Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy

Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována ani šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno.

Prof. MUDr. Ivana Žofková, DrSc.

OSTEOLOGIE A KALCIUM-FOSFÁTOVÝ METABOLIZMUS

Aktuální témata

Recenzenti:

Prof. MUDr. Petr Broulík, DrSc.

Prof. MUDr. Ondřej Topolčan, CSc.

Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s.

Publikace vznikla s využitím grantu IGA MZ ČR NR/7827-3 Genetické aspekty osteoporózy.

TIRÁŽ TIŠTĚNÉ PUBLIKACE:

© Grada Publishing, a.s., 2012

Obrázky dodala autorka.

Cover Photo © fotobanka allphoto, 2012

Vydala Grada Publishing, a.s.

U Průhonu 22, Praha 7

jako svou 4905. publikaci

Odpovědná redaktorka Šarlota Pokorná

Sazba a zlom Šarlota Pokorná

Počet stran 144 + 4 strany barevné přílohy

1. vydání, Praha 2012

Vytiskla Tiskárna PROTISK, s.r.o., České Budějovice

Názvy produktů, firem apod. použité v knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno.

Postupy a příklady v této knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění ale nevyplývají pro autory ani pro nakladatelství žádné právní důsledky.

ISBN 978-80-247-3919-9

ELEKTRONICKÉ PUBLIKACE:

ISBN 978-80-247-8167-9 ve formátu PDF

ISBN 978-80-247-8168-6 ve formátu EPUB

Seznam zkratek

AluI - polymorfizmus v genu pro kalcitoninový receptor, produkt PCR je štěpen AluI restriktázou

ALDH7A1 - gen na chromozomu 31 pro detoxikaci aldehydu, který inhibuje proliferaci osteoblastů a tlumí novotvorbu kosti

BMD - bone mineral density

BMP - kostní morfogenetický faktor

BsmI (ApaI, TaqI) - intragenní polymorfizmy v genu pro VDR

BTT - bone transmission time = rychlost přenosu zvuku při ultrazvukovém měření kosti

CASR - calcium sensing receptor

CGRP - calcitonin gene related peptide

CFU-GM - granulocytární-makrofágový progenitor

COLIA1 - Sp1 alely homozygotů SS a ss nebo heterozygotů Ss v genu pro kolagen typu 1

CART - cocain and amfetamine related transcript

CRH - corticotropin releasing hormone

CTR - receptor pro kalcitonin

CYP17 - polymorfizmus genu pro cytochrom 17

DKK-1 - dickkopf-related protein 1

DMP1 - dentin matrix protein

DXA - dvoufotonová rentgenová denzitometrie

ESR1alfa - estrogenní receptor1alfa

FHH - familiární hypokalciurická hyperkalcemie

FGF - fibroblast growth factor

FokI - polymorfizmus v exonu genu pro VDR

FRAX - fracture risk assessment tool

GHRH - somatotropin releasing hormone

GnRH - gonadotropin releasing hormone

GWAS - genome-wide association study

HPLC - high performance liquid chromatography

HR-pQCT - high resolution = vysoce rozlišovací kvantitativní periferní počítačová tomografie

HR-MRI - vysoce rozlišovací magnetická rezonance

IGF - inzulinu podobný růstový faktor

LRP - low density lipoprotein receptor-related protein

MEN - mnohočetná endokrinní adenomatóza

MMP - metaloproteináza

MRI - magnetická rezonance

MSH - melanotropin stimulating hormone

PCH - Pagetova choroba

PDGF - destičkový růstový faktor

PICP a PINP C a N - propeptidy prokolagenu typu I

P2X7 (P2RX7) - purigenní receptor

PTHrP - parathormone related peptide

pQCT - periferní kvantitativní komputerová tomografie

QTL - quantitative trait loci = oblasti chromozomů s lokusy pro kvantitativní znaky

