Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy

Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována a šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno.

MUDr. Viera Bajčiová, CSc., MUDr. Jiří Tomášek, prof. MUDr. Jaroslav Štěrba, Ph.D., a kolektiv

Nádory adolescentů a mladých dospělých

Hlavní autoři a editoři: MUDr. Viera Bajčiová, CSc., prof. MUDr. Jaroslav Štěrba, Ph.D., MUDr. Jiří Tomášek

Autorský kolektiv: MUDr. Dagmar Adámková Krákorová, MUDr. Viera Bajčiová, CSc., MUDr. Pavla Bothová, Ph.D., prof. MUDr. Lubomír Elbl, CSc., doc. MUDr. Vuk Fait, CSc., MUDr. Lenka Foretová, Ph.D., MUDr. Viktor Hartoš, Ph.D., prof. MUDr. Hana Hrstková, CSc., MUDr. Edita Kabíčková, MUDr. Ivo Kocák, Ph.D., MUDr. Ilona Kocáková, Ph.D., Ing. Daniela Kodytková, MUDr. Lucia Kútniková, MUDr. Petr Lokaj, MUDr. Olga Magnová, MUDr. Zdeněk Mechl, MUDr. Denisa Mendelová, prof. MUDr. Vladimír Mihál, CSc., MUDr. Peter Múdry, Ph.D., RNDr. Jan Mužík, Ph.D., MUDr. Jaroslav Němec, CSc., MUDr. Zdeněk Pavelka, Mgr. Kateřina Pavelková, MUDr. Katarína Petráková, Ph.D., MUDr. Ingrid Rejdová, prof. MUDr. Jaroslav Štěrba, Ph.D., doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc., MUDr. Jiří Tomášek, MUDr. Kateřina Toušovská, Ph.D., Mgr. Irena Vlčková, MUDr. Karel Zitterbart, Ph.D.

Recenzenti: Prof. MUDr. Jan Starý, DrSc., Prof. MUDr. Jiří Petera, Ph.D.

TIRÁŽ TIŠTĚNÉ PUBLIKACE:

Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s.

© Grada Publishing, a.s., 2011

Cover Photo © fotobanka allphoto, 2011

Vydala Grada Publishing, a.s.

U Průhonu 22, Praha 7

jako svou 4620. publikaci

Technická spolupráce na přípravě publikace Ing. Daniela Kodytková

Odpovědní redaktoři Mgr. Jan Lomíček, Mgr. Zuzana Lomíčková

Sazba a zlom Jan Šístek

Grafy a schémata dle předloh dodaných autory překreslila Jana Řeháková, DiS.

Obrázky 2.3, 4.9, 8.3, 8.6, 11.4, 13.6a,b, 16.4, 16.6, 16.9, 17.1, 17.3, 18.3, 19.2 dle předloh dodaných autory překreslil MgA. Radek Krédl.

Fotografie dodali autoři.

Počet stran 400

1. vydání, Praha 2011

Vytiskly Tiskárny Havlíčkův Brod, a. s.

Názvy produktů, firem apod. použité v knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno.

Postupy a příklady v této knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění ale nevyplývají pro autory ani pro nakladatelství žádné právní důsledky.

ISBN 978-80-247-3554-2

ELEKTRONICKÉ PUBLIKACE:

ISBN 978-80-247-7284-4 pro formát PDF

ISBN 978-80-247-7285-1 pro formát EPUB

Seznam autorů

MUDr. Dagmar Adámková Krákorová – Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno

MUDr. Viera Bajčiová, CSc. – Klinika dětské onkologie FN, Masarykova univerzita Brno

MUDr. Pavla Bothová, Ph.D. – I. interní kardiologická klinika FN u sv. Anny v Brně

Prof. MUDr. Lubomír Elbl, CSc. – Kardiologická ambulance, Brno

Doc. MUDr. Vuk Fait, CSc. – Oddělení chirurgické onkologie, Masarykův onkologický ústav, Brno

MUDr. Lenka Foretová Ph.D. – Oddělení epidemiologie a genetiky nádoru, Masarykův onkologický ústav, Brno

MUDr. Viktor Hartoš, Ph.D. – Skye House Inpatient Adolescent Unit Stobhill Hospital, Glasgow

Prof. MUDr. Hana Hrstková, CSc. – Pediatrická klinika FN, Masarykova univerzita Brno

MUDr. Edita Kabíčková – Klinika dětské onkologie a hematoonkologie FN Motol, Praha

MUDr. Ivo Kocák, Ph.D. – Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno

MUDr. Ilona Kocáková, Ph.D. – Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno

Ing. Daniela Kodytková – Klinika dětské onkologie FN, Masarykova univerzita, Brno

MUDr. Lucia Kútniková – Klinika dětské onkologie FN, Masarykova univerzita, Brno

MUDr. Petr Lokaj – Klinika dětské onkologie FN, Masarykova univerzita, Brno

MUDr. Olga Magnová – Pediatrická klinika FN, Masarykova univerzita, Brno

MUDr. Zdeněk Mechl – Interní hematoonkologická klinika FN, Masarykova univerzita, Brno

MUDr. Denisa Mendelová – Klinika dětské onkologie FN, Masarykova univerzita, Brno

Prof. MUDr. Vladimír Mihál, CSc. – Dětská klinika FN, Olomouc

MUDr. Peter Múdry, Ph.D. – Klinika dětské onkologie FN, Masarykova univerzita, Brno

RNDr. Jan Mužík, Ph.D. – Institut biostatistiky a analýz Lékařské fakulty, Masarykova univerzita, Brno

MUDr. Jaroslav Němec, CSc. – Department of Medical Oncology, Kuwait Cancer Control Centre, Shuvaikh, Kuwait

MUDr. Zdeněk Pavelka – Klinika dětské onkologie FN, Masarykova univerzita, Brno

Mgr. Kateřina Pavelková – Klinika dětské onkologie FN, Masarykova univerzita, Brno

MUDr. Katarína Petráková, Ph.D. – Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno

MUDr. Ingrid Rejdová – Gynekologicko-porodnická klinika FN, Masarykova univerzita, Brno

Prof. MUDr. Jaroslav Štěrba, Ph.D. – Klinika dětské onkologie FN, Masarykova univerzita, Brno

Doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. – Onkologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha

MUDr. Jiří Tomášek – Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno

MUDr. Kateřina Toušovská, Ph.D. – Dětská klinika FN, Hradec Králové

Mgr. Irena Vlčková – Psychiatrická klinika FN, Masarykova univerzita, Brno

MUDr. Karel Zitterbart, Ph.D. – Klinika dětské onkologie FN, Masarykova univerzita, Brno

Zkratky

5-HIOK 5-hydroxyindoloctová kyselina

ABVD adriamycin, bleomycin, vinblastin, dakarbazin

AC anaplastický karcinom

ACC adrenokortikální karcinom

ACTH adrenokortikotropní hormon

ADH antidiuretický hormon

ADHD hyperaktivita spojená s poruchou pozornosti

AFP alfafetoprotein

AJCC American Joint Council on Cancer

ALCL anaplastic large cell lymphoma

ALIP abnormaly localised immature precursors

ALL akutní lymfoblastická leukemie

ALP alkalická fosfatáza

AML akutní myeloidní leukemie

AP akutní fáze

APC adenomatózní polypóza střeva

APHSC autologní periferní hematopoetické kmenové buňky

APUD amin precursors uptake and decarboxylation

ASCO Americal Society of Clinical Oncology

ASPS alveolar soft part sarcoma

ATRA all-trans retinová kyselina

ATRT atypický teratoidní rabdoidní nádor

AYA adolescenti a mladí dospělí

BEACOPP bleomycin, etoposid, adriamycin, cyklofosfamid, vinkristin, prokarbazin, prednison

BEP bleomycin, etoposid, cisplatina

BFM Berlin – Frankfurt – Münster

BIP bleomycinem indukovaná pneumonitida

BMI body mass index

BNP hladina natriuretického proteinu

BSG brain-stem gliomy (nádory mozkového kmene)

BSO bilaterální salpingo-ooforektomie

BWS Beckwithův-Wiedemannův syndrom

CAH kongenitální adrenální hyperplazie

CAIS kompletní androgen-insensitivity syndrom

CALGB Cancer and Leukemia Group

CCG Children´s Cancer Group

CCLG Children´s Cancer and Leukaemia Group

CCSS Childhood Cancer Survival Study

CEA karcinoembryonální antigen

CESS Cooperative Ewing Sarcoma Study

CFU-GM kolonie formující granulocyty makrofágy

CgA chromogranin A

CGH komparativní genová hybridizace

CIN cervikální intraepitelová neoplazie

CIS karcinom in situ

CLS capillary leak syndrom

CMF cyklofosfamid, metotrexát, 5-fluorouracil

CML chronická myeloidní leukemie

CMML chronická myelomonocytární leukemie

CMV cytomegalovirus

CNS centrální nervový systém

COAC Collaborative Group for Adrenocortical Cancer

CŽK centrální žilní katétr

COG Children´s Oncology Group

COPP cyklofosfamid, vinkristin, prokarbazin, prednison

CP chronická fáze

CR kompletní remise

CRC kolorektální karcinom

CT computer tomography (počítačová tomografie)

CTC Common Toxicity Criteria

CTLA cytotoxický antigen asociovaný s T-lymfocyty

CTLs cytotoxické T-lymfocyty

ČOS JEP Česká onkologická společnost J. E. Purkyně

DBSG difuzní brain-stem gliomy

DCOG Dutch Childhood Oncology Group

DES diethylstilbestrol

DI diabetes insipidus

DIK diseminovaná intravaskulární koagulace

DLI infuze lymfocytů donora

DNA deoxyribonukleová kyselina

DS Downův syndrom

DSD disorders of sexual differentiation (poruchy sexuální diferenciace)

EBMT European Bone Marrow Transplantation Society

EBV virus Epsteina-Barrové

EEG elektroencefalogram

EF ejekční frakce

EFS event free survival (přežití bez příhody)

EGFR epidermální růstový faktor

EKG elektrokardiogram

EN embryonální nádor

ENET European Endocrine Tumors Society

ENSAT European Network of the Study of Adrenal Tumors

EO-PNET extraoseální primitivní neuroektodermální nádor

EORTC European Organisation for Research and Treatment of Cancer

EpSSG European Soft Tissue Sarcoma Study Group

ERCP endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie

ESMO European Society of Medical Oncology

ESPAC European Study Group for Pancreatic Cancer

ES/PNET Ewingův sarkom/primitivní neuroektodermální nádor

ET ejekční čas

EUROCARE European Cancer Registres

EUS endoskopická ultrasonografie

EWOG European Working Oncology Group

FAB klasifikace French-American-British klasifikace

FAP familiární adenomatózní polypóza

FDG-PET fluoro-deoxyglukózový PET

FHLH familiární hemofagocytující lymfohistiocytóza

FIGO International Federation of Gynecology and Obstetrics

FISH fluorescentní in situ hybridizace

FL HCC fibrolamelární typ hepatocelulárního karcinomu

FMCT familiární medulární karcinom štítné žlázy

FNA fine needle aspiration (tenkojehlová aspirace)

FNCLCC Fédération Nationale des Intres de Lutte Contre le Cancer

FS frakční zkrácení

FS Fanconiho syndrom

FTC folikulární karcinom štítné žlázy

G-CSF granulocyte-colony stimulating factor

GCT germ cell tumors (germinální nádory)

GD gonadální dysgeneze

GFR glomerulární filtrace

GIST gastrointestinální stromální nádor

GIT gastrointestinální trakt

GM-CSF granulocyty makrofágy stimulující růstový faktor

GnRH gonadotropin-releasing hormone

GOLS Global Opinion Leader Summit

GPI glykosyl fosfatidylinositol

GPOH German Pediatric Oncology and Hematology

GvHD reakce štěpu vůči hostiteli

Gy gray

HA, HAK hormonální antikoncepce

HbF fetální hemoglobin

HBL, HB hepatoblastom

HCC hepatocelulární karcinom

HCG choriový gonadotropin

HeH vysoká hyperdiploidie

HGG high-grade gliom

HIT heparinem indukovaná trombóza

HIV/AIDS Human Immunodeficiency virus (syndrom získané ztráty imunity)

HL Hodgkinův lymfom

HLA humánní leukocytární antigen

HLH hemofagocytující lymfohistiocytóza

HMPS hereditární smíšený polypózní syndrom

HNPCC hereditární nepolypózní kolorektální karcinom

HOVON Belgian Hemato-Oncology Cooperative Study

HPV lidský (humánní) papiloma virus

HRS buňky buňky Hodgkina-Reedové-Sternbergovy

HSC hematopoetické kmenové buňky

ICCCs International Classification of Childhood Cancer

ICD-O International Classification of Diseases for Oncology

IESS International Ewing Sarcoma Study

IF involved field

IGCCCG International Germ Cell Consensus Classification Group

IGF insulin-growth factor

IgG, IgM imunoglobulin G, imunoglobulin M

IL interleukin

IMRT radioterapie modulující intenzitu

INF interferon

iPNET infratentoriální primitivní neuroektodermální nádor

INR protrombinový čas

i, s/PNET infratentoriální/supratentoriální primitivní neuroektodermální nádor

IRS Intergroup Rhabdomyosarcoma Study

IVRT izovolumický relaxační čas

IVCT izovolumický kontrakční čas

JEB karboplatina, etoposid, bleomycin

JMML juvenilní myelomonocytární leukemie

KD kostní dřeň

KDO Klinika dětské onkologie

KF kraniofaryngeom

LAK lymfokinem aktivovaní zabíječi (killery)

LC Langerhansova buňka

LCH Langerhans cell histiocytosis

LDH laktátdehydrogenáza

LGG low-grade gliom

LK levá komora

LMM lentigo maligna melanom

LMWH nízkomolekulární heparin

LOH loss of heterozygosity (ztráta hezerozygozity)

LU, LN lymfatické uzliny

MAI mezoapendikální invaze

MAKEI Maligne Keimzelltumoren

MALT mucosa associated lymphoid tissue

MAS syndrom aktivace makrofágů

MB, MBL meduloblastom

MC1R melanokortin-1 receptor

MDR multidrug resistance

MDS myelodysplastický syndrom

MELTUMP melanocytární tumor nejasného maligního potenciálu

MEN syndrom syndrom mnohočetné endokrinní neoplazie

MFH maligní fibrózní histiocytom

MIA melanom inhibiční aktivita

MJBG metajodbenzylguanidin

MKN Mezinárodní klasifikace nemocí

MM maligní melanom

MMP matrix metaloproteinázy

MMR gen mismatch repair gen

MMT malignant mesenchymal tumor

MOPP mustargen, vinkristin, prokarbazin, prednison

M-PIRE mononukleární, fagocytující a imunoregulační efektorový systém

MPNST maligní nádor z obalů periferních nervů

NSCLC nemalobuněčný karcinom plic

MPH metylfenidát hydrochlorid

MPS myeloproliferativní syndrom

MRCP magnetická rezonance cholangiopankreatografie

MRD minimální reziduální nemoc

MRI, MR, NMR magnetická rezonance

MSI mikrosatelitní instabilita

MS-LCH multisystémová forma LCH

MTSS Musculoskeletal Tumor Staging System

MTX metotrexát

NCCN National Comprehensive Cancer Network

NCI National Cancer Institute

NET neuroendokrinní nádory

NF–1 neurofibromatóza typ I

NHL non-hodgkinský lymfom

NK naturální zabíječi (killery)

