Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy
Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována ani šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno.

Prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC, prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC, prof. MUDr. Lenka Špinarová, Ph.D., FESC a kolektiv

FARMAKOTERAPIE KARDIOVASKULÁRNÍCH ONEMOCNĚNÍ
3., zcela přepracované a doplněné vydání

Kolektiv spoluautorů:
Prof. MUDr. Lubomír Elbl, CSc., PharmDr. Milan Juhás, MUDr. Vladimír Kincl, Ph.D., doc. MUDr. Růžena Lábrová, Ph.D., doc. MUDr. Ondřej Ludka, Ph.D., MUDr. Jana Michalcová, doc. MUDr. Miroslav Novák, CSc., MUDr. Zuzana Nováková, Ph.D., MUDr. Jindřich Olšovský, Ph.D., doc. MUDr. Roman Panovský, Ph.D., doc. MUDr. Mgr. Jiří Pařenica, Ph.D., prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc., MUDr. Jiří Sikora, prof. MUDr. Vladimír Soška, CSc., prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc.

Recenzent:
Prof. MUDr. Miloš Táborský, CSc., FESC, FACC, MBA

Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s.

© Grada Publishing, a.s., 2017
Cover Photo © allphoto, 2017

Vydala Grada Publishing, a.s.
U Průhonu 22, Praha 7
jako svou 6554. publikaci
Odpovědná redaktorka Mgr. Helena Vorlová
Sazba a zlom, překreslení obrázků dle podkladů autorů Jakub David
Počet stran 256
1. vydání, Praha 2017

Vytiskly Tiskárny Havlíčkův Brod, a.s.

Názvy produktů, firem apod. použité v této knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno.Postupy a příklady v knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění ale nevyplývají pro autory ani pro nakladatelství žádné právní důsledky.

ISBN 978-80-271-9727-9 (ePub)
ISBN 978-80-271-9726-2 (pdf)
ISBN 978-80-247-4713-2 (print)

Poděkování

Poděkování za podporu, která umožnila vydání publikace, patří společnostem Boehringer Ingelheim, spol. s r.o., PRO.MED.CS Praha a.s. a SERVIER s.r.o.

Autorský kolektiv

Hlavní autoři a pořadatelé:

Prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC

I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC

Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno-Bohunice

Prof. MUDr. Lenka Špinarová, Ph.D., FESC

I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Spoluautoři:

Prof. MUDr. Lubomír Elbl, CSc.

Kardiologická ordinace Lesná, Brno

PharmDr. Milan Juhás

Oddělení klinické farmacie, Nemocniční lékárna FN u sv. Anny v Brně
a Farmakologický ústav LF MU, Brno

MUDr. Vladimír Kincl, Ph.D.

I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Doc. MUDr. Růžena Lábrová, Ph.D.

Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno-Bohunice

Doc. MUDr. Ondřej Ludka, Ph.D.

Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno-Bohunice

MUDr. Jana Michalcová

Oddělení klinické hematologie FN Brno-Bohunice

Doc. MUDr. Miroslav Novák, CSc.

I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

MUDr. Zuzana Nováková, Ph.D.

Fyziologický ústav LF MU, Brno

MUDr. Jindřich Olšovský, Ph.D.

II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Doc. MUDr. Roman Panovský, Ph.D.

I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN sv. Anny v Brně

Doc. MUDr. Mgr. Jiří Pařenica, Ph.D.

Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno-Bohunice

Prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc.

Oddělení klinické hematologie FN Brno-Bohunice

MUDr. Jiří Sikora

I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Prof. MUDr. Vladimír Soška, CSc.

Oddělení klinického komplementu FN u sv. Anny v Brně

Prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc.

II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Seznam zkratek

2,5-ISDN

isosorbid 2,5-dinitrát

5-ISMN

isosorbid 5-mononitrát

ACE

angiotenzin-konvertující enzym

ACE-I

inhibitor ACE

AII A

antagonista AII receptoru

AII

angiotenzin II

AIM

akutní infarkt myokardu

AKS

akutní koronární syndrom

ALDH-2

aldehyd dehydrogenáza

AMP

adenosinmonofosfát

ANP

atriální natriuretický peptid

AP

akční potenciál

AP

angina pectoris

APC

antigen nesoucí buňky (antigen presenting cell)

aPTT

parciální tromboplastinový čas

ARB

antagonista AII receptoru (angiotensin receptor blocker)

ASA

kyselina acetylsalicylová

ASE

American Society of Echocardiography

ATP

adenosintrifosfát

AUC

plocha pod křivkou (area under the curve)

AZA

azathioprin

BAS

basiliximab

BB

betablokátory

BHP

benigní hyperplazie prostaty

BMI

body mass index

BMR

blokátory mineralokortikoidních receptorů

BMS

metalický stent (bare metal stent)

BNP

mozkový natriuretický peptid (brain natriuretic peptid)

CAA

blokátory vápníkových kanálů

CABG

aortokoronární bypass

CAGE

chymostatin-sensitive angiotensin generating enzyme

CaMKII

kalmodulin-dependentní proteinkináza II

cGMP

cyklický guanosin monofosfát

CK

kreatinkináza

CMP

cévní mozková příhoda

CMV

cytomegalovirus

CNI

kalcineurinový inhibitor

CNP

centralní natriuretický peptid

COX

cyklooxygenáza

CRCD

Chemotherapy Related Cardiac Dysfunction

CRCE

Cardiac Review and Evaluation Committee

CrCl

clearence kreatininu

CVL

nucleus caudoventrolateralis reticularis

CYP

cytochrom P

DA

dopaminergní receptory

DAC

daclizumab

DAD

opožděná pozdní depolarizace (delyed afterdepolarisation)

DAPT

dual antiplatelet therapy

DDD

denní definovaná dávka

DES

léky potažený stent (drug-eluting stent)

DHP

dihydropyridiny

DLP

kombinovaná dyslipoproteinemie

DM

diabetes mellitus

dTT

dilutovaný trombinový čas

DVT

hluboká žilní trombóza

EACVI

European Association of Cardiovacular Imaging

EAD

časná pozdní depolarizace (afterdepolarisation)

EBM

medicína založená na důkazech (evidence based medicine)

EF

ejekční frakce

EMA

Evropská léková agentura (European Medicine Agency)

ER

endoplazmatické retikulum

ESA

Evropská anesteziologická společnost

ESC

European Society of Cardiology

FDA

americký Úřad pro kontrolu léčiv (Food and Drug Administration)

FKBP

FK binding protein

FPG

glukóza v plazmě na lačno (fasting plasma glucose)

GC

guanylát cykláza

GCP

správná klinická praxe (good clinical practice)

GF

glomerulární filtrace

GIT

gastrointestinální trakt

GITS

gastrointestinal therapeutic system

GLP-1

glukagon-like peptid 1

GLS LK

globální longitudinální strain levé komory

GMP

guanosin monofosfát

GR

glukokortikoidní receptor

GTP

guanosin trifosfát

HCTH

hydrochlorothiazid

HeFH

heterozygotní familiární hypercholesterolemie

HER2

receptor 2 pro lidský epidermální růstový faktor

hERG

iontový kanál pro regulaci draslíku
(the human Ether-à-go-go-Related Gene)

HFrEF

srdeční selhání se sníženou ejekční reakcí
(heart failure with reduced EF)

HIT

heparinem indukovaná trombocytopenie

HIT/T

heparinem indukovaná trombocytopenie s trombózou

CHOPN

chronická obstrukční plicní nemoc

CHRI

chronická renální insuficience

CHSS

chronické srdeční selhání

ICAM-1

intracelulární adhezivní molekula 1

ICOS

Mezinárodní kardioonkologická společnost
(International CardiOncology Society)