QUS - ultrazvukové měření kostní denzity

RANKL - ligand pro RANK

SARM - modulátor receptoru pro androgeny

SERM - modulátor receptoru pro estrogen

SOS - rychlost zvuku

SQSTM1 - sequestosom 1

SHBG - sexuální hormony vázající globulin

SSRI - selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu

TGFbeta 1 - transformující růstový faktor beta 1

VDR - receptor pro vitamin D

25(OH)D  - 25-hydroxyvitamin D

1,25(OH)2D -  1,25-dihydroxyvitamin D

Předmluva

Předkládaná publikace prof. Ivany Žofkové, DrSc., je v naší osteologické literatuře ojedinělá a záslužná vzhledem k netradičnímu pohledu na danou problematiku. Obecněji je v laické populaci známo, že osteoporóza s komplikacemi, tj. zlomeninami, má dědičné rysy a právě genetikou osteoporózy se autorka zabývá hned v prvních kapitolách (význam genetiky, metody studia genetiky, nejvýznamnější kandidátní geny pro kostní denzitu a kvalitu, geny determinující kostní remodelaci nebo produkci osteotropních hormonů). Genotypizace a vzájemné interakce mezi geny a vnějším prostředím (pohybová aktivita,výživa) přispívají k lepšímu chápání patogeneze osteoporózy, ale otevírají i potenciální terapeutické možnosti (farmakogenetika). Pediatry bude zajímat i význam genetiky pro vývoj kostí u dětí a adolescentů. Pubertálnímu vývoji kosti a vlivu hormonálních systémů a fyzické zátěže věnuje autorka samostatnou stať.

Část knihy je věnována novým poznatkům o Pagetově chorobě. Autorka přistupuje k rozboru této kostní choroby originálním způsobem, uvádí nové etiopatogenetické vlivy při jejím vzniku a rozvoji a poukazuje i na molekulárně genetické vlivy. Popis choroby je doplněn fotografiemi z archivu autorky. Podobný přístup sleduje i u dalších poruch vývoje kostní hmoty (při fenylketonurii, celiakii, familiární hyperkalcemii a hypofosfatemii). Diskutována jsou též vysoce aktuální a nová témata o vlivu serotoninu a melatoninu, vitaminu K, stopových prvků a nikotinu na kostní metabolizmus. Praktický význam má také stať o řízení kalciového metabolizmu v průběhu těhotenství a laktace. O vzácné, regionální migrující osteoporóze (syndrom dřeňového edému) je obecně málo informací. Přestože dosud bylo popsáno jen 63 pacientů, onemocnění má mimořádný diferenciálně diagnostický význam. Poslední kapitola je věnována osteoporóze u mužů, opět z hlediska nejnovějších poznatků.

Publikaci prof. Žofkové doporučuji k přečtení. Přestože při pozorném prolistování může čtenář získat dojem nejednotného tématu (jak také napovídá název monografie), zjistí, že sjednocujícím prvkem jsou genetické, molekulární a biochemické aspekty patogeneze osteoporózy a poruch kalcium-fosfátového metabolizmu, se kterými se autorka seznámila dopodrobna. V tomto směru jde o originální dílo sepsané jak z vlastních zkušeností a pozorování, tak i z aktuálního bádání domácího i zahraničního. Sympatická je i snaha využít nových poznatků v klinické praxi.

Prof. MUDr. Jaroslav Blahoš, DrSc.