NM nodulární melanom

NOR Národní onkologický registr

NPC nazofaryngeální karcinom

NRSTS non-rabdomyomatózní sarkomy

NSA, NSAID nesteroidní antiflogistikum

NSE neuron specifická enoláza

OCEBM Oxford Centre for Evidence Based Medicine

OEPA vinkristin, etoposid, prednison, adriamycin

ORL otorinolaryngologie

OS overall survival (celkové přežití)

PAIN perianální intraepitelová neoplazie

PAIS parciální androgen-insensitivity syndrom

PAP Papanicolaoův test, stěr

PASS Pheochromocytoma of the Adrenal Gland Scale Score

PBC ALL pre-B-cell akutní lymfoblastická leukemie

PCA pacientem kontrolovaná analgezie

PDGFR destičky derivovaný růstový faktor receptor

PDQ Physician´s Data Query

PE plicní embolie

PEI cisplatina, etoposid, ifosfamid

PET pozitronová emisní tomografie

PFS přežití bez známek progrese

PGL feochromocytom – paragangliom syndrom

PGR dobrá odpověď na prednison

PHTS polypózní hamartomatózní tumorový syndrom

PK periferní krev

PLADO cisplatina + doxorubicin

PLAP placentární alkalická fosfatáza

PMBCL primární mediastinální B-cell lymfom

PND prednison

PNH paroxyzmální noční hemoglobinurie

POG Pediatric Oncology Group

PPR prednison poor response (špatná odpověď na prednison)

PRETEXT Pre-treatment Extent of Disease

PRRT peptid receptor radionuklidová terapie

PSA prostatický specifický antigen

PTC papilární karcinom štítné žlázy

PTS postrombotický syndrom

PTD perkutánní transhepatální drenáž

RAEB refrakterní anémie s excesem blastů

RAR refractory anemia with ring sideroblasts

RC refrakterní cytopenie

RCC, RK renal cell carcinoma (renální karcinom)

R-EPOCH rituximab, etoposid, prednison, vinkristin, cyklofosfamid, doxorubicin

RIC redukovaná intenzita chemoterapie

RMS rabdomyosarkom

RNA ribonukleová kyselina

RPLND disekce retroperitoneálních lymfatických uzlin

RR response rate (počet odpovědí)

RTK receptory tyrosinkinázy

RT, RTX radioterapie

rTPA tkáňový aktivátor plazminogenu

RT-PCR polymerázová řetězová reakce v reálném čase

SCT stem cell transplant (transplantace kmenových buněk)

SDH sukcinátdehydrogenáza

SEER Surveillance, Epidemiology and End Results

SERM selektivní modulátor estrogenních receptorů

SFOP Société Francaise d´Oncologie Pediatrique

SIOP Société Internationale d´Oncologie Pediatrique

SIKH syndrom intrakraniální hypertenze

SLE systémový lupus erytematodes

SLN sentinelová lymfatická uzlina

SMM povrchově se šířící melanom

SMN sekundární malignita

SRCT small round cell tumor

SRD Rosaiův-Dorfmanův syndrom

SR/HR standardní riziko/vysoké riziko

SRS somatostatin receptor

SS synoviální sarkom

SSA analogy somatostatinu

SSRI inhibitory zpětného vychytávání serotoninu

STS soft tissue sarcomas (sarkomy měkkých tkání)

SVOD software pro vizualizaci onkologických dat

TACE transarteriální chemoembolizace

TAH transabdominální hysterektomie

TBI total body irradiation (celotělové ozáření)

TI tepový interval

TIN testikulární intraepitelová neoplazie

TK tyrosinkináza

TMPR tranzientní myeloproliferativní reakce

TNF tumor necrosis faktor

TNM klasifikace tumor-node-metastasis klasifikace

TRP mortalita v souvislosti s transplantací

TRV trombóza renálních vén

TSH tyreotropní hormon

TTP time to progression (čas do progrese)

TTS therapy titration study

TYAC Teenagers and Young Adults with Cancer

UFH nefrakcionovaný heparin

UICC Union for International Cancer Control

UK urokináza

UKCCSG United Kingdom Children´s Cancer Study Group

UT udržovací chemoterapie

UV záření ultrafialové záření

UZ ultrazvuk

ÚZIS Ústav zdravotnických informací a statistiky

VAC vinkristin, aktinomycin D, cyklofosfamid

VBL vinblastin

VEGF vaskulární endotelový růstový faktor

VHL von Hippelův-Lindauův syndrom

VIDE vinkristin, ifosfamid, doxorubicin, etoposid

VIN vulvární intraepitelová neoplazie

VTE tromboembolické komplikace

WAGR Wilms-aniridie-growth retardation syndrome

WDFA dobře diferencovaný fetální adenokarcinom

WHO Světová zdravotnická organizace

YST yolk sac tumor (nádor ze žloutkového váčku)

Úvod

Viera Bajčiová

Současná generace dospívajících ve světě je největší v historii – téměř polovina populace je mladší 25 let, i když věkové složení obyvatelstva se liší dle geografické lokalizace a především ekonomické vyspělosti krajiny (nejvíc mladých lidí do 20 let věku je v rozvojových zemích Jihovýchodní Asie, Afriky a Jižní Ameriky). Bez ohledu na geografické či ekonomické rozdíly se u mladé generace dostává do popředí střet mezi biologickou a sociální zralostí, který s sebou nese mnoho rizik – antisociální chování, sexuální promiskuitu, riziko nákazy HIV/AIDS, deprese, abúzus alkoholu, drog a kouření, prudce stoupající počet sebevražd, ale také chronické nemoci (diabetes, hypertenzi, obezitu, cystickou fibrózu). Mezi tato rizika se v současnosti zařazují i nádorová onemocnění.

Zdraví adolescentů je v mnoha zemích opomíjené až ignorované, zdraví této skupiny obyvatelstva zůstává ve stínu jiných problémů, což vede k závažným sociálním následkům – zvýšeným nákladům společnosti na léčebnou a sociální péči, ztrátám počtu mladých lidí na trhu práce a konečně ke ztrátám mladých lidských životů.

Začátek nového tisíciletí s sebou přinesl i změny v nahlížení na problematiku zhoubných onemocnění u dospívajících a mladých dospělých. Komunita onkologických odborníků si uvědomila, že se tato část populace nachází „v zemi nikoho“ a je někde mezi dětskou a dospělou onkologií, přičemž nesplňuje kritéria pro zařazení ani do jedné z nich.

Definice adolescentního věku

Zdravotní péče v onkologii je poskytována odděleně, a to vzhledem k věku. Dětská onkologie se věnuje diagnostice a léčbě nádorů u dětí, onkologie dospělých se věnuje diagnostice a léčbě nádorů u dospělých. Ovšem definice, kdo je ještě dítě a kdo je již dospělý, není přesně stanovena.

Definice dospělosti se liší nejen v čase, ale i z hlediska úhlu pohledu a situace, kterou hodnotíme. Legislativně je v Čechách za dospělého považován člověk po dovršení osmnáctého roku života. Rovněž Světová zdravotnická organizace (WHO) klasifikuje jako dítě jedince do osmnácti let věku. Hranice trestně-právní odpovědnosti se dnes posouvají až ke čtrnáctému roku života. Dle školní docházky dětství končí završením patnáctého roku života.

Dospívání je kritická perioda života, ve které dochází k přechodu z dětství do dospělosti. Průvodními jevy jsou emoční změny, labilita, útěk od autorit (revolta), snaha o nezávislost, o zdůraznění vlastní osobnosti, změny tělesné i sexuální a psychické dozrávání. Psychická, kognitivní a psychosociální zralost je vysoce individuální. V tomto složitém období nastávají i sociální změny (ukončení povinné školní docházky, výběr střední školy a později zaměstnání). Nádor v tomto zranitelném období znamená pro nemocného adolescenta zhroucení celého světa, devastaci představ o sobě a své osobě, izolaci od přátel, rodiny, školy, pocit přímého ohrožení života, ztrátu jistot a plánů.

Polemika o věkových hranicích, naoko nepodstatná, nabírá na významu v systému úhrady zdravotní péče zdravotními pojišťovnami. V České republice je věková hranice, určená arbitrárně zdravotní pojišťovnou, definována dovršením devatenáctého roku. Do tohoto věku hradí zdravotní pojišťovna veškerou péči na dětské onkologii. Ovšem situaci komplikuje fakt, že pacient ve věku 16–19 let může být léčen jak na pracovišti dětské, tak i dospělé onkologie, a to zásadně odlišným způsobem. Věk tohoto pacienta se tedy de facto určuje podle místa poskytované péče. Dalším problémem může být situace, kdy má mladý dospělý ve věku 20–24 let typický nádor dětského věku (např. neuroblastom, meduloblastom), s jehož léčbou nemají onkologové dospělých zkušenosti, ale dle zásad zdravotní pojišťovny již nemůže být léčen na pediatrickém pracovišti.

V USA se v péči dětského onkologa nachází pacient do 21 let věku, v Evropě je pediatrická praxe ohraničena věkem 15 let. Severoamerická Adolescent and Young Adults Oncology Progress Review Group sponzorovaná nadací Lance Armstronga považuje za střed své pozornosti pacienty ve věku 15–39 let.

Většinou je z čistě praktických důvodů adolescentní věk rozdělen na mladší dospívající (10–14 let) a starší dospívající (15–19 let). Mladí dospělí jsou většinou ve věku 20–24 let (v některých studiích až do 29 let).

Specifika nádorů u dospívajících a mladých dospělých

Zhoubné nádory u adolescentů a mladých dospělých představují závažný medicínský, psychologický, etický i ekonomický problém. Skupina pacientů ve věku dospívání byla dlouho na pokraji zájmu dětské onkologie a téměř zcela mimo zájem onkologie dospělého věku. Strategie léčby se často zásadně liší dle typu pracoviště – dětská onkologie používá zcela odlišné léčebné postupy ve srovnání s dospělou onkologií, a tak ne všichni dospívající a mladí dospělí pacienti s nádorem dostanou stejnou šanci zvládnout svoji nemoc.

Spektrum histologických typů nádorů, jejich biologické vlastnosti i klinické chování jsou věkově specifické a rozdílné od nádorů jiných věkových skupin. Nádorové onemocnění teenagerů je podstatně agresivnější v období růstového spurtu (obr. 1).

Obr. 1 Distribuce typů nádorů dle věku (podle BLEYER, W. A. Young adult Oncology: the patients and their survival challenges. CA Cancer J Clin, 2007, 57, s. 242–255)

Adolescenty a mladé dospělé s nádory lze schematicky rozdělit do tří skupin:

1. pacienty, u kterých je nádor tzv. pediatrického typu (neuroblastom, Wilmsův nádor, meduloblastom);

2. pacienty s nádorem, který se může vyskytovat u dětí i dospělých (sarkomy, leukemie, lymfomy);

3. pacienty s nádory typickými pro dospělý věk (karcinomy).

Incidence malignit u dospívajících je dvakrát vyšší než u 5–9letých dětí a až o 2/3 vyšší než u 10–14letých dětí. S postupujícím věkem se incidence nádorů zvyšuje, proto nás nepřekvapí fakt, že je vyšší u 20–24letých než u 15–19letých. V USA je incidence nádorů u adolescentů a mladých dospělých ve věku 15–24 let 203/1 milion obyvatel, ve Velké Británii 144/1 milion obyvatel. Incidence má neustále narůstající trend.

Dospívající a mladí dospělí v celkovém přežívání nedosáhli takových pokroků, jaké byly dosaženy za stejné časové období nejen u dětí, ale i v dospělé onkologii. Tento jev dostal název „AYA gap“ (adolescents and young adults gap).

Relativně menší úspěchy léčby u dospívajících a mladých dospělých mohou být způsobeny částečně nepochopením rozdílů v biologii nádorových nemocí v této věkové skupině ve srovnání s mladší či starší věkovou skupinou. Srovnání molekulárních, epidemiologických a léčebných závěrů jasně prokazují rozdíly u nejčastějších malignit u AYA – leukemií, lymfomů, sarkomů, karcinomů ledvin a dalších. Klinické výzkumy prokazují, že biologie nádorů u adolescentů je rozdílná ve srovnání s jinými věkovými skupinami, i když se dle histopatologie jedná o stejný typ nádoru.

Kromě biologie nádoru může hrát svou roli i věkově specifická biologie hostitele. Důležité jsou fyziologické faktory a změny v rámci puberty (hormonální změny, růstový spurt, objemová distribuce tukové tkáně), farmakokinetika, farmakogenetika a biofarmakologická tolerance. Léčebné strategie, které by byly cílené na věkově specifickou skupinu se specifickými biologickými charakteristikami nádoru a hostitele, by v budoucnu mohly výrazně zlepšit výsledky a prognózu dospívajících a mladých dospělých s maligním nádorem.

Problémy diagnostiky a léčby

Vzhledem k psychologickým a sociálním specifikům věku dospívání mladí pacienti často dlouho nevěnují pozornost příznakům nádoru (nejčastěji v podobě postupně rostoucí nádorové masy), a tak dochází k oddálení diagnózy i zahájení adekvátní léčby, což může mít negativní dopad na celkové přežívání. V dotazníku z Velké Británie ze 174 respondentů vyhledalo lékaře po 4 týdnech 80 % postižených, 13 % odkládalo návštěvu lékaře několik měsíců a 7 % vyhledalo lékaře po více než 6 měsících trvání klinických potíží. Jako příčinu prodlevy (skupina pacientů s odkladem vyšetření více než 4 týdny) 63 % uvedlo ignorování příznaků nebo přesvědčení rodičů, že se nejedná o nic důležitého, 3 % uvedla jako důvod přílišnou zaneprázdněnost. Důležitým výstupem dotazníku byl fakt, že až 71 % respondentů navštívilo svého obvodního lékaře 2–5×, než byli odesláni na specializované pracoviště.

Místo, kde bude dospívající pacient s nádorem léčen, závisí v mnohém na rozhodnutí lékaře primárního kontaktu, který odesílá pacienta na specializované pracoviště. Pokud není tento lékař dostatečně vzdělán a informován o problematice, může místo onkologické léčby rovněž ovlivnit i dlouhodobé přežití pacienta. Lékař primárního kontaktu může odeslat dospívajícího pacienta na specializované centrum dětské onkologie, onkologie dospělého věku, ale rovněž na jiné kliniky poskytující onkologickou léčbu (ortopedické, gynekologické či plicní pracoviště). V USA je většina pacientů ve věku 15–19 let odeslána a léčena na pracovišti dospělé onkologie.

Základním principem léčby nádorů u dospívajících a mladých dospělých je fakt, že většina tzv. juvenilních typů nádorů u adolescentů je potenciálně kurabilních. Léčebná strategie se výrazně liší podle místa, kde je léčba aplikována – adultní versus pediatrický princip léčby. Přístup v dětské onkologii je iniciálně vždy kurativní, a to i u diseminovaných nádorů. Tam, kde onkolog dospělého věku přistupuje již k paliaci, dětský onkolog volí intenzivní léčbu. Rozdíly jsou dány rozdílnými typy nádorů a jejich biologickými vlastnostmi. Je rovněž zásadní rozdíl v léčebných protokolech a doporučených postupech v léčbě stejných typů nádorů (například sarkomy měkkých tkání, akutní lymfoblastické leukemie atd.) u dětí a dospělých, což se opět odráží v celkovém přežívání.