ICHS

ischemická choroba srdeční

IM

infarkt myokardu

INR

mezinárodní normalizovaný poměr
(international normalized ratio)

IR

inzulinová rezistence

ISA

sympatomimetická aktivita (intrinsicoid sympathomimetic activity)

ISDN

isosorbid dinitrát

ISI

mezinárodní index senzitivity

ISM

isosorbid 5-mononitrát

KATP

draslíkový kanál

KD

kumulativní dávka

KM

kardiomyopatie

KO

krevní oběh

KV

kardiovaskulární

KVO

kardiovaskulární onemocnění

LDL

lipoprotein o nízké hustotě

LK

levá komora

LMWH

nízkomolekulární hepariny (low molecular weight heparins)

LRN

nucleus reticularis lateralis

MAO

monoaminooxidáza

MCP1

monocytární chemotaktický protein

MMF

mykofenolát mofetil (mycophenolate mofetil)

MRA

mineralokortikoidní receptor

MRC

Medical Research Council Investigation

NA

noradrenalin

N-ANP

N-terminální fragment ANP

NAP

nestabilní angina pectoris

NCX

sodno-vápenný výměnný systém

NEP

neutrální endopeptidáza

NO

oxid dusný

NOAC

nová perorální antikoagulancia (novel oral anticoagulants)

NSAID

nesteroidní antiflogistika (nonsteroidal anti-inflammatory drug)

NSTE-AKS

akutní koronární syndrom bez elevací ST segmentu

NTG

nitroglycerin (glycerol trinitrát)

NT-proBNP

N-terminál proBNP

NTS

nucleus tracti solitarii

NÚ

nežádoucí účinky

NVAF

nevalvulární fibrilace síní

OATP

přenosný polypeptid organických aniontů
(organic anion transporting polypeptide)

OTS

ortoptická transplantace srdce

PAD

perorální antidiabetika

PCI

perkutánní koronární intervence

PCSK

proprotein konvertáza subtilisin kexin-9

PDE III

inhibitory fosfodiesterázy III

PDE5

fosfodiesteráza typu 5

PDH

pyruvát dehydrogenáza

PE

plicní embolie

PF4

destičkový faktor 4

PGH2

prostaglandin H2

PGI2

prostacyklin

P-gp

glykoprotein P

PKG

proteinkináza G

POBA

angioplastika bez použití stentu (plain old balloon angioplasty)

PPAR-γ

receptory aktivované proliferátory peroxizomů alfa

PPG

glukóza v plazmě po jídle (post prandial glucose)

PPI

inhibítory protónové pumpy

PRA

plazmatická reninová aktivita (plasma renin aktivity)

PT

protrombinový čas

PTCA

perkutánní koronární angioplastika

RAAS

renin-angiotenzin-aldosteronový systém

RAS

renin-angiotenzinový systém

ROS

reaktivní formy kyslíku (reactive oxygen species)

rt-PA

altepláza (tkáňový aktivátor plasminogenu)

SA

sinoatriální

SG

srdeční glykosidy

SGLT2

sodium/glucose cotransporter 2

SR

retardovaná forma (slow release)

SREBP

sterol-responsive element binding protein

SRO

slow release oral

SSS

sick sinus syndrom

STE-AKS

akutní koronární syndrom s elevacemií ST segmentu

SU

sulfonyurea

SU-PAD

perorální antidiabetika sulfonylurea

SVR

cévní rezistence

t.hm.

tělesná hmotnost

TEN

tromboembolická nemoc

TF

tepová frekvence

TFPI

inhibitor tkáňového faktoru (tissue factor pathway inhibitor)

TG

triglyceridy

TIA

tranzitorní ischemická ataka

tmax

čas dosažení maximální plazmatické koncentrace

TnC

troponin C

TNF-α

faktor nádorové nekrózy α (tumor necrosis factor)

TnI

troponin I

TOR

léky inhibující rapamycin (target of rapammune)

TxA2

tromboxan A2

TZD

thiazolidindiony (glitazony)

UFH

nefrakcionovaný heparin (unfractionated heparin)

VEGF

vaskulární endoteliální růstový faktor
(vascular endothelial growth factor)

VEGF-R

receptor pro vaskulární endotelový růstový faktor

VKORC1

komplex vitamin K-epoxid reduktázy

VSM

vaskulární hladký sval (vascular smooth muscle)

VTE

žilní tromboembolická příhoda

vWF

von Willebrandův faktor

WPW

Wolffův-Parkinsonův-Whiteův syndrom

Předmluva

Milé dámy, vážení pánové,

je mi velkou cítí uvést zcela nové dílo tří významných českých kardiologů – editorů knihy Farmakoterapie kardiovaskulárních onemocnění Jiřího Vítovce, Jindřicha Špinara a Lenky Špinarové a celého týmu dalších patnácti autorů. Jako recenzent jsme měl možnost prostudovat detailně všech čtrnáct kapitol na více než 220 stranách. Dílo shrnuje současné znalosti v jednotlivých lékových a klinicky orientovaných skupinách, reflektuje závěry doporučených aktuálních postupů Evropské kardiologické společnosti s akcentací na běžnou klinickou praxi.

Ještě před 5 lety jsem byl hluboce přesvědčen, že kardiovaskulární farmakoterapie je v oboru oblastí, kde se mnoho neděje, a bude postupně stále více atakována léčbou nefarmakologickou. Jsem velmi rád, že jsme v současné době svědky výrazně dynamického rozvoje farmakoterapie kardiovaskulárních onemocnění a že po delší odmlce můžeme našim pacientům se závažnými onemocněními, včetně pokročilých forem nabídnout v řadě případů efektivní terapii s jasnými daty o snížení mortality a morbidity, zvýšení bezpečnosti a zlepšení kvality života.

Za nejvýznamnější nové molekuly považuji osobně pro srdeční selhání sacubitril valsartan, dále skupinu molekul PCSK9 v oblasti léčby závažných dyslipidemií, přímá perorální antikoagulancia v prevenci tromboembolických komplikací fibrilace síní a periferní embolizace, moderní molekuly protidestičkové léčby u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a řadu dalších.

Přeji si, aby toto dílo bylo nedílnou součástí nejen pre- i postgraduální výuky v kardiologii, ale i inspirací pro internisty, praktické lékaře a další obory.

Závěrem bych rád poděkoval všem autorům za pečlivou přípravu jednotlivých kapitol a požádal editory o zvážení elektronické formy díla, jež by si v dnešní moderní IT orientované době našla nepochybně své příznivce.

váš

Miloš Táborský

Brno dne 4. února 2017

1Inhibitory systému renin-angiotenzin-aldosteron

Jindřich Špinar, Lenka Špinarová, Jiří Vítovec

1.1Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE-I)

1.1.1Mechanismus účinku

Již dlouho je známé, že renin-angiotenzinový systém (RAS) hraje významnou roli vřadě homeostatických procesů, především vregulaci krevního tlaku, vodního aminerálního prostředí. Bylo prokázáno, že angiotenzin II (AII) se významnou měrou podílí na patofyziologii nejrůznějších kardiovaskulárních onemocnění, především hypertenze achronického srdečního selhání.

