zohledněn význam HDL-C, který vkoncentraci vyšší než 1,6 mmol/l je brán jako ochranný faktor. Vroce 2001 pak byla publikována třetí zpráva. Pokles LDL-C je primárním cílem léčby avpřípadě, kdy koncentrace TG přesahuje 2,3mmol/l, je sekundárním cílem léčby koncentrace non-HDL-C (tj. součtu hodnot cholesterolu vaterogenních částicích LDL aVLDL) (tab. 1.1).

Tab. 1.1 Doporučení NCEP ATP III (2001) pro LDL-C a non-HDL-C

kategorie podle rizika

LDL-C

non-HDL-C

cíl

započetí sTLC

zvážit medikamentózní léčbu

cíl

ICHS nebo ekvivalent

(10leté riziko > 20 %)

< 2,6

≥ 2,6

≥ 3,4

(2,6–3,39: léčba možná)*

< 3,4

≥ 2 rizikové faktory**

(10leté riziko ≥ 20 %)

< 3,4

≥ 3,4

10leté riziko 10–20 % ≥ 3,4

10leté riziko < 10 %: ≥ 4,1

< 4,1

0–1 rizikový faktor***

< 4,1

≥ 4,1

≥ 4,9

(4,1–4,89: léčba snižující LDL možná)

< 4,9

TLC – léčebná změna životního stylu

* ICHS, jiné klinické formy aterosklerózy (ischemická choroba dolních končetin, aneuryzma břišní aorty, symptomatická stenóza karotidy), diabetes mellitus, nebo více rizikových faktorů, odpovídajících 10letému riziku ICHS > 20 %;

** Někteří odborníci doporučují léčbu snižující LDL vtéto kategorii vpřípadech, kdy LDL-C < 2,6 mmol/l není dosažen pomocí TLC, jiní preferují užití léků primárně ovlivňujících TAG aHDL-C, např. niacin nebo fibráty;

*** Kouření cigaret, hypertenze (TK 140/90, nebo antihypertenzní léčba), nízký HDL-C (< 1,03 mmol/l), rodinná anamnéza předčasné ICHS (mužský příbuzný prvního stupně mladší 55 let, ženský < 65 let); HDL-C  1,6 mmol/l jsou negativní rizikové faktory, snižující celkový počet RF o1.

Pro identifikaci nemocných vhodných kagresivnější léčbě byl doporučen výpočet desetiletého kardiovaskulárního rizika za použití modifikovaného Framinghamského skóre. Byla zavedena kategorie „ekvivalentu rizika KVO“, ve které je indikována agresivní hypolipidemická léčba jako unemocných smanifestní ICHS (jde zejména onemocné sDM, jiným aterosklerotickým postižením nebo sdesetiletým kardiovaskulárním rizikem větším než 20 %). Je zde již zmíněn metabolický syndrom (MS) jako komplex faktorů, tvořený viscerální obezitou, aterogenním lipoproteinovým genotypem (pokles HDL-C, HTG apřítomnost malých denzních LDL částic), inzulinovou rezistencí, hypertenzí aprokoagulačním aprozánětlivým stavem, aje zdůrazněno zvýšené kardiovaskulární riziko osob smetabolickým syndromem. Je třeba zmínit, že výpočet rizika KVO podle Framinghamského skóre (www.hin.nhlbi.nih.gov), který vychází zhodnot celkového cholesterolu (TC), HDL-C, ani výpočet podle algoritmu PROCAM (chdrisk.uni-muenster.de) není možné aplikovat na osoby postižené MS nebo diabetickou dyslipidémií, protože výpočty rizika podle těchto algoritmů riziko podhodnocují. Na základě výsledků novějších randomizovaných kontrolovaných studií byla doporučení NCEP ATP III aktualizována. U nemocných svelmi vysokým kardiovaskulárním rizikem se doporučuje cílová hodnota LDL-C≤1,81 mmol/l namísto 2,6 mmol/l, stejně jako uosob svysokým rizikem, jejichž výchozí koncentrace LDL-C již pod 2,6 mmol/l je. Doporučuje se, aby uosob svysokým nebo středně vysokým rizikem bylo docíleno poklesu LDL-C alespoň o30–40 % ve srovnání shodnotami před léčbou.