Jsou již publikovány výsledky srovnávacích retrospektivních studií malignit u adolescentů, které srovnávají výsledky léčby dané diagnózy dle dospělých a pediatrických léčebných protokolů a místa léčby. Boissel uvádí rozdíly v přežívání akutní lymfoblastické leukemie dle místa léčby – pětileté celkové přežití 78 % u pacientů léčených dětskými protokoly ve srovnání se 45% pětiletým přežitím u pacientů léčených dle dospělého protokolu. Jeho výsledky potvrdily i další studie.

Severoamerická National Cancer Data Base potvrdila výrazně lepší výsledky dle pediatrických protokolů u non-hodgkinských lymfomů (NHL), kostních sarkomů a leukemií (obr. 2).

Obr. 2 Celkové přežívání u 15–20letých pacientů s Ewingovým sarkomem dle místa léčby (podle PAULUSSEN, S.; AHRENS, S. et al. Cure rates in Ewing tumor patients aged over 15 years are better in pediatric oncology units. Results of GPO-HCESS/EICESS studies. Proc. Amer Soc Clin Oncol, 2003, 22, abstract 816)

Situace ve světě

Ve Velké Británii je každý den diagnostikováno 6 adolescentů s nádorem, to znamená víc než 2200 mladých lidí pod 20 let za rok. Jeden z 330 chlapců a jedna ze 420 dívek do dvaceti let mají diagnostikován zhoubný nádor. Ve věku 15 let je riziko vzniku nádoru 1 : 600, ve věku 24 let se riziko zvyšuje na 1 : 285. V Británii se v posledních 30 letech incidence nádorů u adolescentů a mladých dospělých zvýšila o 50 %. I když jsou nádory u dospívajících a mladých dospělých vzácné, stále mají podíl na 11–12 % úmrtí v dané věkové skupině. Proto na bázi národní Children´s Cancer and Leukaemia Group (CCLG) vznikla pracovní skupina TYAC (Teenagers and Young Adults with Cancer), která zastřešuje věkově specializovanou péči o cílovou skupinu, vytváří speciální jednotky, tzv. AYA Units, které jsou umístěny v komplexním onkologickém centru. Nesmírně důležité je nejenom prostředí vhodně přizpůsobené věku, ale i přítomnost dětských a dospělých onkologů, speciálně školený tým sester a v neposlední míře také přítomnost ostatních pacientů ve stejném věku. Skupina TYAC rovněž zabezpečuje postgraduální vzdělávání personálu. Tento systém péče o dospívající s nádorovým onemocněním se jeví jako optimální (www.tyac.org.uk).

Kromě TYAC podobnou aktivitu vyvíjejí i onkologické skupiny v Itálii, Francii a Kanadě. V USA pracuje Adolescent and Young Adults Oncology Progress Review Group sponzorovaná nadací Lance Armstronga.

Je známý fakt, že ve srovnání s dětskou i dospělou onkologickou populací je jen malé procento dospívajících a mladých dospělých zařazeno do klinických studií (obr. 3). Příčin je několik. V podstatě neexistují věkově specifické klinické studie vytvořené pro tento věk. Dalším důvodem je právě mentální nezralost a často nespolupráce dospívajících pacientů, odmítání podřídit se pravidlům či autoritám. Jinou příčinou, hlavně v USA, jsou administrativní a organizační potíže. I když Children´s Oncology Group (COG) má léčebné protokoly a studie s horním věkovým limitem 30 a více let, tyto studie nemohou být otevřeny v institucích dospělé onkologie, které nejsou členy COG.

Jednou z cest vedoucích ke zlepšení léčebných výsledků u adolescentů a vytvoření tzv. „AYA programu“ je zlepšení kooperace mezi dětskými a dospělými onkology. Dětská a dospělá onkologie má rozdílné základy, priority a cíle. I když obě skupiny pracují s podobnými nemocemi, používají rozdílnou klasifikaci, staging systém a filozofii léčby.

Obr. 3 Zařazení pacientů do klinických studií dle věku (podle PENTHEROUDAKIS, G.; PAVLIDIS, N. Juvenile cancer: improving care for adolescents and young adults within the frame of medical oncology. Ann Oncol, 2005, 16, s. 181–188)

Situace v České republice

V České republice představuje populace adolescentů a mladých dospělých ve věku 15–24 let 13 % z celkové populace. Každý rok je diagnostikován zhoubný nádor asi u 300–350 mladých lidí. V současnosti v České republice neexistuje onkologické pracoviště speciálně zaměřené na diagnostiku a léčbu nádorů u této specifické skupiny. Pracují zde dvě komplexní centra pro diagnostiku a léčbu nádorů dětského věku (Klinika dětské onkologie a hematologie FN Praha-Motol a Klinika dětské onkologie Fakultní nemocnice Brno), třináct center komplexní onkologické péče pro léčbu nádorů dospělého věku a šest hematoonkologických komplexních center pro léčbu hematologických malignit v dospělém věku. Rovněž neexistuje jednotný všeobecně akceptovaný systém reference pacienta na specializované onkologické centrum. Pacient se tak může ocitnout na pracovišti, které nemá dostatek zkušeností ani znalostí o specifických problémech juvenilních typů nádorů. Centralizace v onkologických věkově specifických centrech se tak stává pro pacienta životně důležitou v čase, kdy histologický nález a klinické stadium již zdaleka nestačí k přesnému určení diagnózy, prognózy a určení individuální míry rizika, a tím adekvátní léčby. Diagnostika a léčba juvenilních typů nádorů je velmi složitá a vyžaduje dlouholetou zkušenost.

Kromě problémů administrativy ve zdravotnictví je závažným problémem fakt, že vysoké procento dospívajících přichází k lékaři již s pokročilým a často metastatickým onemocněním. Příčin je opět několik. Jednak jsou to příčiny psychologické ze strany samotného pacienta, který nevěnuje dostatečnou pozornost počátečním příznakům. Ty dlouho bagatelizuje a ignoruje, později se přidává strach či stydlivost (například u nádorů varlat). Zarážející je u našich dospívajících téměř absolutní neznalost alespoň základní anatomie svého těla. Mladí lidé vůbec netuší, že mohou být ve svém věku ohroženi závažným či smrtícím onemocněním. Zdravotní osvěta u mladé generace naprosto selhala.

Další příčinou pozdní diagnostiky jsou sociální příčiny ze strany rodičů, kdy odpadá denní tělesná kontrola při hygieně, rovněž klesá zájem a strach rodičů o fyzické zdraví svých dospívajících dětí a pozornost rodičů se zaměřuje na sociální problémy dospívajících (úspěchy ve škole, výběr zaměstnání). Jaksi automaticky předpokládají, že mladý člověk je zdravý z titulu svého věku.

Ze strany zdravotní péče existují rovněž mnohé rezervy. Ani lékaři často na nádorové onemocnění nemyslí, rovněž o této hrozbě často ani neví, a tak jsou počáteční příznaky ošetřujícím lékařem často podceňovány a nesprávně hodnoceny. Přístup zdravotníků lze někdy hodnotit jako povrchní (např. často pouze formální provedení preventivní prohlídky u adolescenta). Sekundární prevence u dospívajících prakticky selhala. Lékaři primárního kontaktu nemají žádné doporučení a koncepci pro prevenci, způsob reference a péči o mladé pacienty s nádorem.

Vázne a v některých případech i chybí postgraduální vzdělávání lékařů v oblasti sekundární prevence, epidemiologie, symptomatologie maligních nemocí u dospívajících a mladých dospělých. Při přechodu péče od obvodního pediatra k obvodnímu lékaři pro dospělé se často mladí pacienti ve zdravotní síti „ztratí“.

Dospívající a mladí dospělí by měli mít dostatek informací v oblasti zdravotní osvěty a výchovy, měli by znát zásady zdravého životního stylu tím spíš, že právě životní styl (stravovací návyky, kouření, ochrana před UV zářením, odpovědné sexuální chování atd.) se vytváří a fixuje v období dospívaní a časné dospělosti.

Přežívající dětští onkologičtí pacienti (childhood cancer survivors)

Speciální pozornost zasluhuje skupina mladých lidí, kteří překonali léčbu nádorového onemocnění v dětství a dlouhodobě přežívají bez známek aktivity nemoci. Z historie dětské onkologie a statistik vyplývá, že 25 % těchto pacientů je stále mladších 20 let a až 75 % je mladších 40 let. V současnosti jeden z tisíce mladých dospělých do věku 25 let je vyléčený dětský onkologický pacient.

Tito mladí lidé jsou ohroženi nejen relapsem základní nemoci nebo vznikem sekundárního nádoru, ale rovněž až 70 % z nich trpí pozdními následky aplikované onkologické léčby, které mohou vést ke snížení kvality života, omezení možnosti vzdělání, zaměstnání či založení rodiny.

Přechod dlouhodobého sledování od dětského onkologa k dospělému není vždy bez problémů, chybí systém podpůrné péče a ne vždy funguje celá síť konziliářů, kteří rozumí problematice pozdních následků onkologické léčby.

Souhrn

Nádory u adolescentů a mladých dospělých patří v onkologii mezi vzácná onemocnění, která jsou potenciálně vyléčitelná. Možná byl tento fakt příčinou malého zájmu jak dospělých, tak dětských onkologů a až špatné léčebné výsledky upozornily na závažnost problematiky nádorů u této „ztracené“ generace. Zlepšit dosavadní výsledky lze bouráním rigidních administrativních věkových hranic s ohledem na biologii nádoru a prospěch pacienta tak, že se vytvoří podmínky pro vznik speciálních jednotek pro mladé lidi s nádorem (user friendly environment) s cílem zlepšení přežívání a kvality života. Toho lze dosáhnout pouze zlepšením kooperace mezi dětskými a dospělými onkology, vytvořením standardních diagnosticko-léčebných protokolů pro adolescenty a vypracováním dlouhodobého sledování u přežívajících dětských onkologických pacientů. Nevyhnutelnou součástí zlepšení péče o dospívající a mladé dospělé s nádorem je zlepšení informovanosti pacientů a jejich rodin, zlepšení postgraduální výchovy profesionálů a v neposlední řadě zlepšení zdravotní osvěty i zdravotní uvědomělosti široké populace.

V mezinárodním měřítku je pak nutné zapojení České republiky do mezinárodních studií, zejména epidemiologických studií v rámci Evropy.

Předkládaná monografie je první v České republice, která se věnuje specifické problematice nádorových onemocnění u dospívajících a mladých dospělých. Podává ucelenou informaci o epidemiologii, klinické prezentaci, biologii, diagnostice a léčbě jednotlivých typů nádorů. Srovnává nádory u adolescentů s nádory u dětí a dospělých. Je určena pro širokou lékařskou veřejnost, a to nejen onkologů, ale rovněž všech členů multidisciplinárního týmu, kteří se ve své práci setkají nebo setkali s nádorem u této cílové skupiny mladých lidí.

Literatura

1. ALBRITTON, K. H.; EDEN, T. Access to care. Pediatr Blood Cancer, 2008, roč. 50, č. 5, s. 1094–1098.

2. ALBRITTON, K.; BEYER, W. A. The management of cancer in the older adolescents. Eur J Cancer, 2003, 39, s. 2584–2599.

3. BAJČIOVÁ, V. Adolescenti a mladí dospělí – „zapomenutá“ skupina v onkologii? Onkológia, 2006, roč. 1, č. 2, s. 92–102.

4. BLEYER, W. A.; BARR, R. et al. The distinctive biology of cancer in adolescents and young adults. Nature reviews, 2008, roč. 8, č. 4, s. 288–298.

5. BLEYER, W. A. Young adult oncology: the patients and their survival challenges. CA Cancer J Clin, 2007, 57, s. 242–255.

6. BOISSEL, N.; AUCLERC, M. F. et al. Should adolescents with acute lymphoblastic leukemia be treated as old children or young adults? Comparison of the french FRALLE-93 and LALA–94 trials. J Clin oncol, 2003, roč. 21, č. 5, s. 774–780.

7. DE BONT, J. M.; HOLT, B. et al. Significant difference in outcome for adolescents with acute lymphoblastic leukemia treated on pediatric vs adult protocols in the Netherlands. Leukemia, 2004, 18, s. 2032–2035.

8. FERRARI, A.; THOMAS, D. et al. Starting and adolescent and young adult program: some success stories and some obstacles to overcome. J Clin Oncol, 2010, 28.

9. PAULUSSEN, S.; AHRENS, S. et al. Cure rates in Ewing tumor patients aged over 15 years are better in pediatric oncology units. Results of GPO-HCESS/EICESS studies. Proc. Amer Soc Clin Oncol, 2003, 22, abstract 816.

10. POLLOCK, B. H.; BIRCH, J. M. Registration and classification of adolescent and young adult cancer cases. Pediatr Blood Cancer, 2008, roč. 50, č. 5, s. 1090–1093.

11. PENTHEROUDAKIS, G.; PAVLIDIS, N. Juvenile cancer: improving care for adolescents and young adults within the frame of medical oncology. Ann Oncol, 2005, 16, s. 181–188.

12. RAMANUJAHAR, R.; RICHARDS, S. et al. Adolescents with acute lymphoblastic leukaemia: outcome on UK national paediatric (ALL97) and adult (UKALLXII/E2993) trials. Pediatr Blood Cancer, 2007, 48, s. 254–261.

13. RAUCK, A. Adolescent cancers in the United States: a national cancer database (NCDB) report. J Pediatr Hematol Oncol, 1999, 21, 38 (abstract).

14. STOCK, W.; SATHER, H. et al. Outcome of adolescents and young adults with ALL: a comparison of Children´s cancer group and cancer and Leukemia Group B Regimens. Blood, 2000, 96, 467a.

15. TESTI, A. Difference in outcome of adolescents (14–17years) enrolled in the Italian pediatric (AIEOP) and adult (GIMEMA) multicenter protocols. Proc Am Society Clin Oncol, J Clin Oncol, 2006, 24, 18S, abstract 9024.

16. THOMAS, D. M.; SEYMOUR, J. F. et al. Adolescent and young adult cancer: a revolution in evolution? Int Med J, 2006, 36, s. 302–307.

Epidemiologie nádorů u dospívajících a mladých dospělých

Viera Bajčiová, Jan Mužík, Daniela Kodytková

Úvod

Zhoubné nádory vznikají u 15–19letých dospívajících a 20–24letých mladých dospělých častěji než u dětí pod 15 let věku. Incidence nádorů stoupá rychleji, dle dat z programu NCI (National Cancer Institute, Bethesda, USA) SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) je celková incidence nádorů u 15–19letých mladých lidí dvojnásobná než u dětí. Celkový vzestup meziroční incidence je kolem 1–2 % s výjimkou non-hodgkinského lymfomu, maligního melanomu a nádorů varlat, u kterých je vzestup meziroční incidence kolem 2–3,5 %.