Angiotenzinogen (reninový substrát) je alfa2-globulin vznikající vjátrech. Renin-proteáza produkovaná vjuxtaglomerulárních buňkách – štěpí angiotenzinogen na dekapeptid angiotenzin I. Ten je účinkem konvertujícího enzymu (ACE) přeměněn na oktapeptid angiotenzin II. ACE je identický skininázou II, která štěpí vazodilatačně působící bradykinin na neúčinné fragmenty. ACE se vyskytuje vcelém organismu, nejvyšší koncentrace je však vendotelu plicních cév. Angiotenzin Imůže být na angiotenzin II přeměněn ialternativními cestami, především chymázovou cestou bez aktivity ACE (obr. 1.1). AII je hlavním mediátorem RAS, má poměrně krátký biologický poločas aje rychle metabolizován. Většina metabolitů je biologicky neaktivní, svýjimkou angiotenzinu III, který vykazuje určitou biologickou aktivitu, aangiotenzinu IV, který pravděpodobně působí vCNS. Klinicky dominantním, ne však jediným účinkem angiotenzinu II, je vazokonstrikce. Hlavní klinické účinky angiotenzinu II jsou uvedeny vtabulce 1.1.

Tab. 1.1 Účinky angiotenzinu II

Angiotenzin II

periferní cévní rezistence

renální funkce

kardiovaskulární účinky

přímý vazokonstrikční
účinek

alterace renální hemodynamiky

přímé hemodynamické
účinky

a) ↑ vyplavování NA
b) ↑ vychytávání NA
c) ↑ cévní reaktivity

a) konstrikce hladkých svalů cév
b) ↑ NA vledvinách
c) ↑ tonu sympatiku vledvinách
d) přímý dipsogenní účinek

a) ↑ dotížení (afterload)
b) ↑ napětí cévní stěny

↑ aktivity sympatiku vCNS

přímé ↑ reabsorpce Na+ vproximálních tubulech

↑ exprese protoonkogenů
agenů kódujících složky
extracelulární matrix

↑ uvolňování NA zdřeně
nadledvin

↑ vyplavování aldosteronu ze zona
glomerulosa kůry nadledvin sretencí
noradrenalinu avody

↑ produkce růstových
faktorů

Obr. 1.1 Systém renin-angiotenzin-aldosteron amožnosti jeho blokády (dle Opie LH, Gersh BJ, et al. Drugs for t he Heart. 8th Ed. Saunders Elsevier 2013)

Systém renin-angiotenzin-aldosteron (obr. 1.1) můžeme blokovat na různé úrovni ato:

•na úrovni uvolnění reninu

•na úrovni konvertujícího enzymu pro angiotenzin

•na úrovni receptoru 1 pro angiotenzin II

•na úrovni receptorů pro aldosteron

Inhibice angiotenzin konvertujícího enzymu brání přeměně angiotenzinu Ina angiotenzin II. Současně zabraňuje rozpadu vazodilatačních kininů (bradykininu). Snižuje stimulaci výdeje aldosteronu korou nadledvin. Vléčbě hypertenze ijiných kardiovaskulárních onemocnění příznivě ACE-Ipůsobí tím, že kromě snížení cirkulujícího AII sníží také vliv tkáňového AII – hlavně vcévní stěně asníží uvolnění noradrenalinu zterminálních neuronů. Snížení AII dále vede kpoklesu tvorby vazokonstrikčního endotelinu zpoškozeného endotelu apůsobí změnu utváření kolagenu vcévní stěně av myokardu. Rozhodující pro účinek inhibitorů ACE je hladina plazmatické koncentrace reninu. Unemocných svysokou hladinou reninu např. ustenózy renální tepny či chronického srdečního selhání je odpověď výrazná, unemocných snízkou hladinou reninu (např. starší lidé, dříve Afroameričané – v21. století asi neplatí) je účinek ACE inhibitorů menší.

1.1.2Rozdělení ACE-I

Podle chemické charakteristiky ligandu, kterým se inhibitor váže na konvertující enzym, dělíme ACE inhibitory na tři skupiny:

1.sulhydrylovou skupinu – captopril

2.karboxylovou skupinu – cilazapril, enalapril, imidapril, lisinopril, moexipril, perindo pril, quinapril, ramipril, spirapril, trandolapril

3.fosforylovou skupinu – fosinopril

Toto dělení má však malý klinický význam, aproto je výhodnější dělení podle farmakokinetických vlastností ACE-I:

•aktivní lék – absorbuje se aktivní lék, který se sice ještě dále vplazmě metabolizuje, ale obě složky jsou aktivní ajsou vylučovány ledvinami captopril

•neaktivní lék – musí být vjátrech metabolizován na aktivní složku

cilazapril – cilazaprilát

enalapril – enalaprilát

fosinopril – fosinoprilát

imidapril – imidaprilát

moexipril – moexiprilát

perindopril – perindoprilát

quinapril – quinaprilát

ramipril – ramiprilát

spirapril – spiraprilát

trandolapril – trandolaprilát

•hydrofilní – přímo aktivní, nemetabolizující se látka lisinopril

1.1.3Základní charakteristika ACE-I

CAPTOPRIL

Po perorálním podání dochází krychlé absorpci ztraktu, sdosažením maximálních plazmatických hladin již hodinu po podání. Poločas eliminace je obtížné přesně určit, ale je pravděpodobně asi 2 hodiny. Při výrazném snížení renálních funkcí dochází kretenci captoprilu vorganismu aje třeba snížit dávkování.

Nežádoucí účinky: obecné NÚ viz níže. Ucaptoprilu je uváděna navíc neutropenie, agranulocytóza zejména po velmi vysokých dávkách urtikariální svědivé exantémy, vzácně angioneurotický edém na končetinách av orofaciální oblasti někdy vede až kpostižení horních cest dýchacích sjejich obstrukcí (edém laryngu).

Lékové interakce: Současné podávání inhibitorů monoaminooxidázy může vést ktěžkým hypotenzním reakcím. Není vhodné ani souběžné podávání léků ovlivňujících imunitní reakce organismu – jako cytostatika, imunosupresiva, dále, alopurinol pro výrazně častější výskyt poruch bílého krevního obrazu. Při současném podávání lithia acaptoprilu se zvyšuje toxicita lithia, zejména při současné terapii diuretiky.

Dávkování: Uhypertenze 3× 25–50 mg. Dávku 150 mg denně není vhodné překračovat, protože dochází kvzestupu možných závažných nežádoucích účinků. Vsoučasnosti je jedinou indikací captorilu hypertenzní krize, kdy se doporučuje 25 mg captoprilu rozkousat. Pro dlouhodobé podávání je captopril vzhledem ke krátkému poločasu nevhodný.

CILAZAPRIL

Distribuční poločas cilazaprilu je udáván 6–8 hodin, eliminační poločas cilazaprilátu 8 až 24 hodin, vypočítaný efektivní poločas kolem 9 hodin. Unemocných se sníženou funkcí ledvin se dosahují vyšší hladiny cilazaprilátu. Ustarších nemocných snormální funkcí ledvin jsou hladiny cilazaprilátu až o40 % vyšší, než umladých nemocných. Kpodobným změnám ve farmakokinetice dochází iu nemocných se středně těžkou až závažnou jaterní cirhózou.

Dávkování: Hypertenze 1× 2,5–5,0 mg. Cilazapril má dnes jen minimální využití.

ENALAPRIL

Rychle apoměrně dobře se vstřebává ze zažívacího traktu vrozsahu 60–70 %, plazmatické koncentrace dosahují maxima do 1 hodiny po podání léku. Účinnou látkou je enalaprilát vznikající až vorganismu hydrolýzou, kmaximální koncentraci účinné látky dochází až vprůběhu 3–4 hodin po podání. Enalaprilát je zorganismu vylučován ledvinami. Při výrazném postižení renálních funkcí dochází kdalšímu prodloužení biologického poločasu.