Evropská doporučení (Third Point European Societies Task Force on Cardiovascular Disease Prevention) z roku 2003 uvádějí jako cíl dosažení hladin TC pod 5 mmol/l aLDL-C pod 3mmol/l, přičemž pro nemocné sklinicky prokázaným KVO, sdesetiletým rizikem KVO ≥ 5 % nebo sDM se doporučuje pro TC cílová hodnota ≤ 4,5mmol/l apro LDL-C < 2,5 mmol/l. Velikost rizika úmrtí na kardiovaskulární onemocnění se odhaduje na základě systému SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation). Tento systém byl vyvinut po zpracování výsledků velkých prospektivních evropských studií (www.escardio.com). Předpovídá fatální KVO během 10 let na základě pohlaví, věku, kouření cigaret, systolického krevního tlaku akoncentrace TC nebo poměru TC/HDL-C azvažuje odděleně populace snízkým avysokým kardiovaskulárním rizikem (tab. 1.2).

Tab. 1.2 Aktualizace doporučení NCEP ATP III (podle Grundy et al., 2004): NCEP ATP III – National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel

Faktory podporující volbu cílového LDL-C < 1,8 mmol/l:

zjištěná ICHS +

1 diabetes

2 vícečetné rizikové faktory (např. kouření)

3 metabolický syndrom

4 prodělaný AKS

Pro nemocné snejvyšším rizikem:

• LDL-C cílové < 2,6 mmol/l, volitelně < 1,8 mmol/l

• pokud je LDL-C výchozí > 2,6 mmol/l, TLC + léčba

• pokud je LDL-C výchozí < 2,6 mmol/l, zvážit léčbu kcílové hodnotě < 1,8 mmol/l

• pokud je zvýšená koncentrace TAG a/nebo snížen HDL-C, zvážit přidání fibrátu nebo niacinu kléku snižujícímu LDL-C

Pro primární prevenci vysoce rizikových pacientů (10–20 % během 10 let):

• LDL-C cílové < 3,3 mmol/l, volitelně < 2,6 mmol/l

• pokud je LDL-C výchozí 2,6–3,29 mmol/l, zvážit léčbu kcílové hodnotě < 2,6 mmol/l

Při léčbě preparáty snižujícími LDL-C dosažení poklesu alespoň o30–40 %.

AKS – akutní koronární syndrom, TLC – léčebná změna životního stylu, TAG – triacylglyceroly

1.2 Nové rizikové faktory

Je známou skutečností, že ijedinci, kteří mají zhlediska spektra klasických rizikových faktorů „nízké riziko“, mohou být komplikací aterosklerózy postiženi. To vedlo ke studiu dalších faktorů, jejichž určení pomáhá zvýšit úspěšnost vodhalování rizikových osob. Celkové riziko manifestace onemocnění se při současném výskytu několika rizikových faktorů spíše násobí, než jen sčítá. Proto se provádí tzv. odhad celkového rizika (global risk assessment), který je podkladem pro vytváření algoritmů pro stanovení preventivních aterapeutických opatření. Vsoučasné době je věnováno velké úsilí identifikaci nových faktorů, které by dále zvýšily možnosti odhalení rizika kardiovaskulárních onemocnění. Podle Ridkera by každý nový zaváděný rizikový faktor měl splňovat následující kritéria: 1. konsenzus ospecificitě, senzitivitě astandardizaci stanovení faktoru, 2. možnost provedení prospektivních epidemiologických studií, 3.průkaz přínosu nově zaváděného RF kodhalení rizika ve srovnání sdosud užívanými markery (Ridker, 1999).

Vsoučasné době je pozornost věnována faktorům zánětu, jako jsou C-reaktivní protein (CRP), interleukin 6 (IL-6), markerům preklinické aterosklerózy (např. zvýšené kalciové skóre koronárních arterií adjustované na pohlaví, zvýšení IMT /intima-media thickness/ karotické tepny), faktorům ukazujícím změny hemokoagulační rovnováhy, např. fibrinogenu, ukazatelům oxidačního stresu, nebo faktorům metabolickým, např. hladině homocysteinu, či faktorům spojeným smetabolickým syndromem, jako jsou adipocytární hormony leptin nebo adiponektin (tab. 1.3).