V Evropě jsou údaje o incidenci nádorů u dětí do 15 let věku a variace mezi krajinami dobře dokumentované. Ve srovnání s tím je podstatně méně informací o incidenci nádorů a přežívání u adolescentů a mladých dospělých. V celé Evropě méně než 0,3 % ze všech invazivních nádorů vyrůstá u dospívajících ve věku 15–19 let.

V České republice žije v současnosti dle údajů z roku 2007 celkem 10 266 646 obyvatel. Podle věkového složení obyvatelstva je dětí ve věku 0–14 let celkem 1 490 198. Adolescentů ve věku 15–19 let je 646 427, mladých dospělých ve věku 15–24 let je 699 734. Celkem tvoří tedy cílovou skupinu 1 346 161 mladých lidí ve věku 15–24 let, což představuje 13 % z celkové populace.

Tato skupina je jedinečná nejen zastoupením jednotlivých typů nádorů, ale i rozdílnou incidencí, přežíváním a mortalitou.

Klasifikační systém, databáze

Klasifikace nádorů dětského věku je založena na morfologii a nádory jsou zařazeny do 12 hlavních kategorií a podskupin na základě mezinárodní klasifikace pro dětské nádory – ICCCs (International Classification of Childhood Cancer), v současnosti je platná 3. edice.

Nádory typické pro dospělý věk jsou klasifikovány dle lokalizace primárního nádoru na základě Mezinárodní klasifikace nemocí, ICD-O klasifikace (International Classification of Diseases for Oncology).

Problémem u dospívajících a mladých dospělých pacientů je, že nádory v tomto věku představují přechodnou formu mezi oběma typy nádorů (dětského a dospělého typu) a v jejich klasifikaci jsou používané oba systémy.

Dalším problémem jsou nádory benigní a nádory nejistého biologického chování (např. kraniofaryngeom, meningeom, teratom, dobře diferencovaný neuroendokrinní nádor atd.), které se v průběhu času nehlásily do národních registrů, a tudíž informace o jejich incidenci nejsou validní. V České republice je při hlášení do Národního onkologického registru (NOR) používána klasifikace zhoubných nádorů dle Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN) – verze 10 s kódy nemocí C00–C96, založená na primární lokalizaci nádoru. Webový portál epidemiologie zhoubných nádorů v České republice (SVOD – Software pro Vizualizaci Onkologických Dat) poskytuje údaje o výskytu zhoubných nádorů široké veřejnosti. Kromě NOR existují v České republice i jiné typy registrů, většinou zaměřené na jednotlivé typy nádorů (např. registr neuroendokrinních nádorů, registr GIST atd.). Tyto registry fungují většinou pro informaci o incidenci a výsledcích léčby v rámci odborné společnosti a vesměs nejsou součástí mezinárodní sítě onkologických registrů, nejsou zahrnuty do evropské databáze studie EUROCARE (EUROpean CAncer REgistries). Je to největší kooperativní panevropská studie založená na sledování incidence, přežívání a úrovně onkologické péče v Evropě. Cílem je analýza, monitor a trendy v onkologii, přežívání a srovnávání rozdílu mezi evropskými zeměmi. Studie EUROCARE 4 publikovaná v roce 2009 analyzovala údaje z 83 registrů z 23 participujících evropských států včetně části České republiky. Samotná studie konstatuje špatně dokumentované a nedostatečné informace o epidemiologii nádorů nejen v Čechách, ale i dalších zemích východní Evropy.

Incidence

Věkově specifická incidence

Věkově specifická incidence je založená na faktu, že incidence nádorů roste exponenciálně s věkem. Adolescenti a mladí dospělí mají vyšší exponenciální riziko rozvoje nádoru než děti do 15 let na základě předpokladu delší karcinogenní expozice, stárnutí buněk a s tím spojených změn (pokles telomeráz, somatické mutace atd.).

Incidence nádorů u dospívajících ve věku 15–19 let v České republice se pohybuje kolem 15/100 000/rok (tab. 1.1). U mladých dospělých ve věku 20–24 let je incidence ještě vyšší, 25/100 000/rok (tab. 1.2). Celkem je tedy v Čechách diagnostikováno každoročně 300–350 mladých lidí s nádorem. Incidence má dle dostupných údajů mírně stoupající trend.

I když je toto číslo ve srovnání s celkovým počtem nádorů diagnostikovaných každý rok v Čechách (kolem 60 000 nádorů) velmi nízké, vzhledem k věku a potenciální kurabilitě je nutno věnovat nádorům u adolescentů a mladých dospělých přiměřenou pozornost.

Tab. 1.1 Incidence zhoubných nádorů u dospívajících (15–19 let) v období 1977–2007 v České republice, zdroj ÚZIS ČR

Diagnóza / skupina diagnóz

Počet nově diagnostikovaných nádorů

Počet nově diagnostikovaných nádorů na 100 000 osob ve věkové kategorii

muži

ženy

celkem

muži

ženy

celkem

dutina ústní

36

39

75

0,31

0,35

0,33

C15–C17 jícen, žaludek, tenké střevo

6

6

12

0,05

0,05

0,05

C18–C21 tlusté střevo, konečník

26

72

98

0,22

0,65

0,43

C22–C26 játra, žlučník a žlučové cesty, slinivka břišní a jiné orgány trávicí trubice

11

21

32

0,09

0,19

0,14

C32–C34 hrtan, průdušnice, průdušky a plíce

16

9

25

0,14

0,08

0,11

C40–C41 kosti a kloubní chrupavka

194

120

314

1,66

1,08

1,38

C43 zhoubný melanom kůže

58

142

200

0,50

1,28

0,88

C44 jiný ZN kůže

43

79

122

0,37

0,71

0,54

C45–C49 pojivové měkké tkáně

103

68

171

0,88

0,61

0,75

C51–C55, C57, C58 vulva, pochva, děloha a jiné gynekologické lokalizace

29

29

0,26

0,13

C56 vaječník

143

143

1,28

0,63

C62 varle

389

389

3,34

1,71

C64 ledvina

14

11

25

0,12

0,10

0,11

C65–C68 močové cesty a měchýř

13

6

19

0,11

0,05

0,08

C71–C72 CNS

211

144

355

1,81

1,29

1,56

C73 štítná žláza

46

159

205

0,39

1,43

0,90

C81 Hodgkinův lymfom

379

407

786

3,25

3,66

3,45

C82–C85 non-hodgkinský lymfom

186

81

267

1,59

0,73

1,17

C910 akutní lymfoblastická leukemie

138

65

203

1,18

0,58

0,89

C920 akutní myeloidní leukemie

65

60

125

0,56

0,54

0,55

C921 chronická myeloidní leukemie

26

13

39

0,22

0,12

0,17

C90–C96 jiné mízní, krvetvorné a příbuzné tkáně

54

25

79

0,46

0,22

0,35

– jiné lokalizace

88

61

149

0,75

0,55

0,65

celkem

2102

1760

3862

18,02

15,81

16,94

Tab. 1.2 Incidence zhoubných nádorů u mladých dospělých (20–24 let) v období 1977–2007 v České republice, zdroj ÚZIS ČR

Kód MK-10 Diagnóza / skupina diagnóz

Počet nově diagnostikovaných nádorů

Počet nově diagnostikovaných nádorů na 100 000 osob ve věkové kategorii

muži

ženy

celkem

muži

ženy

celkem

C00–C14, C30, C31 dutina ústní, hltan, nosohltan, nosní dutiny

46

49

95

0,39

0,43

0,41

C1–C17 jícen, žaludek, tenké střevo

28

34

62

0,24

0,30

0,27

C18–C21 tlusté střevo, konečník

79

90

169

0,66

0,79

0,73

C22–C26 játra, žlučník a žlučové cesty, slinivka břišní a jiné orgány trávicí trubice

30

25

55

0,25

0,22

0,24

C32–C34 hrtan, průdušnice, průdušky a plíce

28

15

43

0,24

0,13

0,18

C40–C41 kosti a kloubní chrupavka

123

53

176

1,03

0,47

0,76

C43 zhoubný melanom kůže

172

291

463

1,45

2,56

1,99

C44 jiný ZN kůže

118

202

320

0,99

1,78

1,38

C45–C49 pojivové a měkké tkáně

115

112

227

0,97

0,98

0,98

C51–C55, C57, C58 vulva, pochva, děloha a jiné gynekologické lokalizace

352

352

3,09

1,51

C56 vaječník

238

238

2,09

1,02

C62 varle

1156

1156

9,72

4,97

C64 ledvina

27

28

55

0,23

0,25

0,24

C65–C68 močové cesty a měchýř

28

10

38

0,24

0,09

0,16

C71–C72 CNS

257

184

441

2,16

1,62

1,90

C73 štítná žláza

61

249

310

0,51

2,19

1,33

C81 Hodgkinův lymfom

450

549

999

3,78

4,83

4,29

C82–C85 non-hodgkinský lymfom

217

139

356

1,82

1,22

1,53

C910 akutní lymfoblastická leukemie

63

43

106

0,53

0,38

0,46

C920 akutní myeloidní leukemie

78

70

148

0,66

0,62

0,64

C921 chronická myeloidní leukemie

46

35

81

0,39

0,31

0,35

C90–C96 jiné mízní, krvetvorné a příbuzné tkáně

35

35

70

0,29

0,31

0,30

– jiné lokalizace

108

141

249

0,91

1,24

1,07

celkem

3265

2944

6209

27,45

25,88

26,68

Incidence dle pohlaví

Všeobecně vzato je incidence nádorových onemocnění u dospívajících ve věku 15–19 let bez výraznějších rozdílů u dívek a u chlapců, obě pohlaví jsou postižena přibližně stejně.

U jednotlivých typů nádorů jsou již rozdíly v incidenci dle pohlaví patrné. Nejvýraznější jsou rozdíly u karcinomu štítné žlázy a maligního melanomu s výraznou převahou výskytu u dívek, naopak non-hodgkinský lymfom je výrazně častější u mladých chlapců. Chlapci rovněž častěji onemocní nádorem CNS a kostním sarkomem (obr. 1.1, tab. 1.3).

Rozdíly v incidenci nádorů dle pohlaví u mladých dospělých ve věku 20–24 let jsou výraznější, incidence nádorů u mladých mužů je asi o 20 % vyšší než u mladých žen stejného věku. Mladí muži častěji onemocní Ewingovým sarkomem nebo osteosarkomem, akutní lymfoblastickou leukemií či nádorem CNS (obr. 1.2, tab. 1.3).

Obr. 1.1 Incidence zhoubných nádorů dle pohlaví u dospívajících (15–19 let) v období 1977–2007 v České republice, zdroj ÚZIS ČR

Obr. 1.2 Incidence zhoubných nádorů dle pohlaví u mladých dospělých (20–24 let) v období 1977–2007 v České republice, zdroj ÚZIS ČR

Tab. 1.3 Zastoupení zhoubných nádorů dle věku a pohlaví v České republice, zdroj ÚZIS ČR

Kód MKN-10 Diagnóza / skupina diagnóz

Dospívající (15–19 let)

Mladí dospělí (20–24 let)

muži

n = 2102

ženy

n = 1760

celkem

n = 3862

muži

n = 3265

ženy

n = 2944

celkem

n = 6209

C00–C14, C30, C31 dutina ústní, hltan, nosohltan, nosní dutiny

1,7 %

2,2 %

1,9 %

1,4 %

1,7 %

1,5 %

C15–C17 jícen, žaludek, tenké střevo

0,3 %

0,3 %

0,3 %

0,9 %

1,2 %

1 %

C18–C21 tlusté střevo, konečník

1,2 %

4,1 %

2,5 %

2,4 %

3,1 %

2,7 %

C22–C26 játra, žlučník a žlučové cesty, slinivka břišní a jiné orgány trávicí trubice

0,5 %

1,2 %

0,8 %

0,9 %

0,8 %

0,9 %

C32–C34 hrtan, průdušnice, průdušky a plíce

0,8 %

0,5 %

0,6 %

0,9 %

0,5 %

0,7 %

C40–C41 kosti a kloubní chrupavka

9,2 %

6,8 %

8,1 %

3,8 %

1,8 %

2,8 %

C43 zhoubný melanom kůže

2,8 %

8,1 %

5,2 %

5,3 %

9,9 %

7,5 %

C44 jiný ZN kůže

2 %

4,5 %

3,2 %

3,6 %

6,9 %

5,2 %

C45–C49 pojivové a měkké tkáně

4,9 %

3,9 %

4,4 %

3,5 %

3,8 %

3,7 %

C51–C55, C57, C58 vulva, pochva, děloha a jiné gynekologické lokalizace

1,6 %

0,8 %

12 %

5,7 %

C56 vaječník

8,1 %

3,7 %

8,1 %

3,8 %

C62 varle

18,5 %

10,1 %

35,4 %

18,6 %

C64 ledvina

0,7 %

0,6 %

0,6 %

0,8 %

1 %

0,9 %

C65–C68 močové cesty a měchýř

0,6 %

0,3 %

0,5 %

0,9 %

0,3 %

0,6 %

C71–C72 CNS

10 %

8,2 %

9,2 %

7,9 %

6,3 %

7,1 %

C73 štítná žláza

2,2 %

9 %

5,3 %

1,9 %

8,5 %

5 %

C81 Hodgkinův lymfom

18 %

23,1 %

20,4 %

13,8 %

18,6 %

16,1 %

C82–C85 non-hodgkinský lymfom

8,8 %

4,6 %

6,9 %

6,6 %

4,7 %

5,7 %

C910 akutní lymfoblastická leukemie

6,6 %

3,7 %

5,3 %

1,9 %

1,5 %

1,7 %

C920 akutní myeloidní leukemie

3,1 %

3,4 %

3,2 %

2,4 %

2,4 %

2,4 %

C921 chronická myeloidní leukemie

1,2 %

0,7 %

1 %

1,4 %

1,2 %

1,3 %

C90–C96 jiné mízní, krvetvorné a příbuzné tkáně

2,6 %

1,4 %

2 %

1,1 %

1,2 %

1,1 %

– jiné lokalizace

4,2 %

3,5 %

3,9 %

3,3 %

4,8 %

4 %

Typy nádorů

Spektrum a typy nádorů u dospívajících jsou jedinečné a zásadně se liší od nádorů typických pro ostatní věkové skupiny. Frekvence distribuce jednotlivých typů nádorů se dramaticky mění mezi patnáctým a třicátým rokem. Karcinomy, nádory typické pro dospělou a starší populaci, jsou u dospívajících vzácné a tvoří méně než 12 % ze všech zhoubných nemocí. Ve skupině mladých dospělých jsou karcinomy již o něco častější, nicméně tvoří pouze kolem 20 % ze všech zhoubných onemocnění v této věkové skupině. Nádory typické pro dětskou populaci, tzv. embryonální typy nádorů (neuroblastom, Wilmsův nádor, retinoblastom atd.), jsou rovněž u dospívajících vzácné a u mladých dospělých spíše raritní (obr. 1.3). Mezi nejčastější zhoubné nádory u dospívajících (nejenom v České republice) patří Hodgkinův lymfom (20 %), germinální nádory varlat a ovarií (14–15 %), nádory centrálního nervového systému – CNS (10 %), dále sarkomy kostí a non-hodgkinský lymfom. Maligní melanom je sedmý nejčastější nádor u dospívajících. Akutní lymfoblastické leukemie, které jsou nejčastější malignitou u dětí do 15 let věku, jsou u dospívajících na šestém místě a u mladých dospělých až na devátém místě.