Úvod

Nové vyšetřovací metody, které jsou běžně dostupné v klinické praxi, umožňují včasnou diagnostiku osteoporózy a stanovení rizika fraktur u disponovaných jedinců. Výrazného pokroku bylo dosaženo i v léčbě osteoporózy. Několik řad bisfosfonátů, stroncium ranelat a nověji také inhibitor RANKL nebo parathormon umožňují úspěšnou léčbu i závažných forem osteoporózy. Není pochyb o významu vitaminu D a kalcia v prevencia léčbě osteoporózy. Suplementace vitaminu K nebo stopových prvků do obecně platných doporučení zatím nebyla zařazena. Jednotného konsenzu nebylo dosaženo ani v otázkách patogeneze a léčby některých vzácnějších forem osteoporózy a poruch kalcium-fosfátového metabolizmu. Cílem předložené monografie je upozornit na méně diskutované, ale závažné otázky osteologie a kalcium-fosfátového metabolizmu. Monografie se zabývá genetikou primární a některých forem sekundární osteoporózy, které komplikují geneticky podmíněné choroby (celiakie, fenylketonurie), a vlivem vybraných a většinou opomíjených výživových faktorů (vitamin K, stopové prvky). Upozorňuje na formy osteopenie, které často unikají pozornosti kliniků, ale mají mimořádný diferenciálně diagnostický význam (Pagetova choroba, regionální migrující osteoporóza). Osteoporóza u žen je předmětem řady jiných monografií a článků, proto nebyla v celém rozsahu zařazena do výběru témat. Diskutovány jsou však otázky vlivu těhotenství, laktace a nikotinizmu na ženský skelet. Monografie ve své závěrečné kapitole upozorňuje na závažnou osteoporózu u mužů. Samostatné kapitoly jsou věnovány fyziologii a patofyziologii svalově-kostní jednotky a významu měkkých tkání pro vývoj pubertální kosti v kontextu s hormonální homeostázou.

Chtěla bych poděkovat studentům 3. lékařské fakulty v Praze, kteří mě k napsání této monografie inspirovali svými podnětnými otázkami. Dík patří také kolegům, kteří kritickou oponenturou jednotlivých článků přispěli k jejich zkvalitnění. Monografie není základní učebnicí osteologie a kalcium-fosfátového metabolizmu, ale měla by sloužit jako její nástavba určená především postgraduálním studentům s hlubším zájmem o kostní metabolizmus. Informace zde naleznou také internisté, endokrinologové a osteologové.

Prof. MUDr. Ivana Žofková, DrSc.

1 Genetika osteoporózy

Osteoporóza je vysoce frekventní onemocnění salarmující morbiditou amortalitou vdůsledkufraktur. Nejčastějšími příčinami osteoporózy jsou hypoestrinizmus anevhodný životní styl (nízký příjem kalcia, vitaminů D aK, nedostatečná pohybová aktivita, kouření aalkoholizmus). Snarůstající incidencí autoimunitních adalších chorob přibývá nemocných sosteo-porózou indukovanou glukokortikoidy aimunosupresivy, antiepileptiky nebo antikoagulačními látkami. Bohužel k„preventivním“ opatřením, která spočívají vúpravě životního stylu asubstituci estrogenů, kalcia, vitaminů D aKje často přistupováno až vdobě manifestního onemocnění, kdy je již indikována ekonomicky nákladná léčba. Cílem účinné prevence osteo-porotických (netraumatických) fraktur je včasná identifikace rizikových jedinců vpremorbidním stadiu nemoci.

Osteoporóza je do značné míry onemocněním dědičným, což dokládají výsledky studií postižených rodin. Ukázalo se, že ženy, jejichž matky měly nízkou hodnotu kostní denzity, jsou osteoporózou ohroženy více než dcery matek snormální kostní denzitou. Vkorelační studii umexické populace byl dokonce nalezen vztah mezi kostní denzitou lumbální páteře babiček ajejich vnuček (15).

Heritabilita kostních fenotypů byla stanovena studiemi párů dvojčat pomocí formule H^2 = 2 x (rMz–rDz), kde rMz arDz jsou korelace zjištěné umonozygotních adizygotních dvojčat. H^2 vyjadřuje míru geneticky determinované variace kostního fenotypu (ztráty kostní denzity, biochemických parametrů remodelace, struktury arozměrů kosti nebo počtu fraktur) (26). Heritabilita hodnot kostní denzity se pohybuje vrozmezí 60–80 %,což znamená, že 60–80 % variace kostního minerálu lze vysvětlit genetickým pozadím. Zbývajících 20–40 % variability je pak důsledkem působení dalších vnitřních faktorů (hormony) aživotního stylu (výživa, fyzická zátěž). Oněco vyšší heritabilita kostní hmoty byla zjištěna vlumbální páteři (H^2 = 0,89) než vkrčku femuru (H^2 = 0,77), kde se více uplatňuje vliv mechanické zátěže (27).