Dávkování: Hypertenze 2× 5 mg až 2× 20 mg, srdeční selhání zahájit 2× 1,25–2,5 mg azvyšovat do maximálně tolerované dávky. Enalapril patří dnes spíše khistorickým ACE inhibitorům aklinické využití vzhledem kdávkování 2× denně je malé.

FOSINOPRIL

Vstřebává se asi z30–40 % po orálním podání. Nejvyšších hodnot vplazmě se dosahuje asi za 3 hodiny po podání, vazba na bílkoviny plazmy je více než 95%. Biologický poločas je asi 11,5 hodiny. Celková clearance se uporuch jater ani ledvin nemění, protože při snížené funkci ledvin přebírají část eliminace játra aopačně.

Dávkování: Hypertenze 1× 10–20 mg. Fosinopril má dnes jen minimální využití.

IMIDAPRIL

Imidapril je rychle absorbován amaximální plazmatické koncentrace dosahuje za 2 hodiny. Maximální plazmatické koncentrace imidaprilátu je dosaženo za 7 hodin. Plazmatická koncentrace imidaprilu klesá bifázicky siniciálním poločasem zhruba 7–9 hodin aterminálním poločasem více než 24 hodin. Podání imidaprilu pacientům shypertenzí vede ke snížení krevního tlaku, ale nevede ke zvýšení tepové frekvence. Vrchol hypotenzního účinku byl pozorován za 6–8 hodin po podání přípravku. Výskyt nežádoucích účinků upacientů, kteří užívali imidapril, byl srovnatelný svýskytem pozorovaným uplaceba.

Dávkování: Hypertenze: 1× 5–10 mg, dávku je možné zvýšit na 1× 20 mg. Imidapril má dnes jen minimální využití.

LISINOPRIL

Vstřebává se nezměněný, uzdravých je jeho biologická dostupnost asi 25%, unemocných se srdeční slabostí asi 16%. Maximální sérové koncentrace se dosahují za 6–8 hodin po orálním podání. Lisinopril se vylučuje vnezměněné formě ledvinami.

Dávkování: Hypertenze 1× 10–20 mg, usrdečního selhání je vhodné zahájit dávkou 1× 2,5 mg apodle tolerance dávku postupně zvyšovat postupně až do nejvýše snášené dávky obvykle 1× 20 mg. Ve studii ATLAS (The Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival) byla vyšší dávka 35 mg zcela dobře tolerovaná aúčinnější než dávka 2,5–5,0 mg.

MOEXIPRIL

Moexipril je resorbován zGIT, biologickou dosažitelnost má 22%. Maximální plazmatické koncentrace moexiprilátu je dosaženo za 1,5 hodiny. Eliminační poločas moexiprilátu je udáván vrozmezí 8–10 hodin. Vylučován je ledvinami av menší míře je metabolizován játry. Při renální insuficienci se plazmatické hladiny zvyšují adoba účinku prodlužuje, proto je nutné dávku redukovat.

Dávkování: Hypertenze 1× 7,5 mg lze zvýšit na 1–2× 15 mg. Moexipril má dnes jen minimální využití.

PERINDOPRIL

Rychle se resorbuje smaximálními koncentracemi vplazmě za 1 hodinu. Má vysokou biologickou dostupnost, asi 65–70%. Perindopril má plazmatický poločas přibližně 1 hodinu. Asi 20 % látky se přeměňuje na vlastní aktivní látku perindoprilát. Příjem potravy snižuje přeměnu perindoprilu, asnižuje tak jeho biologickou dostupnost. Vazba na bílkoviny je závislá na koncentraci apohybuje se okolo 30 %. Perindoprilát se vylučuje močí spoločasem 3–5 hodin. Disociace vazby perindoprilátu na ACE ukazuje na skutečný biologický poločas jeho aktivity – asi 25 hodin.

Perindopril je na českém trhu ve formě dvou solí: erbuminová aargininová, které se liší dávkováním, kdy 2,0 mg erbuminové soli se rovná 2,5 mg argininové soli.

Dávkování: Hypertenze 1× 4–8 mg (5–10 mg), usrdečního selhání 1× 2 mg (2,5 mg) postupně zvyšujeme až do nejvýše tolerované dávky, tj. 8 mg/den (10 mg/den). Perindopril patří kzákladním ACE inhibitorům akromě monoterapie se na českém trhu vyskytuje ive formě kombinací, především samlodipinem aidapamidem. Včeských guidelines je doporučen pro všechny indikace ACE inhibitorů (hypertenze, srdeční selhání, sekundární prevence).

QUINAPRIL

Vstřebává se rychle a60 % podaného quinaprilu se hydrolyzuje na účinný quinaprilát, nejvyšší hladiny se dosahuje asi za 2 hodiny po podání léku. Vylučování quinaprilu je zpomaleno unemocných se snížením renálních funkcí, unemocných starších, dále utěžkého srdečního selhání zejména sorgánovými projevy na ledvinách. Utěchto nemocných je třeba podávat nižší dávky.

Lékové interakce: Po alkoholu, tricyklických antidepresivech, prokainamidu dochází ke zvýšenému hypotenznímu účinku quinaprilu. Při podávání quinaprilu je zhoršená resorpce tetracyklinů.

Dávkování: Hypertenze 1× 10–40 mg. Quinapril má dnes jen minimální využití.

RAMIPRIL

Je neúčinná mateřská látka, která se učlověka vstřebává asi z60 %, amaximální hladiny jsou dosahovány asi za 1 hodinu po podání. Ramipril se asi z60 % vylučuje močí, velká část se však vylučuje jako inaktivní metabolity rovněž močí. Má polyfázickou eliminaci sprůměrným poločasem 13–17 hodin. Terminální, velmi protrahovaná fáze je až 50 hodin, představuje vylučování pevně vázané části látky na tkáňové ACE.

Dávkování: Hypertenze úvodní dávka 1× 2,5 mg, dávky zvyšujeme do maxima 1× 10 mg, usrdečního selhání můžeme zahájit dávkou 1× 1,25 mg audržovací dávka 1× 5–10 mg nebo
2× 2,5–5 mg. Vzhledem ke studii AIRE je někdy doporučené dávkovat 2× denně, což ale ve většině případů není nutné. Na českém trhu je iv kombinaci samlodipinem nebo shydrochlorothiazidem.

SPIRAPRIL

Účinnou látkou je spiraprilát vznikající až vorganismu hydrolýzou, proto dochází kmaximální koncentraci účinné látky až vprůběhu 2–3 hodin po podání. Biologický poločas je dán vazbou účinné látky na receptorech ACE apohybuje se okolo 32–35 hodin. Spirapril ijeho metabolit jsou vylučovány ze 40 % močí, asi z35 % stolicí.

Dávkování: Hypertenze 1× 3–6 mg. Spirapril má dnes jen minimální využití.

TRANDOLAPRIL

Látka je rychle hydrolyzována na vlastní účinný trandolaprilát, který dosahuje maximální koncentrace asi za 4–6 hodin. Biologická dostupnost aktivního metabolitu trandolaprilátu dosahuje asi 40–60 %. Unemocných spoklesem kreatininové clearance na 0,5 ml/sa níže dochází kvýraznému vzestupu plazmatických koncentrací trandolaprilátu. Výraznější porucha jaterní vede rovněž ke vzestupu jak trandolaprilu, tak iv menší míře aktivního trandolaprilátu.

Dávkování: Hypertenze 1× 2–4 mg, srdeční selhání 1× 0,5 mg smožným zvýšením při dobré toleranci na 1× 4 mg. Na českém trhu je iv kombinaci sverapamilem.