Ve věkové skupině mladých dospělých v České republice jsou na prvním místě nádory varlat, Hodgkinův lymfom, maligní melanom a nádory CNS. Z leukemií je častější akutní myeloidní leukemie než akutní lymfoblastická leukemie.

Obr. 1.3 Zastoupení zhoubných nádorů u dospívajících a mladých dospělých v České republice, zdroj ÚZIS ČR

Trendy v incidenci

Dle údajů ze SEER i EUROCARE 4 má incidence nádorů u dospívajících a mladých dospělých pomalu narůstající trend. Z celoevropských dat vyplynul meziroční nárůst incidence nádorů u adolescentů 2 % (ve srovnání s 1,3 % u dětí pod 15 let). Největší nárůst incidence je u non-hodgkinských lymfomů, CNS nádorů, germinálních gonadálních nádorů a maligního melanomu (z 2,3 na 3,5 % /rok).

Tento trend je patrný i z údajů NOR, i když tvar křivky odpovídá nedostatečné kvalitě hlášení a nesystematickému nárazovému hlášení. Většina pracovišť dosud postrádá tzv. data manažera a pro lékaře při nedostatku času hlásná služba a epidemiologie není dostatečně atraktivní (obr. 1.4, obr. 1.5).

Obr. 1.4 Vývoj incidence zhoubných nádorů u dospívajících (15–19 let) v letech 1977–2007 v České republice, v grafu jsou zahrnuty všechny diagnózy zhoubných novotvarů (C00–C97), zdroj ÚZIS ČR

Obr. 1.5 Vývoj incidence zhoubných nádorů u mladých dospělých (20–24 let) v letech 1977–2007 v České republice, v grafu jsou zahrnuty všechny diagnózy zhoubných novotvarů (C00–C97), zdroj ÚZIS ČR

Přežití (survival) a mortalita

Důležitým demografickým ukazatelem, který zdůrazňuje důležitost nádorových nemocí u dospívajících a mladých dospělých, je rozbor příčin úmrtí. Nádory jsou na čtvrtém místě v příčinách úmrtí hned za úrazy, sebevraždami a vraždami.

Adolescenti a mladí dospělí jsou jenom vzácně subjektem specifických statistických analýz v onkologii hodnotících dlouhodobé přežívání. V Evropě lze nalézt nejvíc údajů v publikovaných výsledcích skupiny EUROCARE, která zpracovala údaje nejenom o incidenci, ale také o mortalitě v cílové skupině a srovnala výsledky mezi jednotlivými zeměmi Evropy. Tyto výsledky prokázaly, že dlouhodobé přežití mladých lidí s nádorem je v České republice nižší než evropský průměr pro danou diagnózu v daném věku. Celkové pětileté přežívání pro všechny typy nádorů v České republice dosáhlo 75 % oproti přežívání v západní a severní Evropě (81–86 %). Největší rozdíly byly zjištěny u Ewingova sarkomu (50 % vůči 58 %) a osteosarkomu (52 % vůči 67 %).

Nicméně EUROCARE 4 studie při srovnání s předchozí EUROCARE 3 studií zkonstatovala signifikantní zlepšení přežívání v celé Evropě a zmenšení rozdílů v přežívání mezi jednotlivými zeměmi. Nejvíce se zlepšilo pětileté přežívání u non-hodgkinských lymfomů u adolescentů a mladých dospělých.

I když lze namítat, že údaje z České republiky, které měla studie EUROCARE k dispozici, nebyly kompletní a neodrážejí tak realitu, přesto nejsou výsledky léčby onkologických pacientů v adolescentním věku uspokojivé a nedosahují výsledků dosažených v zemích, kde je věnovaná cílená pozornost dospívající populaci s nádorovým onemocněním (obr. 1.6, 1.8 a tab. 1.4, 1.6).

Obr. 1.6 Vývoj incidence a mortality zhoubných nádorů u dospívajících a mladých dospělých (obě pohlaví) v České republice, zdroj ÚZIS ČR

Tab. 1.4 Vývoj incidence a mortality zhoubných nádorů u dospívajících a mladých dospělých (obě pohlaví) v České republice, zdroj ÚZIS ČR

Rok

Dospívající (15–19 let)

Mladí dospělí (20–24 let)

incidence

mortalita

incidence

mortalita

absolutní počet

počet na 100 000

absolutní počet

počet na 100 000

absolutní počet

počet na 100 000

absolutní počet

počet na 100 000

1977

90

13,94

20

3,10

166

20,83

27

3,39

1978

85

13,03

32

4,90

168

21,84

45

5,85

1979

75

11,08

29

4,28

169

23,07

62

8,47

1980

113

16,29

37

5,33

143

20,49

59

8,45

1981

110

15,71

50

7,14

144

21,65

61

9,17

1982

91

12,90

37

5,25

139

21,54

59

9,14

1983

113

16,27

36

5,18

139

21,30

41

6,28

1984

102

14,90

44

6,43

147

21,73

48

7,09

1985

102

14,84

34

4,95

178

25,68

47

6,78

1986

121

17,25

37

5,28

177

25,20

47

6,69

1987

124

17,05

34

4,68

168

23,76

56

7,92

1988

142

18,41

57

7,39

181

26,00

53

7,61

1989

170

20,69

49

5,96

212

30,90

76

11,08

1990

161

18,62

53

6,13

187

27,16

62

9,01

1991

17

19,14

51

5,71

188

26,89

61

8,73

1992

150

16,47

48

5,27

175

24,07

68

9,35

1993

139

15,30

36

3,96

203

26,35

56

7,27

1994

162

18,24

41

4,62

228

27,78

58

7,07

1995

149

17,50

52

6,11

245

28,39

62

7,18

1996

164

20,23

31

3,82

273

30,53

59

6,60

1997

172

22,27

38

4,92

257

28,19

58

6,36

1998

140

19,09

40

5,45

259

28,46

49

5,38

1999

123

17,58

28

4,00

255

28,68

66

7,42

2000

107

15,53

30

4,35

258

30,29

47

5,52

2001

106

15,72

24

3,56

268

33,11

42

5,19

2002

112

16,83

18

2,71

215

27,79

45

5,82

2003

110

16,57

19

2,86

255

34,46

40

5,40

2004

127

19,32

26

3,96

208

29,35

31

4,37

2005

117

17,90

22

3,37

218

31,21

29

4,15

2006

115

17,66

15

2,30

206

29,64

41

5,90

2007

99

15,31

16

2,48

180

25,72

31

4,43

1977–1987

1126

14,88

390

5,15

1738

22,46

552

7,13

1988–1997

1580

18,60

456

5,37

2149

27,70

613

7,90

1998–2007

1156

17,17

238

3,53

2322

29,86

421

5,41

Obr. 1.7 Vývoj incidence a mortality zhoubných nádorů u dospívajících a mladých dospělých mužů v České republice, zdroj ÚZIS ČR

Tab. 1.5 Vývoj incidence a mortality zhoubných nádorů u dospívajících a mladých dospělých mužů v České republice, zdroj ÚZIS ČR

Rok

Dospívající (15–19 let)

Mladí dospělí (20–24 let)

incidence

mortalita

incidence

mortalita

absolutní počet

počet na 100 000

absolutní počet

počet na 100 000

absolutní počet

počet na 100 000

absolutní počet

počet na 100 000

1977

46

13,92

13

3,93

87

21,38

16

3,93

1978

49

14,65

17

5,08

96

24,46

30

7,46

1979

43

12,39

22

6,34

90

24,06

37

9,89

1980

69

19,41

26

7,31

65

18,24

42

11,78

1981

66

18,42

31

8,65

73

21,48

39

11,47

1982

40

11,08

20

5,54

78

23,65

38

11,52

1983

63

17,73

21

5,91

76

22,77

22

6,59

1984

56

15,98

28

7,99

80

23,11

32

9,24

1985

54

15,37

19

5,41

93

26,25

35

9,88

1986

63

17,58

21

5,86

103

28,69

30

8,36

1987

67

18,03

23

6,19

88

24,33

35

9,67

1988

69

17,48

34

8,61

97

27,24

29

8,14

1989

102

24,26

30

7,14

121

34,47

54

15,38

1990

87

19,68

33

7,46

103

29,27

44

12,50

1991

87

19,05

23

5,04

96

26,85

36

10,07

1992

93

19,98

29

6,23

100

26,89

44

11,83

1993

77

16,60

21

4,53

103

26,11

28

7,10

1994

97

21,39

29

6,40

121

28,82

33

7,86

1995

75

17,21

30

6,89

128

29,04

36

8,17

1996

93

22,41

18

4,34

122

26,73

30

6,57

1997

98

24,79

23

5,82

141

30,32

34

7,31

1998

85

22,46

26

6,92

146

31,49

27

5,82

1999

70

19,55

20

5,59

109

24,05

37

8,16

2000

52

14,75

19

5,39

131

30,15

24

5,52

2001

56

16,23

17

4,93

140

33,88

24

5,81

2002

55

16,14

8

2,35

113

28,62

32

8,11

2003

53

15,60

12

3,53

134

35,40

22

5,81

2004

70

20,83

13

3,87

98

27,02

24

6,62

2005

62

18,55

14

4,19

113

31,60

18

5,03

2006

59

17,71

6

1,80

114

31,96

25

7,01

2007

46

13,90

8

2,42

106

29,36

20

5,54

1977–1987

616

15,90

241

6,22

929

23,49

356

9,00

1988–1997

878

20,22

270

6,22

1132

28,55

368

9,28

1998–2007

608

17,64

143

4,15

1204

30,28

253

6,36

Tab. 1.6 Vývoj incidence a mortality zhoubných nádorů u dospívajících dívek a mladých žen v České republice, zdroj ÚZIS ČR

Rok

Dospívající (15–19 let)

Mladí dospělí (20–24 let)

incidence

mortalita

incidence

mortalita

absolutní počet

počet na 100 000

absolutní počet

počet na 100 000

absolutní počet

počet na 100 000

absolutní počet

počet na 100 000

1977

44

13,97

7

2,22

79

20,26

11

2,82

1978

36

11,32

15

4,71

72

19,11

15

3,98

1979

32

9,70

7

2,12

79

22,04

25

6,98

1980

44

13,01

11

3,25

78

22,84

17

4,98

1981

44

12,86

19

5,55

71

21,84

22

6,77

1982

51

14,81

17

4,94

61

19,33

21

6,66

1983

50

14,74

15

4,42

63

19,77

19

5,96

1984

46

13,76

16

4,79

67

20,28

16

4,84

1985

48

14,29

15

4,47

85

25,10

12

3,54

1986

58

16,91

16

4,66

74

21,56

17

4,95

1987

57

16,03

11

3,09

80

23,16

21

6,08

1988

73

19,38

23

6,11

84

24,70

24

7,06

1989

68

16,94

19

4,73

91

27,16

22

6,57

1990

74

17,51

20

4,73

84

24,96

18

5,35

1991

84

19,24

28

6,41

92

26,94

25

7,32

1992

57

12,80

19

4,27

75

21,11

24

6,76

1993

62

13,94

15

3,37

100

26,60

28

7,45

1994

65

14,95

12

2,76

107

26,69

25

6,24

1995

74

17,79

22

5,29

117

27,71

26

6,16

1996

71

17,93

13

3,28

151

34,48

29

6,62

1997

74

19,62

15

3,98

116

25,97

24

5,37

1998

55

15,37

14

3,91

113

25,31

22

4,93

1999

53

15,52

8

2,34

146

33,48

29

6,65

2000

55

16,35

11

3,27

127

30,34

23

5,51

2001

50

15,17

7

2,12

128

32,30

18

4,54

2002

57

17,56

10

3,08

102

26,92

13

3,43

2003

57

17,58

7

2,16

121

33,47

18

4,98

2004

57

17,75

13

4,05

110

31,78

7

2,02

2005

55

17,22

8

2,51

105

30,80

11

3,23

2006

56

17,61

9

2,83

92

27,20

16

4,73

2007

53

16,80

8

2,54

74

21,85

11

3,25

1977–1987

510

13,80

149

4,03

809

21,38

196

5,18

1988–1997

702

16,91

186

4,48

1017

26,82

245

6,46

1998–2007

548

16,67

95

2,89

1118

29,42

168

4,42

Obr. 1.8 Vývoj incidence a mortality zhoubných nádorů u dospívajících dívek a mladých žen v České republice, zdroj ÚZIS ČR

Souhrn

Incidence nádorů u adolescentů a mladých dospělých je dvojnásobná ve srovnání s incidencí u dětí pod 15 let a má stále stoupající trend. Spektrum nádorů u dospívajících je jedinečné ve srovnání s ostatními věkovými skupinami. Většina nádorů u dospívajících je potenciálně kurabilní. Výsledky léčby a přežití nejsou v České republice ve srovnání s ostatními evropskými krajinami uspokojivé, ale mají zlepšující se trend. Na zlepšení výsledků má podíl především léčba dle platných léčebných protokolů a klinických studií, rozvoj mezinárodní spolupráce, efektivní léčba a mezioborová spolupráce. Rezervy jsou v hlásné službě a onkologickém registru.

Literatura

1. ALBRITTON, K.; BLEYER, W. A. The management of cancer in the older adolescent. Eur J Cancer, 2003, 39, s. 2584–2599.

2. BAJČIOVÁ, V. Adolescenti a mladí dospelí – „zabudnutá“ skupina v onkológii? Onkológia, 2006, roč. 1, č. 2, s. 98–102.

3. BLEYER, W. A.; VINY, A. et al: Cancer in 15- to 29-year olds by primary site. Oncologist, 2006, 11, s. 590–601.

4. BLEYER, W. A.; BARR, R. Highlights and challenges, Chapter 16. In BLEYER W. A.; O´LEARY, M.; BARR, R. et al. Cancer epidemiology in older adolescents and young adults 15 to 29 years of age. Including SEER incidence and survival 1975 – Bethesda. MD, National Cancer Institute, NIH publication 06-5767, 2006, s. 173–18.

5. BLEYER, W. A. Cancer in older adolescents and young adults: epidemiology, diagnosis, treatment, survival and importance of clinical trials. Med Ped Oncol, 2002, 38, s. 1–10.

6. BLEYER, W. A. Young adult oncology: the patients and their survival challenges. CA Cancer J Clin, 2007, 57, s. 242–255.

7. GATTA, G.; ZIGON, G. G. et al. Survival of European children and young adults with cancer diagnosed 1995–2002. Eur J Cancer, 2009, 45, s. 992–1005.

8. SANT, M.; ALLEMANI, C. et al. EUROCARE-4. Survival of cancer patients diagnosed 1995–1999. Results and commentary. Eur J Cancer, 2009, roč. 45, č. 6, s. 931–991.

9. STILLER, C. A.; DESANDES, E. et al. Cancer incidence and survival in European adolescents (1978–1997). Report from the Automated Childhood Cancer Information system project. Eur J Cancer, 2006, roč. 42, č. 9, s. 2006–2018.