Tab. 1.3 Vybrané nové rizikové faktory (volně podle International Lipid Information Bureau. Dyslipidemia and Coronary Heart Disease. 3rd ed., New York, 2003; tučně jsou vyznačeny faktory, ukterých jsou kdispozici prospektivní studie)

typ faktoru

příklad

lipidové faktory

malé denzní LDL částice

lipoprotein (a)

apolipoprotein B

apolipoprotein A-I

metabolické faktory

homocystein

inzulinová rezistence

zánětlivé faktory

CRP

interleukin 6

cytoadhezní molekuly (VCAM-1, P-selektin)

faktory hemokoagulace afibrinolýzy

fibrinogen

inhibitor aktivátoru plazminogenu typu 1(PAI-1)

von Willebrandův faktor

oxidační stres

myeloperoxidáza

konjugované dieny

hormonální faktory

menopauza

adiponektin

leptin

markery „preklinické aterosklerózy“

kalcifikační skóre koronárních tepen (metoda EB-CT)

„intima-media thickness“, IMT

psychosociální faktory

deprese

nízké sociální zařazení

sociální izolace

1.2.1 C-reaktivní protein

C-reaktivní protein (CRP) je člen tzv. pentraxinové skupiny proteinů, učlověka je typickým reaktantem akutní fáze zánětu. Pentraxinové proteiny ve fylogenezi předcházely rozvoji adaptivní imunitní reakce. CRP je tvořen zejména vjátrech, ale jeho syntéza byla prokázána iextrahepaticky. Induktorem genu CRP je interleukin 6 (IL-6). Efekt IL-6 synergicky podporují glukokortikoidy, interleukin 1 asložky aktivovaného komplementového systému. Hlavní biologickou funkcí CRP je rozeznávat patogeny apoškozené buňky, včetně jaderných součástí, lipoproteinů aapoptotických buněk, azprostředkovat jejich eliminaci prostřednictvím komplementového systému afagocytů.

Stanovení koncentrace CRP poskytuje citlivý ukazatel systémového zánětu, ale současně se ukázalo, že CRP se může podílet ina rozvoji, progresi adestabilizaci aterosklerotické léze. Vroce 1985 byla zjištěna přítomnost CRP přímo uvnitř aterosklerotické léze adnes se předpokládá několik mechanismů aterogenního působení CRP. Bylo prokázáno, že CRP indukuje expresi adhezních molekul (ICAM-1, VCAM-1, E-selektinu) vlidských buňkách umbilikální žíly ivendoteliích koronárních tepen (Pasceri, 2000). CRP je navíc ligand receptorů pro oxidované LDL. CRP dále indukuje tvorbu MCP-1 atkáňového faktoru (TF). American Heart Association uznává hodnotu CRP, stanoveného vysoce senzitivní metodou (hsCRP) za významný ukazatel, který může nemocného bez manifestního KVO zařadit do skupiny svysokým kardiovaskulárním rizikem, aniž by byly přítomny klasické rizikové faktory. Hladiny hsCRP menší než 1 mg/dl odpovídají nízkému riziku, hladiny mezi 1–3 mg/dl mírnému riziku ahladiny nad 3 mg/dl představují již vysoké riziko.