Metody studia genetiky osteoporózy

Osteoporóza je onemocnění jednoznačně polygenní. Každý zkostních fenotypů (denzita, kvalita, metabolický obrat) je důsledkem interakce mezi mnoha slabými geny, jejichž efekt je modulován vlivy vnějšími. Jedince disponované kosteoporóze lze identifikovat několika způsoby. Jedním znich je analýza chromozomových lokusů, predikujících hodnotu kostní hmoty ajejí fragilitu (lokusy 1p36, 2p21, 5q33–35, 6p11–12 a11q12–13), kostní geometrii (4p, 4q, 5q, 17q a19p) aremodelaci kosti (16q a20q) (28). Vrizikových rodinách lze odpovědné geny identifikovat metodou QTL (quantitative trait loci – oblasti chromozomů slokusy pro kvantitativní znaky) nebo pomocí vazebných analýz, které předpokládají existenci referenčních rodin. Vazebná analýza, která sleduje segregaci určitého fenotypu sjednotlivými markery (skóre LOD), je založena na identifikaci mikrosatelitů (opakujících se sekvencí 2–6 nukleotidů roztroušených po genomu). Její nevýhodou je nižší citlivost, atedy vyšší frekvence falešně negativních výsledků. Metoda se osvědčila, spíše při identifikaci monogenních onemocnění (25).

Určitý pokrok zaznamenaly asociační studie sledující vztah tzv. kandidátních genů pro osteoporózu kvariabilitě vybraného fenotypu. Byly identifikovány alelické varianty jednonukleotidových polymorfizmů (SNP) genů, které kódují mineralizaci akvalitu kosti (riziko fraktur), procesy novotvorby aodbourávání kostní hmoty iexpresi humorálních faktorů regulujících kostní remodelaci nebo jejich receptorů (polymorfizmy vgenech pro ESR1alfa, VDR, CTR, růstové faktory TGFbeta 1, BMP-4, IGF-1 nebo CYP17).

Většina poznatků vgenetice osteoporózy byla získána populačními studiemi, které vdaném vzorku porovnávají frekvence alel ajejich vztah kurčitému fenotypu uskupiny osteoporotické akontrolní nebo udvourůzných populací. Imetodicky poměrně srovnatelné studie však mnohdy přinášejí protichůdné informace. Kontroverzní výsledky asociačních studií mohou být částečně vysvětlitelné chybou související stěsnou blízkostí jiného genu. Tato vazebná nerovnováha vkandidátním genu bývá pak příčinou falešně pozitivního výsledku.

Kostní parametry mohou být kódovány také mutací vjednom jediném genu. Příkladem je aktivační mutace vgenu pro LRP5 (determinuje signalizaci Wnt), která je asociována svysokou hodnotou kostní denzity, zatímco inaktivační mutace vgenu predikujenízkou kostní denzitu (osteoporosis pseudoglioma syndrom). Mutace vdoméně kolagenu typu Ise manifestuje již vdětském věku jakoosteogenesis imperfecta (30).

1.1 Vybrané kandidátní geny pro osteoporózu

1.1.1 Geny pro receptory osteotropních hormonů

První Morrissonovy zprávy ovztahu kostní denzity ke kandidátním genům pro osteoporózu se týkaly genu pro receptor vitaminu D (VDR). Přestože později někteří autoři tyto vztahy nepotvrdili, metaanalýzy studií ukázaly významnou asociaci alely B vpolymorfizmu BsmI skostní denzitou vpáteři; jedinci sBB genotypem měli nižší hodnotu kostní denzity než nositelé alely b (35, 37). Cooper et al. (také vmetaanalytické studii) upozornili na etnické rozdíly vasociaci polymorfizmu BsmI ke kostní denzitě (3). Studie unormálních nesubstituovaných postmenopauzálních žen středoevropské populace potvrdila vztah kostní denzity vkyčli kpolymorfizmu FokI vgenu pro VDR, ale asociaci sdalšími polymorfizmy vexonech tohotogenu (BsmI, ApaI aTaqI) se nepodařilo prokázat (42). Kontroverzní výsledky mohou být částečně vysvětlitelné již zmíněnou vazebnou nerovnováhou, ale především vlivem interakcí genu pro VDRsjinými geny, například sgenem pro ESR. Významně nízké hodnoty kostní denzity byly naměřeny upre- aperimenopauzálních nositelek kombinace genotypu BB (ve VDR) a(–/–) PvuII (vESR), přestože vztahy kostní denzity ktěmto jednotlivým genům nebyly prokazatelné (40).