10. VERDECCHIA, A.; SANTAQUILANI, M. et al. Survival for cancer patients in Europe. Ann Inst Super Sanita, 2009, roč. 45, č. 3, s. 315–324.

Hodgkinův lymfom

Jaroslav Štěrba

Úvod

Úspěšnost léčby Hodgkinova lymfomu (HL) patří mezi nejlepší v onkologii vůbec s přežitím bez známek onemocnění 5 let od diagnózy u více než 90 % pacientů. Nicméně vyléčení nezřídka přichází za cenu signifikantního rizika nežádoucích pozdních následků, včetně zvýšeného rizika vzniku sekundární malignity, kardiotoxicity, plicní toxicity a gonadálních i mimogonadálních endokrinních dysfunkcí. Hlavním problémem současné léčby HL, zejména u mladých lidí, je hledání adekvátní rovnováhy mezi účinností a bezpečností léčby s cílem ještě více zlepšit léčebné výsledky a zároveň snížit incidenci a závažnost pozdních nežádoucích účinků léčby. Vzhledem k tomu, že i pacienti s prvním relapsem Hodgkinovy nemoci vysokého rizika mají více než 50% pravděpodobnost přežití, je jedním z nových cílů současných klinických studií tzv. druhé bezpříznakové přežití – second EFS.

Epidemiologie

Incidenci maligního Hodgkinova lymfomu v rozvinutých zemích v závislosti na věku udává tabulka 2.1.

Dle údajů severoamerického registru z 10 730 dětí mladších 15 let mělo pouze 3,7 % Hodgkinův lymfom a 4,2 % non-hodgkinský lymfom (NHL) (obr. 2.1). V sestavě 1500 dětí s nádorovým onemocněním KDO Brno představovaly NHL 6,5 % všech dětí a mladistvých, děti s HL 6 %. Ve skupině dětí do 15 let se procentuální zastoupení dětí s NHL nemění, u Hodgkinova lymfomu klesá na 4,1 %, což potvrzuje vyšší incidenci HL u adolescentů i v naší populaci.

Křivka incidence Hodgkinova lymfomu v závislosti na věku má typický bimodální tvar. Incidence se liší etnicky i geograficky. V rozvinutých zemích je první vrchol incidence kolem dvacátého roku, druhý kolem padesátého roku. Naproti tomu v rozvojových zemích se první vrchol objevuje již před nástupem adolescence. Na základě epidemiologických studií lze předpokládat 3 odlišné formy Hodgkinova lymfomu:

1. dětská forma u pacientů mladších 14 let,

2. forma adolescentů a mladých dospělých (15–34 let),

3. forma starších dospělých (> 55 let věku).

Celkově je v incidenci maligních lymfomů převaha mužského pohlaví, která je nejmarkantnější právě u dětské formy. U adolescentů je zastoupení obou pohlaví prakticky vyrovnané, s mírnou převahou děvčat ve věkové skupině 15–19 a chlapců ve skupině 20–24letých. Výskyt Hodgkinova lymfomu u dětí mladších 5 let je raritní.

Incidence dětské formy Hodgkinova lymfomu je v rozvinutých zemích vyšší u početnějších rodin s nižšími příjmy, naproti tomu u adolescentů a mladých dospělých je incidence vyšší u vyšších příjmových skupin. Riziko onemocnění Hodgkinovým lymfomem se u mladých dospělých snižuje s narůstajícím počtem starších sourozenců.

Tab. 2.1 Incidence maligního Hodgkinova lymfomu v rozvinutých zemích v závislosti na věku

Hodgkinova choroba

< 5 let věku

5–9

10–14

15–19

20–24

Incidence na 1 milion/rok

0,5

4,1

13,3

36,6

49,9

Obr. 2.1 Incidence Hodgkinova lymfomu v USA, zdroj SEER, NCI 1975–2000

U adolescentů a mladých dospělých se opožděná expozice infekčním nemocem považuje za jeden z rizikových faktorů vzniku onemocnění a právě větší počet starších sourozenců, přinášejících z kolektivních zařízení domů různé viroinfekty, je považován za protektivní faktor onemocnění Hodgkinovým lymfomem.

Naopak, u dětské formy HL se velmi časná a intenzivní expozice infekcím považuje za jeden z možných rizikových faktorů vzniku onemocnění.

Odlišné je i zastoupení jednotlivých histologických podtypů, kdy u mladších pacientů je převažující histologií smíšená buněčnost, u pacientů s vyšším příjmem převažuje nodulární skleróza. I přes tyto uvedené odlišnosti však není dosud dokumentováno, že by rasa či pohlaví pacienta měla u dětí a adolescentů vliv na celkové léčebné výsledky.

Etiologie a patogeneze

Specifická příčina Hodgkinovy nemoci je v současné době neznámá. Předpokládá se, že dosud nepřesně určená genetická predispozice s nasedající virovou infekcí zvyšuje pravděpodobnost onemocnění HL. Sourozenci pacientů s HL mají jen nepatrně vyšší riziko onemocnění stejnou chorobou ve srovnání s populačním rizikem. Velmi mnoho bylo publikováno na téma asociace viru Epsteina-Barrové (EBV), který způsobuje infekční mononukleózu, neboť epidemiologické i sérologické studie podtrhují význam viru Epsteina-Barrové v patogenezi HL. Tento virus bývá s významnou geografickou a etnickou variabilitou prokazován v Reedové-Sternbergových buňkách. Pouze výjimečně bývá přítomnost EB viru prokazována u lymfocytární predominance.

Hodgkinův lymfom je charakterizován malým počtem klonálních buněk (Hodgkinovy buňky a Reedové-Sternbergovy buňky), což jsou lymfocyty B-řady s aberantní diferenciací. Nicméně, jsou dokumentovány i poněkud kontroverzní případy s průkazem přestavby B-buněčného receptoru. Přesná úloha viru EB v patogenezi Hodgkinova lymfomu není dosud ještě jednoznačně ověřena.

Klinické příznaky

Hlavními klinickými příznaky jsou:

1. nebolestivá, postupně progredující adenopatie,

2. systémové příznaky.

Nebolestivá, postupně progredující adenopatie

U téměř tří čtvrtin dětí a mladistvých je lokalizována na krku či nadklíčku (obr. 2.2). Mediastinální postižení různého rozsahu lze dokumentovat u 2/3 nemocných dětí a adolescentů. Infradiafragmatické postižení je u mladé generace méně časté. Typické jsou proto dechové obtíže, zpočátku suchý dráždivý kašel, později i dyspnoe z útlaku dýchacích cest způsobené zvětšením mediastina. Prostý snímek plic včetně boční projekce by měl být proveden velmi časně, již při diferenciálně diagnostických úvahách o možnosti mediastinální patologie, s pečlivým zhodnocením eventuální přítomnosti komprese dýchacích cest, a tedy i rizik nezbytných diagnostických výkonů a způsobů analgezie či sedace.

Systémové příznaky

Nespecifické systémové příznaky mohou zahrnovat celkovou slabost, nechutenství, váhový úbytek, zvýšené teploty, noční pocení, pruritus. U dospělých pacientů je někdy udávána bolestivost zduřených lymfatických uzlin po konzumaci alkoholu. Tato bolest se objevuje již v průběhu několika minut po konzumaci.

Tři z následujících nespecifických příznaků mají prognostický význam a označují se jako tzv. B-symptomy:

– nevysvětlitelné teploty nad 38 °C měřené orálně v průběhu posledního měsíce před stanovením diagnózy;

– jinak nevysvětlitelný váhový úbytek o více než 10 % v průběhu 6 měsíců před stanovením diagnózy;

– významné noční pocení, vedoucí k promáčení nočního oblečení v průběhu posledního měsíce před stanovením diagnózy.

Přítomnost B-symptomů je významným stratifikačním kritériem, které pro děti a mladistvé s HL znamená intenzivnější léčbu.

Obr. 2.2 Typický nález krční lymfadenopatie, zdroj archiv KDO, FN Brno

Diagnostika

Diagnostika se opírá o histopatologické vyšetření, zobrazovací metody a vyšetření laboratorní.

Pro stanovení diagnózy je zásadní histopatologické vyšetření exstirpované lymfatické uzliny či extralymfatické tkáně. Histopatologické a imunohistochemické vyšetření posoudí změny v architektuře lymfatické uzliny, které jsou specifické pro jednotlivé typy Hodgkinova lymfomu, a vyhodnotí přítomnost HRS buněk v uzlině. Punkční tenkojehlová biopsie není doporučována.

Pečlivé klinické zhodnocení všech uzlinových oblastí včetně Waldeyerova okruhu je naprosto zásadní spolu se zhodnocením velikosti a charakteru zvětšených uzlin (obr. 2.3).

Adekvátní zhodnocení klinického stadia je naprosto určující pro intenzitu léčby dětí a mladistvých s HL. Definování jednoznačných kritérií odlišujících oblasti postižené HL pouze na základě zobrazovacích metod je z řady objektivních důvodů velmi obtížné. Nejlepší cestou k reprodukovatelným výsledkům a jejich trvalému zlepšování je proto také pro děti i mladistvé s HL diagnostikována léčba v rámci multicentrických akademických klinických studií. Tyto studie zabezpečují též centrální hodnocení zobrazovacích metod – především CT, nověji i pozitronové emisní tomografie, která se postupně stává zásadní zobrazovací diagnostickou metodou pro děti a mladistvé s HL, a to jak pro hodnocení rozsahu onemocnění, tak pro hodnocení léčebné odpovědi (obr. 2.4).

Obr. 2.3 Orientační mapa lymfatických oblastí, zdroj Léčebný protokol pro Hodgkinův lymfom

Obr. 2.4 CT/PET fúze u pacienta s Hodgkinovým lymfomem, zdroj archiv KDO, FN Brno

Staging

Hodnocení rozsahu onemocnění – staging vychází jak pro děti, tak pro dospívající i dospělé ze systému Ann-Arbor (tab. 2.2).

Lymfatické orgány dle definice z Ann-Arbor jsou následující:

– lymfatické uzliny,

– slezina,

– tymus,

– Waldeyerův mízní okruh,

– apendix,

– Peyerovy plaky.

Správné určení rozsahu onemocnění je dlouhodobě zásadním pro adekvátní léčbu, v minulosti se doporučovala i tzv. staging laparotomie, která však v současnosti, s dostupností spolehlivějších diagnostických metod, především PET, již není považována za nezbytnou. Postižení kostní dřeně je u HL při iniciálním stanovení diagnózy poměrně vzácné. Aspirace kostní dřeně zde nemá dostatečnou spolehlivost, diagnostickou metodou volby je trepanobiopsie. Ta by však měla být vyhrazena pacientům s III., eventuálně IV. klinickým stadiem, B-symptomy, eventuálně při relapsu onemocnění.

Tab. 2.2 Stanovení klinického stadia: Ann-Arbor klasifikace

Klinické stadium

Lokalizace

stadium I

postižení jedné oblasti lymfatických uzlin nebo jednoho extralymfatického orgánu (IE)

stadium II

postižení dvou nebo více skupin lymfatických uzlin na téže straně bránice nebo lokalizované postižení jednoho extralymfatického orgánu (IIE) včetně postižení jedné nebo více skupin lymfatických uzlin na téže straně bránice

stadium III

postižení lymfatických uzlin nebo orgánů na obou stranách bránice, které může být provázeno lokalizovaným postižením jednoho extralymfatického orgánu nebo tkáně (IIIE) nebo sleziny (IIIS) nebo obojího (IIISE)

stadium IV

difuzní nebo diseminované postižení jednoho nebo více extralymfatických orgánů či tkání s nebo bez současného postižení lymfatických uzlin

Systémové příznaky

Klinické příznaky Hodgkinova lymfomu mohou být lokální a systémové. Lokální příznaky závisí na lokalizaci postižených lymfatických uzlin (např. dušnost z útlaku dýchacích cest). U Hodgkinova lymfomu je součástí klasifikace hodnocení přítomnosti systémových příznaků (tzv. B-příznaky) (tab. 2.3).

Tab. 2.3 Klasifikace Hodgkinova lymfomu dle systémových příznaků

A

nepřítomny

B

přítomnost alespoň jednoho z příznaků – horečka neinfekčního původu > 38 °C, intenzivní noční pocení, váhový úbytek > 10 % tělesné hmotnosti za posledních 6 měsíců

Bulky choroba je definována dle různých schémat jako konglomerát uzlin o průměru 5–10 cm (dle typu studie).

Prognóza

Základními prognostickými ukazateli jsou rozsah onemocnění, přítomnost B-příznaků či velké nádorové masy (tzv. bulky choroba).

Nepříznivým prognostickým faktorem ve věkové skupině nad 15 let je mužské pohlaví, děvčata mají častěji méně pokročilé onemocnění a příznivější formy histologie.

Léčba HL u dětí a mladistvých

Horní věková hranice pro zařazení do pediatrických klinických studií Children´s Oncology Group (COG) (Kanada, USA, Austrálie, Holandsko, Izrael a několik dalších evropských institucí) je 21 let. V Evropě má britská Children´s Cancer and Leukaemia Group (dříve UKCCSG) udánu jako horní věkovou hranici 18 let, současná generace německých protokolů pro dospělé pacienty pro lokalizovaná i pokročilá stadia Hodgkinova lymfomu je určena pro pacienty od 18 let. Předchozí generace německých protokolů pro dospělé, ukončená v roce 2003, měla jako dolní hranici pro všechna klinická stadia 16 let, německé pediatrické protokoly měly jako horní hranici 16 let.

Od doby pilotního použití chemoterapie MOPP v šedesátých letech se léčebné výsledky významně zlepšily. Stanfordská skupina úspěšně zavedla koncept kombinované léčby právě za využití chemoterapie MOPP a relativně nízkých dávek radioterapie.

S cílem zlepšit léčebné výsledky a snížit rizika pozdních následků bylo uvedeno schéma ABVD, jako alternativa k MOPP. Publikované výsledky dosažení remisí při využítí chemoterapeutických schémat MOPP, MOPP/ABVD a ABVD dosahují od 69 % do 92 %.

Pro pacienty vyššího rizika studie CCG 521 dosahoval tento typ terapie pouze 77 % EFS pro děti a mladistvé s onemocněním III. a IV. klinického stadia. Pacienti zde byli randomizováni mezi 12 cykly MOPP/AVBD versus 6 cyklů AVBD + low dose regionální RT. Německé kooperativní skupiny vycházely ze schématu chemoterapie COPP, a to jak pro děti, mladistvé, tak i dospělé. Studie DAL-HD-90 použila schéma OEPA/COPP pro chlapce a režim OPPA/COPP pro děvčata a následně radioterapii na postižené oblasti. Touto léčbou bylo dosaženo EFS pro klinická stadia II, III a IV 92, 86 a 90 %. U dospělých pacientů vznikl intenzifikací COPP/ABV přidáním etoposidu v současnosti velmi populární režim BEACOPP. Toto schéma dosáhlo pro pacienty klinických stadií IIB, III a IV EFS 84 %, zatímco režim COPP/ABV dosáhl pouze 75 %.