Tab. 1.2a Základní charakteristika ACE-I

Vlastnost/lék

Captopril

Cilazapril

Enalapril

Fosinopril

Lisinopril

Imidapril

ligand

sulfhydryl

karboxyl

karboxyl

fosforyl

karboxyl

karboxyl

proléčivo

ne

ano

ano

ano

ne

ano

metabolizace vjátrech na

různé
metabolity

aktivní látku

aktivní látku

aktivní látku
aglukuronid

ne

aktivní
látku

aktivní látka

captopril

cilazaprilát

enalaprilát

fosinoprilát

lisinopril

imidaprilát

lipofilita

+

+

+

+++

0

+

biologická
dostupnost (%)

71

60

60−70

30−40

16−25

?

vliv potravy

30%
redukce resorpce

15% redukce biologické dostupnosti

žádný

minimální

žádný

?

tmax (hod.)

0,7−0,9

1,5−2,0

1

3

6−8

?

vazba na
plazmatické
bílkoviny (%)

25−30

24

50−60

95

3−10

?

způsob
vylučování

renálně

renálně
(80–99 %)

renálně

renálně 50% hepatálně 50%

renálně

hepatálně

biologický
poločas t1/2 (hod.)

2

6−8

6−10

11,5

12,6

8

doba nástupu účinku (hod.)

0,5

1

1–1,5

1

1–2

1–2

tmax – čas dosažení maximální plazmatické koncentrace, DDD – denní definovaná dávka

Tab. 1.2b Základní charakteristika ACE-I

Vlastnost/lék

Moexipril

Perindopril

Quinapril

Ramipril

Spirapril

Trandolapril

ligand

karboxyl

karboxyl

karboxyl

karboxyl

karboxyl

karboxyl

proléčivo

ano

ano

ano

ano

ano

ano

metabolizace vjátrech na

aktivní
látku

aktivní
látku

aktivní látku

aktivní látku
a3 metabolity

aktivní látku

aktivní
látku a3
metabolity

aktivní látka

moexiprilát

perindoprilát

quinaprilát

ramiprilát

spiraprilát

trandolaprilát

lipofilita

+

++

++

++

??

++

biologická
dostupnost (%)

22

65−70

60

55−65

45

40−60

vliv potravy

žádný

35% redukce dostupnosti

žádný

žádný

žádný

žádný

tmax (hod.)

1

3−4

1,5−2,1

1,5−3

0,75−1,5

4−6

vazba na plazmatické bílkoviny (%)

9–18

97

56

90

80–94

způsob
vylučování

renálně

renálně
(70%)

renálně

převážně renálně

převážně hepatálně

renálně 33% hepatálně 66%

plazmatický
poločas (hod.)

8−10

25

2−8

13−17

32−35

24

doba nástupu účinku (hod.)

1−2

1−2

2

1−2

2−3

2

1.1.4Indikace ACE-I

■Hypertenze

Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu patří kpěti základním lékovým skupinám, které byly Evropskou kardiologickou společností aEvropskou hypertenzní společností označeny jako léky první volby uhypertenze.

ACE-Imají antihypertenzní účinek srovnatelný sjinými antihypertenzivy, korelace antihypertenzního účinku splazmatickou hladinou reninu není přímá, ale volná. Nebyla zatím provedena mortalitní studie, která by prokázala větší efekt ACE-Ina snížení úmrtnosti než např. diuretika, betablokátory či blokátory vápníkového kanálu. Vdosud největší ukončené studii ALLHAT byl antihypertenzní efekt lisinoprilu srovnatelný schlorthalidonem iamlodipinem ataktéž počty úmrtí, cévních mozkových příhod či infarktů myokardu byly ve všech skupinách srovnatelné.

Tab. 1.3 Indikace akontraindikace ACE-I(upraveno dle ČHS doporučení 2012)

Situace podporující podání ACE-I

Jasné kontraindikace ARB

Možné kontraindikace ARB

•hypertrofie levé komory

•stav po infarktu myokardu

•srdeční selhání

•fibrilace síní

•diabetes mellitus

•metabolický syndrom

•mikroalbuminurie

•renální dysfunkce

•stav po CMP (doporučena
všechna antihypertenziva)

•izolovaná systolická hypertenze

•hypertenze ve stáří

•fibrilace síní

těhotenství
hyperkalemie
bilaterální stenóza renálních tepen
angioneurotický edém
vanamnéze

žena ve fertilním věku bez antikoncepce

■Chronické srdeční selhání

Ve farmakologické léčbě chronického srdečního selhání posledních 25 let jasně ukázalo, že základními léky volby, které prodlužují život, jsou inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, které se kombinují sjinými léky podle potřeby nemocného. Zavedení ACE-Ido léčby chronického srdečního selhání začátkem osmdesátých let 20. století znamenalo výrazný pokrok, snížení úmrtnosti apočtu hospitalizací. Zmírnění symptomů umnoha nemocných stímto klinickým syndromem navíc zlepšuje ijejich kvalitu života. Dnes jsou ACE-Inazývány „základním kamenem“ léčby CHSS.

Současné poznatky oACE-Iu srdečního selhání:

1.ACE-Ivýrazně snižují úmrtnost unemocných smanifestními projevy srdečního selhání asníženou ejekční frakcí (studie CONSENSUS I, V-HEFT II, SOLVD – léčebná část, TRACE).

2.ACE-Ivýrazně snižují úmrtnost unemocných smanifestními projevy srdečního selhání is normální ejekční frakcí (studie AIRE).

3.ACE-Isnižují úmrtnost azabraňují rozvoji klinických projevů srdečního selhání unemocných sasymptomatickou dysfunkcí levé komory (studie SOLVD – preventivní část, SAVE).

4.ACE-Ijsou indikovány uvšech symptomatických nemocných (NYHA II–IV) au asymptomatických nemocných (NYHA I) se sníženou ejekční frakcí levé komory (kombinace výsledků).

5.ACE-Ijsou indikovány unemocných po infarktu myokardu zdůvodů prevence srdečního selhání (studie EUROPA).

Na základě výsledků klinických studií (např. studie ATLAS) doporučujeme podávat nejvyšší dávku, kterou pacient toleruje.

Tab. 1.4 Doporučené dávky ACE-Iu srdečního selhání (captopril aenalapril jsou uvedeny spíše zhistorického důvodu, jejich využití vklinické praxi je dnes vČeské republice minimální aperindopril sice vdoporučeních ESC 2016 není uveden, ale je nejvíce vČR předepisován vindikaci srdečního selhání)

ACE-I

Počáteční dávka (mg)

Cílová dávka (mg)

captopril

3× 6,25

3× 50

enalapril

2× 2,5

1−2× 20

lisinopril

1× 2,5−5

1× 20−35

ramipril

1× 1,25

1× 10

trandolapril

1× 0,5

1× 4

perindopril
arginium

1× 2,5

1× 5−10

■Infarkt myokardu

Indikace kpodání ACE-Iu akutního infarktu myokardu dnes jsou:

1.Pokud pacient sakutním infarktem myokardu nemá kontraindikace podávání ACE-I(hypotenze, šokový stav, hemodynamická nestabilita, známá přecitlivělost na ACE-Iatd.), je podání ACE-Ibezpečné již od 1. dne aklinický efekt je nejvýraznější právě vprvních dnech po infarktu myokardu.

2.Klinický efekt je několikanásobně větší unemocných snízkou ejekční frakcí a/nebo klinickými známkami srdečního selhání. Mírné snížení úmrtnosti (na hranici statistické významnosti) však bylo pozorováno uvšech nemocných po infarktu myokardu bez ohledu na systolickou funkci levé komory či manifestní známky srdečního selhávání. Dlouhodobě budeme vléčbě pokračovat uvšech nemocných, kteří nemají kontraindikace aléčbu tolerují.