Zdalších polymorfizmů pro receptory osteotropních hormonů byl ve vztahu ke kostní hmotě studován polymorfizmus AluI vgenu pro receptor kalcitoninu (CTR). Masi et al. (19) uadolescentních dívek sjuvenilní artritidou zjistili, že nositelkygenotypu TT měly nižší hodnotu kostní denzity vlumbální páteři než nositelky genotypu CC. Podobně studie u729 post-menopauzálních žen asijského etnika prokázala vyšší hodnoty kostní denzity vkrčku femuru ipáteře užen skombinací alel CC aCT než unositelek genotypu TT (18). Vztah genu pro receptor kalcitoninu (polymorfizmus C1377T) ke kostní denzitě krčku femuru (nikoli však páteře) byl nalezen iumenšího souboru normálních postmenopauzálních žen bílé rasy (48). Naopak vztah tohoto genu kdenzitě předloktí umladých mužů řecké národnosti se nepodařilo potvrdit (12). Zdá se tedy, že kontroverzní výsledky jinak relativně srovnatelných studií částečně souvisí srozdílnými etnickými asexuálními charakteristikami souborů azřejmě také směřenou lokalitou skeletu.

Jak již bylo zmíněno, denzita akvalita kosti jsou kódovány geny pro estrogenní receptory ESRalfa aESRbeta, přičemž gen pro ESRalfa má spíše vztah kfrakturám, tedy ke kvalitě kosti, než kjejí denzitě. Identifikace tohoto genu by teoreticky mohla mít význam při výběru pacientek odpovídajících na léčbu estrogeny nebo SERM (20).

Intenzivně studovaným genem zhlediska rizika osteoporózy je gen pro kolagen typu 1 (polymorfizmus COL1A1 Sp1), který pravděpodobně determinuje kostní denzitu ikvalitu. Velká multicentrická studie GENOMOS provedená utéměř 21 000 Evropanů prokázala nezávislý prediktivní význam tohoto polymorfizmu (kombinace alel G aT) pro kostní denzitu krčku femuru ipáteře akvýskytu vertebrálních fraktur (29). Kzajímavým výsledkům dospěli MacDonald et al. (18), kteří také nalezli vztah kostní denzity vpáteři akrčku femuru kpolymorfizmu Sp1 vgenu pro COLIA1, ale pouze unesubstituovaných postmenopauzálních žen. Znamená to tedy, že asociace je modulována stavem estrogenní aktivity. Kvalitu kosti pravděpodobně determinuje igen pro receptor leptinu (polymorfizmus Gln223Arg), který byl asociován skostní denzitou arizikem vertebrálních fraktur ukohorty evropských postmenopauzálních žen (7).

1.1.2 Geny LRP5 aLRP6 kódující signalizaci Wingless proteinů (Wnt)

Wnt jsou proteiny vážící se na receptory Frizzled aLRP (low density lipoprotein receptor-related protein). Přenos signálu ztěchto receptorů na povrchu osteoblastů aktivuje dráhu Wnt beta-catenin. Tato dráha může být blokována molekulami sklerostinu adickkopf-related proteinem 1 (kódovaný genem DKK-1), jejichž vyřazením (například specifickou protilátkou) lze docílit aktivace novotvorby kosti (9).