Podobných výsledků dosáhla i Stanfordská skupina za použití režimu MOPP/ABVE, podaného během 12 týdnů. Avšak aplikace intenzivní chemoterapie, následovaná radioterapií na postižené oblasti, s sebou nutně nese rizika pozdních následků, plynoucích především z kombinace alkylancií a radioterapie. Nutno však podotknout, že data o závažných pozdních následcích po léčbě Hodgkinova lymfomu v dětství pocházejí především z období šedesátých, sedmdesátých a první poloviny osmdesátých let 20. století, odkdy již léčba Hodgkinova lymfomu prodělala patřičný vývoj.

Sekundární maligní nádory po léčbě Hodgkinova lymfomu se vyskytují častěji než po léčbě kteréhokoli jiného zhoubného nádoru v dětství, jen s výjimkou hereditárního retinoblastomu. Tyto sekundární malignity významně přispívají k úmrtnosti pacientů léčených pro HL. Incidence sekundárních malignit v čase narůstá a mění se také spektrum těchto nádorů. V průběhu prvních 5–15 let od diagnózy jsou to hlavně leukemie a dosahují plató kolem 10–15 let od diagnózy. Riziko onemocnět solidním nádorem vzrůstá od 7–10 let po diagnóze, zvyšuje se v čase a žádné plató nebylo dosud dosaženo. Nejčastějším typem sekundárního solidního nádoru je karcinom prsu. Poznání těchto rizik vedlo ke změně stávající terapie dětí a adolescentů s Hodgkinovým lymfomem. Riziko leukemogeneze u dětí s HL je spojeno především s dávkou podaných alkylancií, přičemž mechlorethamin se ukázal jako více leukemogenní než cyklofosfamid. Proto počátkem devadesátých let přestala většina pediatrických kooperativních skupin mechlorethamin používat. Radioterapie na oblast hrudníku je hlavním rizikovým faktorem pozdějšího rozvoje karcinomu prsu. To vedlo ke snahám o redukci velikosti ozařovaných polí i dávek radioterapie, především u dívek. V současných léčebných doporučeních je velmi důležité hodnocení odpovědi na indukční část léčby, kdy pacienti s dobrou a časnou odpovědí jsou léčeni méně intenzivně, a to s redukcí jak chemoterapie, tak radioterapie. Pacienti se suboptimální odpovědí na indukci jsou léčeni intenzifikovanými chemoterapeutickými postupy se standardními dávkami radioterapie. Vzhledem k tomu, že rozvoj sekundárních solidních nádorů přichází až po delší latenci, je v tuto chvíli předčasné hodnotit vliv těchto opatření na snížení rizika rozvoje sekundárních nádorů.

Současné systémy léčby HL u dětí a adolescentů v Evropě i Severní Americe se proto snaží o dosažení efektivní rovnováhy mezi rizikem suboptimální léčby základního onemocnění s riziky pozdních nežádoucích účinků léčby. Významná je německá škola léčby Hodgkinova lymfomu u dětí, která přesto, že měla horní věkovou hranici 16 let, ovlivňovala celkovou filozofii léčby Hodgkinovy choroby jak v dětském, tak v dospělém věku. Vynikající výsledky DAL-HD 82 např. motivovaly v r. 1987 vznik SIOP studie pro léčbu IV. stadia HD u dětí. V obou studiích byly léčeny děti < 16 let věku identickou chemoterapií [2 × OPPA + 4 × COP(P)] s následnou IF RT, avšak s 20 Gy (SIOP-HD IV 87) místo 25 Gy (DAL–HD 82), s respektováním tolerance kritických orgánů (12 Gy pro plíce, 15 Gy pro játra a ledviny). Výsledky obou studií byly téměř shodné: 93 % pEFS po 12 letech pro 203 dětí (DAL-HD 82) vs. 85 % pEFS po 7 letech pro 115 pacientů (SIOP-HD IV 87).

Důležitým podnětem z onkologie dospělých, který ovlivnil pediatricko-onkologickou praxi léčby Hodgkinova lymfomu, je především poznání významu hodnocení rozsahu choroby a léčebné odpovědi za pomoci pozitronové emisní tomografie. Zkušenosti německé skupiny s použitím PET u dětí a mladistvých z protokolu GPOH HD 95 byly publikovány v roce 2003, s negativní prediktivní hodnotou 94 % a pozitivní prediktivní hodnotou 25 %.

Současné velké pediatrické kooperativní skupiny nabízejí velmi dobře propracované a logicky na sebe navazující systémy léčby pacientů s Hodgkinovým lymfomem (obr. 2.5).

Současná severoamerická škola jde spíše cestou řady na sebe navazujících randomizovaných studií, s cílem jasně odpovědět na přesně definované otázky. Současné německé studie pro léčbu HL jsou formulovány na principu tzv. therapy titration studies (TTS). Všichni nově diagnostikovaní pacienti jsou na základě stratifikačních kritérií a dle individuálně stanovené míry rizika rozděleni do tří skupin – skupiny s nízkým, středním či vysokým rizikem (v německém systému označované jako TG1, TG2 a TG3).

Zcela samostatně jsou podle severoamerické i německé školy léčeny děti a mladiství s HL lymfocytární predominancí, které mají velmi dobrou prognózu a potřebují nejméně intenzivní léčbu.

Děti a mladiství s klasickým typem HL jsou léčeni společnou úvodní indukční léčbou, po níž je další postup individualizován podle časnosti a stupně dosažené léčebné odpovědi (koncepce tzv. response based terapie).

Výše uvedené rozdíly se mohou promítnout do toho, že např. 17letý či 18letý pacient s HL může být léčen poměrně odlišně, v závislosti na tom, je-li léčen na pracovišti dětské, či dospělé onkologie. Standardem léčby pro dospělé s HL nízkého rizika jsou dva bloky ABVD, s IF RT, v dávce 30 Gy. Stejně nemocný pacient léčený na pediatrickém pracovišti by dostal dva bloky méně intenzivní chemoterapie a pacienti s pomalou odpovědí na chemoterapii by dostali RT v dávce 20 Gy, pacienti s časnou odpovědí na chemoterapii dle PET by nemuseli být ozařováni vůbec. I u pacientů vyšších klinických stadií zůstává pro PET pozitivní rezidua dávka RT v protokolech pro dospělé 30 Gy, v pediatrických protokolech je dávka RT pouze 20 Gy u německé školy a 21 Gy u severoamerické školy. O významu tohoto rozdílu můžeme zatím pouze spekulovat. Adolescenti a mladí dospělí s HL jsou v České republice i ve světě léčeni buď na pracovištích pro dospělé, či pediatrických centrech. Léčebné výsledky u této skupiny pacientů při použití pediatrických protokolů jsou srovnatelné s výsledky léčby v centrech pro dospělé. Kritériem, kde je lépe se léčit, by pak mělo být riziko pozdních následků a tady lze argumentovat např. kumulativními dávkami alkylancií, antracyklinů a především radioterapie v jednotlivých schématech (tab. 2.4, 2.5). Přímé srovnání formou randomizované, prospektivní studie zatím chybí a není ani v současnosti připravováno. Vezmeme-li v úvahu dosavadní velmi dobré výsledky léčby dětí za použití nízkých dávek RT i v našich podmínkách (obr. 2.6 a 2.7), lze vyvozovat, že přinejmenším z hlediska pozdních následků by léčba mladých lidí do 21 let podle pediatrických protokolů měla své teoretické výhody.

Obr. 2.5 Současný systém léčby pacientů s HD dle COG

Tab. 2.4 Kumulativní dávky – vybrané protokoly pro léčbu Hodgkinovy choroby nízkých klinických stadií (mg/m^2)

AV–PC

IV/

DECA

COOP/

ABV

(CCG

5942)

OPPA/OEPA

VAMP

DBVE

(POG 9426)

MOPP

ABVD (POG

8625)

CR

+RT

+RT

chlapci

dívky

+RT

RER

SER

-RT

+RT

-RT

+RT

+RT

+RT

+RT

Doxorubicin

150

140

160

160

200

100

200

150

100

Bleomycin (IU)

40

40

80

60

40

Vinkristin

8,4

5,6

9

9

6

12

9

6

Vinblastin

24

48

36

24

Etoposid

800

1000

1000

2000

Prednison

840

2240

1680

1680

2240

1800

1200

Cyklofofamid

3600

2400

Prokarbazin

2800

2400

4500

3000

Metotrexát

160

Mustargen

36

24

DTIC

2250

1500

Ifosfamid

24 000

Vinorelbin

100

Dexametazon

40

Cisplatina

180

Cytarabin

24 000

Tab. 2.5 Kumulativní dávky – vybrané protokoly pro vyšší klinická stadia (mg/m^2)

DBVE+PC (POG 9425)

CCG 5942

MOPP/ABVD (POG 8725)

CCG – 59704

RER^1

+RT

SER^2

+RT

vysoké riziko

stadium IV

± RT (Nevel

regimen)

střední riziko

± RT (COPP/

ABV)

± RT

RER + RT

SER+RT

BEACOPP

chlapci

dívky

BEACOPP +ABVD

BEACOPP + COPP/ABV

Doxorubicin

180

300

150

210

200

340

280

280

Bleomycin (IU)

45

75

20

60

80

120

80

80

Vinkristin

8,4

14

8,4

8,4

12

8

13,6

16

Vinblastin

24

36

48

48

24

Etoposid

1125

1875

1600

2400

2400

4800

Prednison

840

1400

1520

3360

2240

2240

4480

4480

Cyklofosfamid

2400

4000

6000

3600

4800

7600

9600

Prokarbazin

1400

4200

5600

2800

4480

5600

Mustargen

48

ARA-C

24 000

DTIC

3000

1500

(1 – rapid early responders, časná odpověď na léčbu, 2 – slow early responders, pomalá odpověď na léčbu)

Obr. 2.6 Křivka přežívání u Hodgkinova lymfomu dle věku, zdroj SEER, NCI 1975–1998

Obr. 2.7 Křivka přežití pacientů s Hodgkinovým lymfomem na KDO, FN Brno

Souhrn

Postup léčby HL je obecně určován snahou pacienty s časnou odpovědí na indukci léčit méně, zatímco pacienti s méně dobrou léčebnou odpovědí mají časně zařazovánu intenzifikaci stávající terapie, někdy formou randomizace. V souhrnu lze říci, že u adolescentů a mladých dospělých lze velmi efektivně použít jak schémata známá z onkologie dospělého věku, tak z pediatrické onkologie. V současnosti není dostatek důkazů k tomu jasně deklarovat výhodnost ať již pediatrického, či adultního přístupu k léčbě mladých dospělých s maligním Hodgkinovým lymfomem. Zdá se však logické, aby adolescentům byla nabídnuta léčba dle pediatrických schémat, minimálně s přihlédnutím k nižší dávce požité RT a známým rizikům pozdních následků léčby využívající chemoterapii s radioterapií.

Existují různá schémata chemoterapie pro děti, dospívající a mladé dospělé s Hodgkinovým lymfomem /AVPC = DBVE, ABVE – PC, DECA, OEPA – (chlapci), COPDIC – F & M, OPPA (dívky), COPP/.

Literatura

1. DE VITA, V. T.; HUBBARD, S. M. Hodgkin’s disease. N Engl J Med, 1993, 328, s. 560–565.

2. DIEHL, V.; FRANKLIN, J.; HASENCLEVER, D. et al. BEACOPP, a new dose-escalated and accelerated regimen, is at least as effective as COPP/ABVD in patients with advanced-stage Hodgkin‘s lymphoma: interim report from a trial of the German Hodgkin‘s Lymphoma Study Group. J Clin Oncol, 1998, 16, s. 3810–3821.

3. DONALDSON, S. S.; GLATSTEIN, E.; ROSENBERG, S. A. et al. Pediatric Hodgkin’s disease. II. Results of therapy. Cancer, 1976, 37, s. 2436–2247.

4. DONALDSON, S. S.; LINK, M. P. Combined modality treatment with low-dose radiation and MOPP chemotherapy for children with Hodgkin’s disease. J Clin Oncol, 1987, 5, s. 742–749.

5. HODGSON, D. C.; HUDSON, M. M.; CONSTINE, L. S. Pediatric Hodgkin lymphoma: maximizing efficacy and minimizing toxicity. Semin Radiat Oncol, 2007, roč. 17, č. 3, s. 230–242.

6. HORNING, S. J.; ROSENBERG, S. A.; HOPPE, R. T. Brief chemotherapy (Stanford V) and adjuvant radiotherapy for bulky or advanced Hodgkin’s disease: an update. Ann Oncol, 1996, 7, s. 105–108.

7. HUTCHINSON, R. J.; FRYER, C. J.; DAVIS, P. C. et al. MOPP or radiation in addition to ABVD in the treatment of pathologically staged advanced Hodgkin’s disease in children: results of the Children’s Cancer Group Phase III Trial. J Clin Oncol, 1998, 16, s. 897–906.

8. KABICKOVA, E.; SUMERAUER, D.; CUMLIVSKA, E. et al. Comparison of (18) F–FDG–PET and standard procedures for the pretreatment staging of children and adolescents with Hodgkin’s disease. Eur J Nucl Med Mol Imaging, Sep 2006, roč. 33, č. 9, s.1025–1031.

9. OEFFINGER, K. C.; MERTENS, A. C.; SKLAR et al. Chronic Health Conditions in Adult Survivors of Childhood Cancer. New England Journal of Medicine, 2006, 355, s. 1572–1582.

10. RANEY, R. B. Hodgkin’s disease in childhood: a review. J Pediatr Hematol Oncol, 1997, 9, s. 502–509.

11. SCHWARTZ, C. L.; CONSTINE, L. S.; VILLALUNA, D. et al. A risk-adapted, response-based approach using ABVE-PC for children and adolescents with intermediate and high risk Hodgkin lymphoma: the results of P9425 from the Children‘s Oncology Group. Blood, 2008–10–184143.

12. WICKMANN, L.; LUDERS, H.; DORFFEL, W. 18-FDG-PET-findings in children and adolescents with Hodgkin’s disease: retrospective evaluation of the correlation to other imaging procedures in initial staging and to the predictive value of follow up examinations. Klin Padiatr, May-Jun 2003, roč. 215, č. 3, s. 146–150.

Non-hodgkinské lymfomy

Edita Kabíčková

Epidemiologie

Non-hodgkinské lymfomy (NHL) tvoří 7% zhoubných nádorových onemocnění vdětském věku. Jedná se orůznorodou skupinu lymfoproliferativních onemocnění, vznikajících maligní transformací lymfocytů na různé úrovni jejich vyzrávání. Transformovaná buňka si zachovává funkční imigrační charakteristiky normálních lymfocytů, nádorové buňky se mohou tedy vyskytovat imimo lymfatickou tkáň.

Incidence NHL stoupá svěkem, mezi 5.–9. rokem života je každý rok diagnostikováno 6 nových onemocnění na 1 000000 dětí, mezi 15.–19. rokem života je roční incidence 15 na 1 000 000 dospívajících. Vrchol výskytu je kolem desátého roku, častěji onemocní chlapci, vpoměru 2–3 : 1. Vdorostovém věku NHL tvoří 8–9% všech nádorů ajsou čtvrtým nejčastějším nádorovým onemocněním vtéto věkové kategorii. VČeské republice onemocní non-hodgkinským lymfomem každý rok přibližně 15–20 dospívajících.