3.Efekt ACE-Ije pravděpodobně skupinový ačástečně rozdílné výsledky provedených studií nebyly způsobeny výběrem preparátu, ale výběrem nemocných. Léčbu po akutním infarktu myokardu zahajujeme malou dávkou (2,5 mg lisinoprilu, 2,0 mg (2,5 mg) perindoprilu, 2,5 mg ramiprilu, 0,5 mg trandolaprilu, enalapril acaptopril se dnes vČeské republice užívají minimálně), kterou postupně titrujeme do dávek pacientem nejlépe tolerovaných.

■Ischemická choroba srdeční – preventivní užití

Preventivním užitím ACE-Ipo infarktu myokardu se zabývala již preventivní větev studie SOLVD. Změnu vpohledu na ACE-Iv sekundární prevenci přinesly výsledky studie HOPE (Heart Outcome Prevention Evaluation Study), na kterou navázaly studie EUROPA, PEACE adalší. Dnes doporučujeme ACE inhibitory všem nemocným po infarktu myokardu. Česká studie FARIM ukázala, že podávání ACE inhibitorů po infarktu myokardu se blíží 90 % nemocných, podávány jsou ale nižší dávky než doporučené.

■Upstream terapie

Upstream terapie vychází zpředpokladu, že léčba ACE inhibitory může zabránit vzniku fibrilace síní vzhledem kremodelaci srdce. Tato teorie vychází zpoznatků ze studií se srdečním selháním, resp. po infarktu, kde unemocných léčených ACE inhibitory byl nižší výskyt fibrilace síní. Ve dvojitě slepé klinické studii, kde fibrilace síní byla primární cíl, nebyl tento efekt nikdy potvrzen.

■Další indikace

Zdalších indikací můžeme považovat za prokázané užití iACE-Iu nemocných
snediabetickou nefropatií au nemocných sdiabetickou nefropatií ibez hypertenze. ACE inhibitory snižují albuminurii azpomalují progresi renálního selhání především unemocných smikroalbuminurií.

1.1.5Nežádoucí účinky akontraindikace

Nejčastějším nežádoucím účinkem ACE-Ije suchý dráždivý kašel, který se vyskytuje
v10–15 % av 2–5 % je důvodem kpřerušení léčby. Vpřípadě dráždivého kašle, který je vpříčinné souvislosti snasazením ACE inhibitorů, dnes řešíme záměnou za blokátory receptorů pro AII. Dalším nežádoucím účinkem může uněkterých ACE inhibitorů být hypotenze po první dávce, zvláště unemocných, kteří užívají vysoké dávky diuretik, mají hyponatremii, dostávají nesteroidní antiflogistika či mají diabetickou nefropatii. Tito nemocní mají též sklon ke zhoršení renálních funkcí po dlouhodobě působících ACE-Ia jsou unich vhodnější nižší dávky krátkodobě působících ACE-I(captopril) nebo podání perindoprilu, ukterého nebyla hypotenze po prvé dávce nalezena. Unemocných užívajících ACE inhibitory jsou užívány speciální membrány, protože by mohlo dojít kanafylaktické reakci aaž krozvoji životu nebezpečného šoku. Unemocných léčených ACE inhibitory se může vyskytnout anafylaktoidní projev aneměly by být prováděny ani desenzibilizační postupy, např. proti bodnutí hmyzem, protože může dojít až kživot ohrožujícím anafylaktickým projevům. Při nutnosti provedení těchto postupů je třeba změnit antihypertenzní terapii na jiné látky než ACE-I.

Kontraindikace

•stenózy obou renálních tepen nebo jedné usolitární ledviny

•těhotenství alaktace

•známá přecitlivělost na ACE-I

•hyperkalemie

•porfyrie

•angioedém vanamnéze

Relativní kontraindikace (zvážení prospěch versus riziko)

•aortální amitrální stenóza

•významná renální insuficience shyperkalemií

•významné stenózy karotid

1.2Blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II (ARB, sartany)

1.2.1Mechanismus účinku ARB

Podle klasických představ všechny účinky angiotenzinu II na cílové tkáně vznikaly působením na jediný typ receptoru. Situace se změnila vosmdesátých letech 20. století, kdy byla na trh uvedena řada vysoce specifických ligandů pro receptory angiotenzinu II, pomocí kterých se podařilo identifikovat dva hlavní typy receptorů pro angiotenzin II (AT1 aAT2). AT1 receptor zprostředkovává většinu klinicky známých účinků angiotenzinu II. Kromě kardiovaskulárního systému byla přítomnost AT1 receptorů prokázána vledvinách, nadledvinách, endometriu, CNS, ale ina povrchu makrofágů, mononukleárů, trombocytů aosteoblastů. Hustota AT1 receptorů je dynamická, jedním zhlavních regulačních mechanismů ovlivňujících jejich denzitu je přítomnost angiotenzinu II, který již vnízkých koncentracích snižuje expresi genu kódujícího AT1 receptor. Chronické srdeční selhání je typickým příkladem „down regulace“ exprese genu kódujícího AT1 receptor, při stárnutí organismu byla naopak pozorovány jejich „up regulace“.

Vývoj preparátu DuP 753, který byl později pojmenován losartan, vyřešil většinu problémů spředchozími substancemi (především krátkou dobu působení anízkou dostupnost při perorálním podávání) avedl kmohutnému rozvoji adalšímu výzkumu vtéto oblasti ik vývoji dalších ARB, jako jsou candesartan, eprosartan, irbesartan, telmisartan, valsartan, olmesartan, azilsartan. ARB blokují RAS oproti ACE-Iselektivněji aúplněji. Navíc stimulace AT2 receptorů asi působí protektivně na orgány aantiproliferativně; AII totiž při blokádě AT1 receptorů vplazmě stoupá, váže se pravděpodobně na AT2 receptor. Jeho stimulace má právě opačné účinky než stimulace AT1 receptoru, tj. zprostředkuje vazodilataci abrzdí buněčný růst.

1.2.2Rozdělení ARB

Losartan avalsartan představují 1. generaci antagonistů receptorů angiotenzinu II typu 1.

Candesartan, irbesartan, eprosartan atelmisartan jsou řazeny ke 2. generaci. Tyto látky lze též dělit podle jejich struktury na:

•bifenylové tetrazoly: losartan, candesartan, irbesartan

•tetrazoly, které nejsou bifenylové povahy: eprosartan

•nikoliv heterocyklické: valsartan

Farmakokinetické rozdíly jednotlivých, nejčastěji užívaných preparátů, preparátů ukazuje tabulka 1.5.

Tab. 1.5 Farmakokinetické rozdíly AT1 blokátorů

Generický název

Biologická
dostupnost (%)

Ovlivnění jídlem

Aktivní
metabolit

t1/2 (hod.)

CYP 450

Vazba na
bílkoviny
(%)

candesartan

42

ne

ano

4/9−29

ano

99

eprosartan

13

ne

ne

5−9

ne

98

irbesartan

60−80

ne

ne

11−15

ano

90

losartan

33

minimálně

ano

2/6−9

ano

99

telmisartan

43

ne

ne

9−17

ne

95

valsartan

25

ano

ne

6−7

ne

95

1.2.3Základní charakteristika ARB

CANDESARTAN

Vazba na AT1 receptor je 10 000× vyšší než na receptor AT2. Biologická využitelnost je 42%, maximální plazmatická koncentrace (cmax) je dosažena za 3–4 hodiny po podání. Candesartan je vylučován bez změny ledvinami, střevem arelativně malá část je eliminována jaterní cestou (20–30 %) CYP450 2C9.