Výsledky in vitro studií byly podpořeny iklinickými analýzami. Velká švédská studie umužů ukázala vztah mezi variabilitou kostní denzity apolymorfizmem Val667Met vgenu pro LRP5 (10). Populační studie ustarších mužů sledovala vztah LRP5 aLRP6 kdenzitě akvalitě kosti. Nositelé varianty 1330Val vLRP5 měli nízkou kostní denzitu vpáteři ikrčku femuru a60% riziko netraumatických zlomenin, podobně jako nositelé alely 1062 valine vLRP6. Muži skombinací obou těchto polymorfizmů pak měli 140% riziko zlomenin, ato nezávisle na věku, hmotnosti, výšce nebo kostní denzitě. Užen naopak byla asociace obou polymorfizmů ke zlomeninám výrazně slabší (38). Tyto údaje ukazují na sexuální dimorfizmus závislosti kostního fenotypu na LRP5 aLRP6.

1.1.3 Geny kódující remodelaci kosti

Zánětlivé interleukiny (IL) prostřednictvím RANK (jaderný aktivátor NF-kappaB) apříslušného ligandu RANKL (cytokin, který je produkován osteoblasty aT-lymfocyty) aktivují osteoklasty azrychlují tak resorpci kosti. Řada autorů sledovalaasociaci mezi geny pro interleukiny akostními parametry. Recentní studie usouborů 226 osteoporotických a224 neosteo-porotických postmenopauzálních žen nalezla významný vztah polymorfizmu 174 G/C vgenu pro IL-1alfa ke kostní denzitě, ale pouze usouboru žen sosteoporózou. Významnou asociaci genotypů IL-1beta aIL-2 ke kostní denzitě se utěchto žen nepodařilo prokázat (4).

Ukazatelemkostní novotvorby je osteoprotegerin (OPG), solubilní falešný receptor pro RANKL, produkovaný osteoblasty. Brání vazbě RANKL na RANK, atím tlumí proces osteoklastogeneze. Poměr OPG/RANKL je měřítkem kostní remodelace. Upostmenopauzálních žen čínské populace byl zjištěn vztah alely G vgenu pro OPG (polymorfizmy A163G aT245G) nejen kriziku osteoporózy, ale ikmíře odpovědi kosti na alendronát (39). Studie uzhruba 1100 australských žen neprokázala vztah OPG (varianty G1181C, T950C aA163G) ke kostní hmotě, kpočtu fraktur nebo kbiochemickým ukazatelům (36). Naopak Takács et al. (34) ve studii středoevropských postmenopauzálních žen prokazují asociaci haplotypů OPG aRANKL skostní denzitou, což demonstruje interakci obou genů vregulaci kostní remodelace. Příčinu kontroverzních výsledků lze spatřovat vrozdílných metodických přístupech (kombinace vlivu dvou nebo ivíce genů) ave vlivechetnických.

Metabolizmus kosti je pravděpodobně také determinován genem pro receptor leptinu, jehož polymorfizmus Gln223Arg byl uprepubertálních chlapců astarších mužů asociován sparametry kostní remodelace (31).

1.2 Další potenciální modulátory kostních fenotypů

Nedostatečnost laktázy štěpící laktózu ve střevě vede vdůsledku nesnášenlivosti mléčných výrobků ve stravě kdeficitu kalcia akosteopenii. Lze proto předpokládat, že gen kódující syntézu laktázy má prediktivní význam pro kvalitu kostní hmoty. Poměrně těsná asociace byla nalezena mezi tímto genem ahodnotou kostní hmoty irizikem vertebrálních fraktur (23). Existence vztahu hladin homocysteinu vséru kriziku fraktur inspirovala dánské autory kanalýze asociace genu pro tetrahydrofolát reduktázu ke kostním parametrům. Jejich studie seniorské populace dvojčat nalezla asociaci polymorfizmu C677T kriziku fraktur, které bylo 1,5krát vyšší uvarianty CT než CC a1,5krát vyšší uvarianty TT než CT (1, 26). Prediktivní význam pro riziko fraktur má tedy alela T.

Kosteoporóze má pravděpodobně vztah také gen ALDH7A1, odpovědný za detoxikaci acetaldehydu, který tlumí novotvorbu kosti. Gen byl identifikován ve studii GWAS (genome-wide association study) usouboru 700 seniorů asijského původu. SNP rs13182402 vtomto genu byl silně asociován sosteoporotickými frakturami (11). Není známo, že by podobná studie byla realizována ubílé populace.