Nález zvýšené hodnoty hsCRP by měl lékaře vést ke zvážení dalších vhodných opatření, jako je např. zátěžový test nebo nasazení farmak (např. hypolipidemika nebo protidestičkové léky). American Heart Association také doporučuje vyšetření hsCRP unemocných, kteří jsou hospitalizováni pro akutní koronární syndrom. Hodnota hsCRP předpovídá nejen manifestaci ICHS, ale idalších komplikací aterosklerózy, jako cévní mozkové příhody auzávěrové choroby periferních tepen. Vprospektivních studiích měli zdraví muži iženy se zvýšenými vstupními hodnotami hsCRP významně zvýšené riziko budoucí ICHS. Například ve studii Physician Health Study (PHS) měli muži se zvýšenou koncentrací hsCRP třikrát zvýšené riziko infarktu myokardu (IM) advakrát zvýšené riziko cévní mozkové příhody (CMP), přičemž multivariační analýza prokázala zvýšení předpovědní hodnoty pro KVO nezávisle na ostatních rizikových faktorech. Obdobně ve Women Health Study (WHS) měly ženy svysokými hodnotami hsCRP na začátku studie pětkrát vyšší riziko KVO adokonce 7krát vyšší riziko IM aCMP. Zvýšená hodnota hsCRP byla umužů ižen spojena skalcifikací epikardiálních koronárních tepen (Wang, 2002) akoreluje spočtem vulnerabilních ateromových plátů (Burke, 2002). Bylo zjištěno, že léčba hyperlipidémie statiny snižuje hladiny CRP o20–30 %, aže podávání statinů snižuje riziko KVO více, než by odpovídalo snížení hladin cholesterolu. Vpozadí zřejmě stojí jejich protizánětlivé působení, což bylo poprvé demonstrováno ve studii CARE (Ridker, 1999).

Ve studii JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) bylo prokázáno snížení rizika infarktu myokardu, iktů arevaskularizací léčbou rosuvastatinem uosob bez známého KVO, kteří měli hladinu LDL-C menší než 3,4 mmol/l asoučasně zvýšené hladiny CRP. Současně bylo uosob léčených rosuvastatinem pozorováno malé, ale statisticky významné zvýšení HbA1c avzestup rizika vzniku diabetes mellitus 2. typu. Význam tohoto zjištění není zcela jasný (Ridker, 2008).

1.2.2 Homocystein

Homocystein (Hcy) je kyselina 2-amino-4-merkaptomáselná, která je meziproduktem metabolické přeměny methioninu (Met) na cystein (Cys). Asociace zvýšené koncentrace celkového Hcy (tHcy) sKVO, zejména sICHS, cévním onemocněním mozku (COM), ale itromboembolickou nemocí (TEN) je známa od poloviny devadesátých let 20. století, předpokládá se vztah hyperhomocysteinémie (hHcy) ik arteriální hypertenzi ainzulinové rezistenci. Je prokazován vztah tHcy ik dalším onemocněním, např. Alzheimerově chorobě, demenci, či depresivním poruchám (Žák, 2004).

Vztah ke KVO byl dokumentován vdlouhé řadě průřezových akohortových studií. Metaanalýza prospektivních studií prokázala sice slabou, ale statisticky významnou asociaci mezi koncentracemi tHcy amanifestací kardiovaskulárních onemocnění uzdravých osob. Po adjustaci na klasické rizikové faktory ICHS přibližně 25% změna běžných koncentrací tHcy (ekvivalentní 3 μmol/l) je asociována zhruba s11% změnou relativního rizika ICHS a19% změnou relativního rizika COM adnes je hyperhomocysteinémie považována za nezávislý rizikový faktor KVO. Vněkolika posledních létech byl příčinný vztah hyperhomocysteinémie kpatogenezi KVO na základě výsledků několika intervenčních studií zpochybněn (zejména studie NORVIT, VISP aHOPE-2), ty však byly zatíženy různými metodickými chybami (Antoniades, 2009).

Vsoučasné době je vliv léčebného ovlivnění hyperhomocysteinémie uosob se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem zkoumán vněkolika prospektivních studiích avýsledky budou kdispozici během 2–3 let. Vpozadí negativního působení homocysteinu stojí více patogenetických mechanismů. Homocystein působí protromboticky tím, že zvyšuje vazbu lipoproteinu(a) na fibrin, stimuluje tvorbu tromboxanu A_2 vkrevních destičkách, aktivuje faktor vanaopak interferuje saktivací proteinu C, expresí trombomodulinu aheparansulfátu atvorbou prostacyklinu (Hayness, 2002). Homocystein inhibuje proliferaci endotelových buněk, tvorbu NO, zvyšuje proliferaci hladkých svalových buněk cévní stěny azvyšuje oxidační stres oxidací částic LDL. Inhibuje antioxidační enzymy, aktivuje enzym poly-ADPribóza polymerázu, který podporuje endotelovou dysfunkci. Homocystein ovlivňuje metylaci genů atím změnu jejich exprese (Hiltunen, 2000).