Dávkování: 1× 8–32 mg.

EPROSARTAN

Biologická dostupnost eprosartanu je však nízká – asi 13% po jednorázovém podání dávky 300 mg. Terminální poločas eliminace se pohybuje vrozmezí 5–9 hodin. Vylučuje se převážně žlučí, téměř zcela vnezměněné formě. Eprosartan se od ostatních sartanů liší duálním mechanismem účinku, při kterém blokuje AT1 receptory nejen na cévě, ale ina presynaptickém neuronu.

Dávkování: 1–2× 200–400 mg

IRBESARTAN

Maximální koncentrace vplazmě je dosaženo za 1,5–2 hodiny po perorálním podání. Terminální eliminační poločas irbesartanu je 11–15 hodin. Irbesartan ajeho metabolity se eliminují jednak žlučí, jednak ledvinami (20 %).

Dávkování: 1× 150–300 mg unemocných srenálním selháním, nad 75 let či při podezření na volumovou depleci snižujeme počáteční dávku na 1× 75 mg.

LOSARTAN

Kvylučování losartanu přispívá jak cesta renální, tak ieliminace žlučí. Biologický poločas je asi 2 hodiny a6–9 hodin, resp. lék se nesmí užívat vtěhotenství, protože je vážné nebezpečí zmalformace nebo iúmrtí plodu, zejména při jeho použití vprůběhu
II. až III. trimestru těhotenství.

Dávkování: Hypertenze 1× 50–100 mg, usrdečního selhání aICHS zahájíme dávkou
1× 25 mg smožným zvýšením 1× 100 (150) mg. Unemocných sjaterním onemocněním nebo poruchou jaterních funkcí je vhodné podávat nižší dávky.

TELMISARTAN

Absorpce je rychlá svýraznými interindividuálními rozdíly: Je možné ji vprůměru odhadnout asi na 50 %. Při podání spotravou se rychlost absorpce vprvých 3 hodinách zpomaluje, avšak její rozsah se nemění.

Dávkování: 1× 20–80 mg, jako jediný sartan má vSPC indikaci sekundární prevence kardiovaskulárních onemocnění (KVO), dále hypertenze jako ostatní sartany.

VALSARTAN

Po orálním podání se valsartan dobře vstřebává ale z40–50 % je vstřebání ovlivněno jídlem, biologická využitelnost je kolem 25 %. Biologický poločas je mezi 6–7 hodinami.

Dávkování: 1–2× 80–160 mg.

1.2.4Indikace ARB

■Hypertenze

Na základě klinických studií uvádějí doporučení České společnosti pro hypertenzi zroku 2012 následující indikace akontraindikace pro ARB (tab. 1.6).

Hlavní výhodou ARB je především unemocných, kde je indikována léčba ACE-I, tato však není tolerována pro suchý dráždivý kašel, prokazují velmi dobrou účinnost anízký výskyt nežádoucích účinků, srovnatelný splacebem, aproto je popisována velmi dobrá compliance nemocnými.

ARB jsou indikovány vmonoterapii iv kombinaci. Kombinační léčba prošla poměrně složitým vývojem. Vsoučasné době za jasně preferované kombinace považujeme kombinaci skalciovými antagonisty as diuretiky. Jako méně vhodná je udávána kombinace sbetablokátory, případně alfablokátory. Zpohledu hypertenze není indikována kombinace sACE inhibitory aESH/ESC doporučení tuto kombinaci označila jako kontraindikovanou. Přesto tato kombinace je námětem mnoha polemik aje někdy se doporučuje unemocných sproteinurií a/nebo se srdečním selháním (při intoleranci blokátorů pro aldosteron). Zpohledu hypertenze je třeba tuto kombinaci ponechat pro specialisty.

■Chronické srdeční selhání

Na základě dlouhodobých výsledků můžeme uzavřít, že ACE-Ijsou nadále zlatým standardem léčby chronického srdečního selhání, ARB jsou indikovány unemocných netolerujících ACE-Ipro suchý kašel. Dávkování opět dle doporučení ESC 2016 je uvedeno vtabulce 1.7. Dle doporučení ESC 2016 pro srdeční selhání je možné kombinovat ACE-Ia ARB vpřípadě nesnášenlivosti blokátorů mineralokortikoidních receptorů.

Tab. 1.6 Indikace akontraindikace ARB (upraveno dle ČSH doporučení 2012)

Situace podporující
podání sartanů (ARB)

Jasné kontraindikace ARB

Možné kontraindikace ARB

•hypertrofie levé komory

•stav po infarktu myokardu

•srdeční selhání

•fibrilace síní

•diabetes mellitus

•metabolický syndrom

•mikroalbuminurie

•renální dysfunkce

•kašel po ACE-I

•stav po CMP (doporučena

•všechna antihypertenziva)

•izolovaná systolická hyper- tenze

•hypertenze ve stáří

•fibrilace síní

těhotenství
hyperkalemie
oboustranná stenóza renál- ních tepen

žena ve fertilním věku

Tab. 1.7 Doporučené dávky ARB usrdečního selhání dle doporučení ESC 2016

ARB

Počáteční dávka (mg)

Cílová dávka (mg)

candesartan

1× 4−8

1× 32

valsartan

2× 40

2× 160

losartan

1× 50

1× 150

■Ischemická choroba srdeční – infarkt myokardu

Vposledních letech došlo kvýraznému zlepšení léčby akutní fáze infarktu myokardu (IM) astále více nemocných tuto akutní fázi přežívá, aproto je třeba nalézt jejich optimální dlouhodobou léčbu. Studie známé pod názvy OPTIMAAL, VALIANT adalší opět ukázaly srovnatelný efekt ARB sACE inhibitory.

ARB doporučujeme těm nemocným po infarktu myokardu, ukterých je indikováno podávání ACE inhibitorů, nemocný je však netoleruje pro suchý kašel. Jejich kombinace nepřináší větší prospěch nemocným pouze více nežádoucích účinků.

Renální nedostatečnost

Distribuci angiotenzinových receptorů vledvinách apravděpodobný mechanismus účinku ACE-Ia ARB ukazuje tabulka 1.8.

Angiotenzin II působí mohutnou konstrikci vas efferens stimulací AT1 receptorů, které vtéto lokalizaci mají dominantní výskyt anaopak má jen malý efekt na vas afferens, protože zde je počet AT1 receptorů relativně nízký. Tímto mechanismem ATII zachovává glomerulární filtraci (GF) azabraňuje jejímu snížení při poklesu perfuzního tlaku. Neselektivní blokáda ACE-Izpůsobuje pokles GF při snížené renální perfuzi, což není popisováno po ARB. Spolupůsobit by mohla istimulace AT2 receptorů ve vas afferens, která vede klokálnímu uvolnění prostaglandinů aendoteliálního relaxačního faktoru, tj. NO. Významná proteinurie je dnes jednou zmála indikací ke kombinaci ARB aACE inhibitorů.

Tab. 1.8 Distribuce angiotenzinových receptorů vledvinách apravděpodobný mechanismus účinku ACE-Ia ARB

Lokalizace

Receptor

Účinek ACE-I

Účinek ARB

inter- aintralobární
arterie

především AT2

vazodilatace přes uvolnění NO stimulací AT2

vas afferens

především AT2

vazodilatace přes uvolnění NO stimulací AT2

glomerulus

především AT1

nemá efekt na produkci endotelinu

snížení produkce endotelinu

vas efferens

především AT1

snížení rezistence (snížení degradace bradykininu)

nemá účinek na rezistenci

tubuly

AT1+ AT2

nemá účinek na exkreci Na+

zvyšuje exkreci Na+

tubulointersticium

AT1+ AT2

snížení TGF-β

snížení TGF-β

■Další indikace

Další indikace podání ARB jsou shodné sindikacemi ACE-Iv případě netolerance ACE-Ipro suchý kašel.