Etiologie

Zvýšené riziko vzniku lymfomu mají děti svrozenými nebo získanými imunodeficientními stavy (ataxia telangiectasia, Wiskottův-Aldrichův syndrom, AIDS, pacienti po orgánových transplantacích nebo transplantaci kostní dřeně). Učásti těchto pacientů je popisována asociace sEBV infekcí. Vhistologických nálezech utěchto nemocných bývá vystupňovaná hyperplazie B-lymfocytů, ale iplně rozvinutý obraz B-lymfomu. Vpatogenezi některých typů NHL má roli chronická stimulace imunitního systému ijinými mikroorganizmy. Příkladem je nejčastější dětský nádor vtropické Africe– Burkittův lymfom. Nádorové buňky v80–90% obsahují kopie DNA genomu viru Epsteina-Barrové. Burkittův lymfom je vtéto oblasti spojen smalárií vyvolanou Plasmodium falciparum, která naruší kontrolu proliferace B-lymfocytů infikovaných EBV. Postihuje čelist aorgány dutiny břišní amá velmi rychlý klinický průběh. Infekce Helicobacter pylori se uplatňuje vetiopatogeneze MALT lymfomů (MALT– mucosa associated lymphoid tissue), které vznikají vlymfoidní tkáni související se sliznicemi anejčastěji se vyskytují vžaludku. Nově se objevují zprávy omožné koincidenci některých typů kožních lymfomů spředchozí infekcí Borrelia burghdorferi.

Odlišnosti NHL udětí adospělých

Non-hodgkinské lymfomy udětí aadolescentů jsou nejrychleji rostoucí zhoubné nádory, vdobě stanovení diagnózy je častá nejen lymfogenní, ale ihematogenní diseminace. Tyto lymfomy mohou časně leukemizovat, infiltrovat meningy, CNS ajiné extralymfatické tkáně. Téměř utřetiny pacientů se manifestují pod obrazem život ohrožující příhody– obstrukcí dýchacích cest, syndromem horní duté žíly, akutním renálním selháním nebo ileózním stavem zinvaginace infiltrovaného střeva.

Pro léčbu dětských NHL je používána WHO klasifikace (World Health Organization Classification). Non-hodgkinské lymfomy udospívajících patří ke skupině vysoce maligních lymfomů, přibližně polovinu tvoří lymfomy velkobuněčné, 30% lymfomy Burkittova typu azbytek lymfoblastické lymfomy. Vposledních deseti letech byla vnádorových buňkách popsána řada molekulárně-biologických změn. Ikdyž je vztah těchto nálezů kprognóze onemocnění nekonstantní, prokázaná abnormalita chromozomů vnádorové tkáni může upřesnit diagnózu arozsah onemocnění (tab. 3.1).

Tab. 3.1 Vztah mezi histopatologickým typem, genetickými změnami alokalizací NHL

WHO klasifikace NHL

Imunofenotyp

Lokalizace onemocnění

Chromozomální translokace

difuzní velkobuněčný

B-lymfom

zralé B

postižení periferních lymfatických uzlin, mediastina aintraabdominální postižení

neprokázány

Burkittův aBurkitt-like lymfom

zralé B

postižení voblasti hlavy akrku (mandibula, maxilla, orbita, krční uzliny), intraabdominální postižení, infiltrace testes

t(8;14)(q24 q32),

t(2;8) (p11;q24), t(8;22)(q24; q11)

lymfoblastický lymfom,

pre T/leukemie

T

postižení Waldeyerova okruhu, mediastina, pleury, kostní dřeně, kostí alymfatických uzlin

t(1;14)(p34; q11), t(11;14) (p13;q11)

pre-B

postižení lymfatických uzlin, kostí, podkožní infiltráty

anaplastický velkobuněčný lymfom (systémové postižení)

CD30+

postižení plic, kůže, kostí alymfatických uzlin

t(2;5)(p23;q35)

T nebo nonB/nonT

Klinické příznaky

Mezi nejčastější celkové, nespecifické příznaky udětí adospívajících sNHL patří únava, nechutenství, nauzea, zvracení, váhový úbytek anevysvětlitelné horečky. Mediastinální lokalizace je typická pro T-buněčné NHL (obr.3.1).

Zvětšené mediastinální uzliny mohou vyvolávat bolesti hrudníku, kašel, hemoptýzu adysfagie. Rychle rostoucí lymfom může obturovat nebo komprimovat dýchací cesty ahorní dutou žílu, nebezpečná je rychle postupující nádorová infiltrace plicního parenchymu. Prvním projevem NHL bývá rozsáhlý pohrudniční výpotek utlačující plíci nebo perikardiální výpotek ohrožující život pacienta srdeční tamponádou. Přibližně třetina pacientů má primárně postiženou oblast břicha, většina abdominálních NHL je B typu (obr.3.2).

Rozsáhlé postižení břišní dutiny lymfomem se projevuje bolestí avýrazným zvětšením břicha. Infiltrovány mohou být kličky tenkého střeva, mezenterium, omentum, žaludek, játra, slezina, ledviny, ovaria aretroperitoneální uzliny. Pod obrazem ileózního stavu se často prezentují lymfomy střeva, hematemeze může být prvním projevem exulcerovaného lymfomu žaludku. Oligurie až anurie vzniká na podkladě difuzní nádorové infiltrace obou ledvin. Zvětšené infiltrované uzliny vretroperitoneu nebo voblasti malé pánve mohou způsobit obstrukci vývodných cest močových. Rozsáhlý ascites může tlakem na bránici způsobovat respirační insuficienci.

Postiženými bývají iperiferně uložené lymfatické uzliny, nejčastěji krční, nadklíčkové aaxilární. Méně časté je postižení nazofaryngu, orbity, kostí, varlat, kůže aprsní žlázy (obr.3.3).

Obr.3.1CT vyšetření hrudníku snálezem rozsáhlé nádorové infiltrace voblasti předního mediastina upacien ta sT-NHL, zdroj archiv KDHO FN Motol, Praha

Obr.3.2CT vyšetření snálezem rozsáhlých lymfomových infiltrátů obou ovarií upacientky sBurkittovým NHL, zdroj archiv KDHO FN Motol, Praha

Obr.3.3MRI vyšetření snálezem objemného nádoru vycházejícího zlevé tonzily infiltrujícího kořen jazyka upacienta sBurkittovým NHL, zdroj archiv KDOH, FN Praha-Motol

Diagnostika

Základním předpokladem úspěšné léčby je přesná histologická aimunologická klasifikace aurčení rozsahu onemocnění. Non-hodgkinské lymfomy udětí adospívajících rychle rostou ačasně metastazují. Příčinou je vysoká růstová frakce akrátký zdvojovací čas maligního buněčného klonu. Např. doba zdvojnásobení počtu buněk Burkittova lymfomu je 26 hodin, růstová frakce je 100%. Stav pacienta se může náhle zhoršit. Iniciální staging ahistologická verifikace nádoru unemocných spokročilým onemocněním by měly být provedeny do 24 hodin. Prodleva při stanovení diagnózy azahájení léčby pacienta fatálně ohrožuje asnižuje šanci ho vyléčit.

Nejvhodnějšími zobrazovacími metodami jsou rentgenový snímek hrudníku, sonografické vyšetření periferních lymfatických uzlin, břicha amalé pánve, CT vyšetření hrudníku abřicha. Nezbytné je vyšetření všech oblastí, kde by se mohly vyskytovat metastázy (vyšetření kostní dřeně, neurologické vyšetření svyšetřením mozkomíšního moku aMRI vyšetření mozku apáteřního kanálu). Zrychlení azpřesnění iniciálního stagingu nabízí ipozitronová emisní tomografie svyužitím fluorodeoxyglukózy (obr.3.4).

Ke stanovení histologické diagnózy může vést vyšetření punktátu kostní dřeně nebo cytologické vyšetření výpotků (jsou-li přítomny). Není-li možné stanovit diagnózu vyšetřením získaného výpotku, je nutný operační výkon kzískání dostatečného množství nádorové tkáně khistopatologickému vyšetření.

Vzhledem kčasté extranodální lokalizaci NHL umladých pacientů se ke stanovení rozsahu onemocnění nepoužívá Ann-Arbor klasifikace. Nejčastěji používaným schématem je St. Jude´sStaging System podle Murphyové, který vypracovala severoamerická pracovní skupina vSt. Jude Hospital aje používán celosvětově (tab. 3.2).

Diferenciálně diagnosticky je nutné lymfomy odlišit především od infekčních lymfadenopatií. Znádorových onemocnění přicházejí vúvahu metastázy nazofaryngeálního karcinomu nebo histiocytóza, dále sarkomy měkkých tkání, germinální nádory aneuroblastom. Definitivní diagnózu lze stanovit pouze histologicky zexstirpovaných uzlin, případně zjiných infiltrovaných orgánů atkání.

Obr.3.4Stagingové FDG-PET vyšetření 17letého pacienta sBurkittovým lymfomem; ložiska hypermetabolizmu glukózy ve skeletu, vnadledvinkách, vretroperitoneálních mízních uzlinách, vpankreatu, levém varleti, nosohlatanu avmaxilární dutině vpravo svědčí pro generalizaci viabilní neoplazie, zdroj archiv KDHO, FN Praha, Motol

Tab. 3.2 Staging NHL podle Murphyové (1980)

Stadium I

postižení jedné uzliny či extranodální manifestace nádoru bez lokálního šíření, svýjimkou mediastinální, abdominální nebo epidurální lokalizace

Stadium II

postižení více uzlin a/nebo extranodální manifestace na stejné straně bránice, slokálním šířením nebo bez něj; nepatří sem mediastinální, epidurální nebo rozsáhlé neresekabilní abdominální lokalizace

Stadium III

lokalizace na obou stranách bránice, všechny manifestace vhrudníku (mediastinum, tymus, pleura), všechny rozsáhlé neresekabilní, abdominální manifestace, postižení epidurálních lokalizací, mnoholožiskové postižení skeletu (bez infiltrace kostní dřeně)

Stadium IV

infiltrace kostní dřeně nebo CNS

Léčba

Hlavní léčebnou metodou NHL udětí adospívajících je intenzivní kombinovaná chemoterapie, která musí být doprovázena odpovídající podpůrnou léčbou. Součástí léčby je podání cytostatik do páteřního kanálu jako prevence šíření onemocnění do centrálního nervového systému. Na rozdíl od NHL udospělých pacientů se lokální radioterapie používá vzácně, pouze uněkterých podtypů košetření přetrvávajícího rezidua nádoru. Chemoterapeutické protokoly se od konce sedmdesátých let minulého století utvářejí vrámci národních amezinárodních randomizovaných prospektivních studií. Léčba se diferencuje podle stupně rizika, na základě klinických alaboratorních prognostických znaků. Pacienti srizikem nepříznivého průběhu onemocnění se indikují kautologní nebo alogenní transplantaci kostní dřeně. Uméně rizikových pacientů sníží omezení intenzity adélky léčby výskyt časných ipozdních léčebných následků, při zachování nebo zvýšení její úspěšnosti. VČeské republice používáme vléčbě NHL protokoly německé pracovní skupiny BFM (Berlin–Frankfurt–Münster).

Současná léčebná strategie dětí adospívajících se zralými B-buněčnými NHL (difuzní velkobuněčný lymfom, Burkittův lymfom) vychází ze zkušeností předchozích francouzských aněmeckých studií. Chemoterapie B-buněčných typů NHL probíhá vjednotlivých blocích s10–14denní pauzou atrvá 2–6 měsíců. Vbřeznu 2004 byla zahájena studie B-NHL BFM 2004. Pacienti jsoustejně jako vpředchozí studii BFM 95 rozděleni do 4léčebných skupin vzávislosti na rozsahu onemocnění ahladině laktátdehydrogenázy (LDH) (tab. 3.3). Děti sonemocněním nižšího stupně rizika (skupina R1, R2) mají oproti minulému protokolu zkrácenou dobu podání metotrexátu z24 hodin na 4 hodiny. Intenzivnější je naopak léčba pacientů srozsáhlými primárními mediastinálními B-NHL adětí siniciální infiltrací CNS. Stejně jako vpředchozích protokolech jsou pacienti sonemocněním vysokého stupně rizika (skupina R3, R4), ukterých po pátém bloku chemoterapiepřetrvává vitální reziduum nádoru (histologicky verifikované), indikováni kzávěrečné megaterapii sautologní transplantací krvetvorných buněk.

Léčebné výsledky dospívajících sprimárním mediastinálním lymfomem B-řady (PMBCL) při použití B-NHL BFM strategie jsou horší než uostatních podtypů B-buněčných NHL (OS 75% vs. 85%). Výrazně lepší léčebné výsledky udospělých pacientů stímto vzácným podtypem zralého B-lymfomu prezentovali vroce 2009 na zasedání Americké hematologické společnosti Dunleavy aspol. při použití imunochemoterapie R-EPOCH (rituximab, etoposid, prednison, vinkristin,cyklofosfamid, doxorubicin). Tato léčebná strategie byla opakovaně podrobně diskutována na schůzkách Evropské pracovní skupiny pro léčbu dětských NHL se závěrečným doporučením zařadit tento režim ipro léčbu dospívajících pacientů sPMBCL.

Děti adospívající sNHL mají vysokou šanci na vyléčení za podmínek časné, adekvátní diagnostiky aléčby ve velkých centrech, schopných poskytovat komplexní diagnostiku aléčbu. Celkové přežití pacientů sNHL bez ohledu na histologický typ astadium onemocnění kolísá mezi 70–90%. Podle histologického typu lze vyléčit až 90% nemocných slokalizovaným onemocněním a60–75% pacientů sklinickým stadiem III + IV. Onemocnění se může znovu objevit uNHL-B typu nejčastěji do 1 roku po ukončení komplexní léčby, uNHL-T typu imnohem později.

Terapeutická skupina

Resekce

Souhrn

Literatura

Table of Contents

Seznam autorů

Zkratky

Úvod

Definice adolescentního věku

Specifika nádorů u dospívajících a mladých dospělých

Problémy diagnostiky a léčby

Situace ve světě

Situace v České republice

Přežívající dětští onkologičtí pacienti (childhood cancer survivors)

Souhrn

Literatura

Epidemiologie nádorů u dospívajících a mladých dospělých

Úvod

Klasifikační systém, databáze

Incidence

Typy nádorů

Trendy v incidenci

Přežití (survival) a mortalita

Souhrn

Literatura

Hodgkinův lymfom

Úvod

Epidemiologie

Etiologie a patogeneze

Klinické příznaky

Diagnostika

Staging

Prognóza

Léčba HL u dětí a mladistvých

Souhrn

Literatura

Non-hodgkinské lymfomy

Epidemiologie

Etiologie

Odlišnosti NHL u dětí a dospělých

Klinické příznaky

Léčba

Souhrn

Literatura

Myelodysplastický syndrom

Sarkomy měkkých tkání

Sarkomy kostí

Nádory centrálního nervového systému

Nádory ledvin

Hepatocelulární karcinom

Karcinom tlustého střeva a konečníku

Karcinom prsu v adolescenci

Maligní melanom

Gynekologické nádory

Testikulární nádory

Neuroendokrinní nádory

Vzácné nádory

Podpůrná péče

Pozdní následky

Dispenzarizace adolescentů s genetickou predispozicí k nádorovým onemocněním