1.2.3 Fibrinogen

Fibrinogen (koagulační faktor I) je protein krevní plazmy syntetizovaný vjátrech. Je to dimerický protein akaždá podjednotka se ještě skládá zřetězců α, β aγ. Při koagulaci jsou za působení trombinu zmolekuly odštěpovány tzv. fibrinopeptidy afibrinogen se při tomto procesu síťuje na vláknitý fibrin. Fibrinogen byl jako nezávislý rizikový faktor aterosklerózy identifikován již před léty. Údaje zprimárně preventivní statinové studie WOSCOPS ukázaly fibrinogen jako nezávislý předpovědní faktor kardiovaskulární mortality (Lowe, 2000). Vněkolika velkých epidemiologických studiích předpovídaly hodnoty fibrinogenu riziko budoucího infarktu myokardu aiktu (Ma, 1999). Ve studii PRIME, provedené vSeverním Irsku aFrancii, byla zjištěna asociace mezi výskytem koronárních příhod avyšší hladinou fibrinogenu afaktoru VII (Scarabin, 2003). Vmetaanalýze studií sfibrinogenem byly koncentrace fibrinogenu vnejvyšším tercilu spojeny srelativním rizikem ICHS 1,99 (Maresca, 1999). Navíc vysoké koncentrace fibrinogenu předpovídají koronární příhody unemocných schronickou anginou pectoris (Thompson, 1995). Patofyziologicky se uplatňuje při vzniku trombu nasedajícího na aterosklerotický plát, který způsobí okluzi cévy anásledně vede krozvojiakutního koronárního syndromu. Čím vyšší je koncentrace fibrinogenu vkrvi, tím snadněji totiž dojde kvytvoření trombu, aproto jsou vyšší hladiny asociovány srizikem trombotických příhod.

1.2.4 Adiponektin

Adiponektin je polypeptidový hormon (244 aminokyselin), secernovaný adipocyty, který voběhu cirkuluje ve formě nízkomolekulárních nebo vysokomolekulárních oligomerů (Kadowaki, 2006). Sekrece adiponektinu se snižuje se stoupajícím množstvím tukové tkáně asnížené hladiny adiponektinu vséru jsou nalézány uhypertoniků, uosob sKVO au obézních nemocných sdiabetem mellitem 2. typu (Kadowaki, 2006). uzdravého člověka se koncentrace adiponektinu vséru pohybují kolem 0,5–30 µg/ml. Adiponektinaktivuje enzym AMP kinázu vkosterním svalu ivjátrech snáslednou aktivací oxidace volných mastných kyselin (NEFA), zvýšenou extrakcí glukózy zkrve asníženou glukoneogenezí vjátrech anásledně zvyšuje citlivost tkání na působení inzulinu (Kadowaki, 2006). Působení adiponektinu je spojeno spoklesem hladiny triacylglycerolů vséru, zvýšením koncentrace HDL-cholesterolu asdalšími antiaterogenními účinky (Patel, 2006). Adiponektin snižuje expresi cytoadhezivních molekul VCAM-1 vendoteliích, scavengerových receptorů vmakrofázích ainhibuje proliferaci amigraci hladkých svalových buněk cévní stěny indukovanou destičkovým růstovým faktorem (PDGF), ataké inhibuje tvorbu tumor necrosis faktoru (TNF-α) (Lau, 2005).

1.2.5 Leptin

1.2.6 Myeloperoxidáza

Literatura

Table of Contents

Seznam zkratek

ÚVOD

1 Nové rizikové faktory aterosklerózy

1.1 Klasické rizikové faktory aterosklerózy

1.2 Nové rizikové faktory

1.2.1 C-reaktivní protein

1.2.2 Homocystein

1.2.3 Fibrinogen

1.2.4 Adiponektin

1.2.5 Leptin

1.2.6 Myeloperoxidáza

Literatura