Riziko fraktur je dáno nejen hodnotami kostní denzity amikrostrukturou, ale irozměry ageometrickými parametry skeletu. Protein PLCL1 (fosfolipase c-like 1), který tlumí kalciový signál aktivovaný inositol 1,4,5-tri-fosfátem, pravděpodobně reguluje odpověď senzitivních kostních buněk (především vkyčli) na mechanickou nálož. Uskupiny asijských žen byl nalezen vztah rozměrů kyčle ke genu pro PLCL1 (17). Prediktivní význam těchto genů pro kostní parametry bude třeba ověřit na větších souborech aurůzných etnik.

1.2.1 Kandidátní geny pro osteoporózu determinují nejen kostní denzitu akvalitu

Některé kandidátní geny pro osteoporózu pravděpodobně kódují produkci kalciotropních hormonů. Na souboru 112 normálních nesubstituovaných postmenopauzálních žen byly zaznamenány těsné vztahy C/T polymorfizmu vgenu pro LRP5 khladinám FSH (44) a25OH vitaminu D (41) apolymorfizmu T1377C vgenu pro CTR khladinám sexuálních steroidů (45). Zjištěny byly iasociace genu pro ESR shladinami prekurzoru sexuálních steroidů androstendionu (45) apolymorfizmu FokI vgenu pro VDR shladinami PTH (47). Studie Laaksonena et al. (14) mimoto ukázala, že sérové hladiny PTH jsou determinovány interakcí mezi polymorfizmy FokI vgenu pro VDR aBstBI vgenu pro PTH. Všechna tato převážně náhodná pozorování mohou souviset svazebnou nerovnováhou, ale mohou být idůsledkem alternativního sestřihu, kněmuž došlo vprůběhu evoluce. Poznatky bude třeba ověřit na větších souborech aspřihlédnutím kvlivudalších kandidátních genů.

Geny pro osteoporózu mohou mít vztah ikdalším mimokostním systémům. Jak ukázala studie GENOMOS, gen pro VDR má silný vztah kzánětu aimunitě. Otázka využití osteotropních genů vpredikci některých mimokostních chorob (karcinom prsu, tlustého střeva nebo lymfom) je zatím jen teoretická.

Skostní denzitou mohou být naopak asociovány některé geny, které primárně kontrolují systémy mimo kalcium-fosfátový metabolizmus. Bylo například zjištěno, že postmenopauzální nositelky alely E4 vgenu pro apolipoprotein E vykazují vprůměru nižší hodnoty kostní denzity vbederní páteři než ženy salelami E1-E3 (43). Všechna tato pozorování ukazují na integraci kalcium-fosfátového systému do fyziologických regulací celého organizmu během evoluce.

1.3 Má genetika prediktivní význam pro vývoj kostí udětí aadolescentů?

Kostní denzita se postupně zvyšuje odútlého dětství, výrazně rychleji pak vprepubertálním, pubertálním věku avadolescenci. Zhlediska prevence osteoporózy má klíčový význam dosažení vrcholu kostní hmoty (mezi 16. a26. rokem věku), přičemž zvýšení hodnoty vrcholu kostní denzity o10 %znamená snížení rizika fraktur později vpostmenopauze zhruba o50 %.

Vztah kandidátních genů pro osteoporózu ke skeletu byl studován převážně udospělých osob. Ukázalo se však, že variabilita vrcholu kostní hmoty adolescentů, kterou lze vysvětlit těmito geny, činí jen několik málo procent, přestože heritabilita kostní, svalové itukové hmoty upubertálních dívek je relativně vysoká (69, 50 a75 %). Vysvětlení slabšího vztahu kandidátních genů kvývoji vrcholu kostní hmoty lze spatřovat vsilné interakci sdalšími geny asdynamickými hormonálními změnami vpubertě. Nezanedbatelný význam má ivysoká citlivost dětské kosti na vnější vlivy (2). Hormonální monitoring aúprava životního stylu (výživa apřiměřená fyzická aktivita) vdobě vývoje kosti mají proto prvořadý význam pro dosažení náležité hodnoty vrcholu kostní hmoty aprevenci osteoporotických fraktur vdospělosti.

Pozitivní vliv fyzické zátěže na skelet je vysvětlován aktivací specifických mechanoreceptorů na osteocytech, odkud je signál přenášen sítí kanálků kmezenchymálním buňkám, jež jsou pak transformovány na preosteoblasty aosteoblasty. Míra odpovědi kosti na fyzickou zátěž je částečně determinována genem pro LRP5 amodulována estrogenem. Vsouvislosti sfyzickouzátěží se diskutuje také ovlivu genu SOST, který kontroluje aktivitu sklerostinu. Tato molekula tlumí novotvorbu nezatížené kosti, ale po zátěži její produkce fyziologicky klesá (32). Fyzická zátěž mimoto stimuluje syntézu anabolicky působících molekul vkosti (IGF-1 aoxidu dusnatého), aktivuje iontové kanály buněčné membrány apozitivně moduluje kostní geometrii. Bylo zjištěno, že incidence fraktur u60letých bývalých atletů je významně nižší vporovnání se stejně starými nesportovci (22).

Závěr

Osteoporóza je závažným onemocněním, které postihuje miliony lidí všech kontinentů. Proto je kladen důraz na aktivní vyhledávání osob zatíženýchrizikem vzniku osteoporózy ana její prevenci. Více než 10 let intenzivního hledání „major“ genu pro osteoporózu ukázalo, že takový gen neexistuje, ale že kostní hmota ajejí kvalita jsou determinovány vzájemnou interakcí mezi mnoha „slabými“ geny avnějšími vlivy. Nejvyužívanější výzkumnou metodou je identifikace variabilit vDNK ve vztahu kurčitému kostnímu fenotypu (asociační studie). Analýzy vztahu jednotlivých kandidátních genů ke kostním parametrům však mají řadu úskalí. Základní podmínkou kvalitní asociační studie je dostatečně velký populační vzorek ajeho přesná charakteristika podle věku, pohlaví, stavu menopauzy, body mass indexu, zdravotního stavu avlivu prostředí (nutrice afyzická aktivita vobdobí puberty). Asociační studie jsou mimoto limitovány itím, že většinou analyzují vztahy určitého fenotypu knáhodně vybranému polymorfizmu zkoumaného genu. Příkladem jsou výsledky multicentrické studie Uitterlindena et al. (37), kteří nenalezli vztahy kostních fenotypů knejstudovanějším polymorfizmům FokI, BsmI, ApaI aTaqI ve VDR, ale náhodně zaznamenali vztah výskytu vertebrálních fraktur kdosud neidentifikovanému polymorfizmu Cdx2 vtémže genu.

Cestou, která do určité míry zvyšuje výpovědní hodnotu asociačních studií, je metaanalýza. Ta však většinou nebere vúvahu rozdílné experimentální podmínky analyzovaných studií ani studie snegativními výsledky. Příslibem do blízké budoucnosti je mapování kandidátních genů pomocí GWAS asekvenční technologie umožňující polygenní ana-lýzy (6).

Literatura

2. BONJOUR, J-P., CHEVALLEY, T., FERRARI, S.et al. The importace and relevance of peak bone mass in the prevalence of osteoporosis. Salud Publica Mex., 2009, 51, Suppl. I, S5–S17.

Table of Contents

Seznam zkratek

Předmluva

Úvod

1 Genetika osteoporózy

1.1 Vybrané kandidátní geny pro osteoporózu

1.1.1 Geny pro receptory osteotropních hormonů

1.1.2 Geny LRP5 a LRP6 kódující signalizaci Wingless proteinů (Wnt)

1.1.3 Geny kódující remodelaci kosti

1.2 Další potenciální modulátory kostních fenotypů

1.2.1 Kandidátní geny pro osteoporózu determinují nejen kostní

1.3 Má genetika prediktivní význam pro vývoj kostí u dětí a adolescentů?