1.2.5Nežádoucí účinky akontraindikace

Výskyt nežádoucích účinků je velmi nízký av mnoha pracích srovnatelný splacebem. Zřídka se můžeme setkat se symptomatickou či asymptomatickou hypotenzí či se zhoršením renálních funkcí. Výjimečně byl po ARB popsán kašel aangioedém. Kontraindikací je zatím pouze gravidita aznámá intolerance.

1.3Blokátory mineralokortikoidních receptorů (BMR)

1.3.1Mechanismus účinku BMR

Blokátory mineralokortikoidních receptorů jsou specifičtí farmakologičtí antagonisté aldosteronu. Účinkují primárně komivní vazbou na receptory vdistálním tubulu, vmístě, kde dochází ke zpětné resorpci sodíku výměnou za draslík. Tato resorpce je závislá na aldosteronu. Aldosteron je mohutným stimulátorem tvorby kolagenu vmyokardu icévní stěně, vede kfibróze, zvyšuje lokální tvorbu noradrenalinu vcévní stěně aupreguluje receptory AT1 pro angiotenzin II aACE. Unemocných se srdečním selháním májí příznivý vliv na snížení tvorby fibrózní tkáně vmyokardu. Hyperaldosteronismus je součástí neuroendokrinní aktivace provázející srdeční selhání, způsobuje depleci draslíku ahořčíku, vmyokardu způsobuje fibrózu ablokuje zpětné vychytávání noradrenalinu. Zhoršuje tak funkci myokardu azvyšuje sklon karytmiím.

1.3.2Základní charakteristika BMR

SPIRONOLAKTON

Pokles hladin kanreonátu vplazmě probíhá ve dvou fázích: prvá rychlejší trvá 3–12 hodin, druhá volnější 12–96 hodin. Snad proto se plný diuretický účinek projeví až za několik dní po zahájení léčby. Vazba spironolaktonu ikanrenonu na bílkoviny dosahuje asi 90 %.

Nežádoucí účinky: Při dlouhodobém podání vyšších dávek jak 25 mg/den nastupují umužů známky hormonální poruchy: gynekomastie, poruchy potence; užen virilizace: hirsutismus, zhrubnutí hlasu, poruchy menstruace, mastodynie. Většina poruch je reverzibilní po vysazení léku.

Lékové interakce: Spironolakton vede kretenci draslíku, neměl by tedy být podáván spolu se solemi draslíku, suplementací draslíku ani sdalšími draslík šetřícími diuretiky. Při současném podávání ACE-Ianebo sartanů je třeba kontrolovat hladinu draslíku.

Kontraindikace: těžká porucha renálních funkcí, anurie, akutní renální insuficience, hyperkalemie, hyponatremie, porfyrie.

Dávkování: edematózní stavy – počáteční dávka bývá 100 mg, svariační šíří 50–200 mg/den ve 2–4 dávkách. Po dosažení potřebného výsledku je vhodné léčbu postupně snižovat dle klinického stavu nemocného. Udětí se podává vdávce 2–3 mg/kg t.hm./den rozděleno do čtyř dávek vprůběhu 24 hodin.

Srdeční selhání – 25–50 mg denně. Utěžších forem sprojevy sekundárního hyperaldosteronismu až 2–3× 25–50 mg.

Hyperaldosteronismus – krátkodobě 100–400 mg/den rozděleně ve 2–4 dávkách. Dlouhodobě 50–200 mg/den nejlépe vkombinaci sdalšími diuretiky.

KALIUM KANREONÁT – ALDACTON

Kanreonát je účinným metabolitem spironolaktonu vlékové formě pro parenterální podání. Kalium-kanreonát blokuje komivně vazbu aldosteronu na jeho cytoplazmatický receptor, atím zvětšuje saluretický adiuretický účinek, aniž by se zorganismu ztrácelo kalium amagnezium. Kalium-kanreonát snižuje výrazně otoky, ato itehdy, jsou-li rezistentní na jiná diuretika.

Diuretický účinek začíná podle stupně hyperaldosteronismu během 3–6 hodin po intravenózní injekci atrvá až 72 hodin.

Je indikován kléčbě:

•primárního hyperaldosteronismu

•sekundárního hyperaldosteronismu při těžkých chronických onemocněních jater
sotoky aascitem

•sekundárního hyperaldosteronismu při chronických dekompenzovaných srdečních onemocněních sotoky (pokud není možné perorální podávání antagonistů aldosteronu
apodávání jiných diuretik není dostatečné)

Dávkování: 2–4× 200 mg denně ve formě pomalé nitrožilní injekce (během 2–3 min) nebo krátké nitrožilní infuze (během cca 30 min).

EPLERENON

Blokátor mineralokortikoidních (aldosteronových) receptorů jak epiteliálních (např. vledvinách), tak neepiteliálních (vsrdci, cévách, mozku). Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo přibližně po 1,5 hodině po perorálním podání. Vazba na plazmatické proteiny je 50%. Eplerenon je metabolizován (substrát) cestou cytochromu P450 CYP3A4 az toho vyplývají imožné lékové interakce. Eplerenon má podstatně menší výskyt androgenního iestrogenního účinku aje lépe snášen než spironolakton.

Dávkování: 1× 25–50 mg.

1.3.3Indikace BMR

■Hypertenze

Antagonisté aldosteronu nepatří mezi základní antihypertenziva apoužívají se jen ve speciálních situacích. Je to uhypertenze rezistentní na léčbu, kdy ani podávání tří preparátů nevede kúspěšné kontrole TK (obvyklá dávka je 25 mg spironolaktonu) adále při konzervativní léčbě primárního hyperaldosteronismu, kde se používají vyšší dávky spironolaktonu (50–150 mg denně).

Tab. 1.9 Indikace akontraindikace BMR (upraveno dle ČSH doporučení 2012)

Indikace

Absolutní kontraindikace

BMR

rezistentní hypertenze
hypertenze při primárním
hyperaldosteronismu
chronické srdeční selhání

renální selhání
hyperkalemie

■Chronické srdeční selhání

Indikace je srdeční selhání snízkou ejekční frakcí (< 35%) NYHA II–IV. Základní dávkování obou přípravků je 25 mg denně. Vpřípadě tendence khyperkalemii při této dávce má být dávka snížena na polovinu, případně upravena ostatní medikace, vysazení BMR je až poslední volbou. Vpřípadě refrakterního srdečního selhání bez hyperkalemie při základní dávce lze případně zvýšit dávku na 50 mg denně za pečlivé monitorace draslíku, neboť hrozí nebezpečí hyperkalemie.

Tab. 1.10 Doporučené dávky BMR usrdečního selhání dle doporučení ESC 2016

BMR

Počáteční dávka (mg)

Cílová dávka (mg)

eplerenon

1× 25

1× 50

spironolakton

1× 25

1× 50

1.4Blokátory reninu

1.4.1Mechanismus účinku blokátorů reninu

Blokuje renin-angiotenzinový systém vbodě aktivace tím, že blokuje konverzi angiotenzinogenu na angiotenzin Ia snižuje hladiny angiotenzinu Ia angiotenzinu II.

Zatímco ostatní látky, které inhibuji RAS, působí kompenzační zvýšení reninové aktivity vplazmě, léčba aliskirenem snižuje PRA (plazmatickou reninovou aktivitu) přibližně o50–80 %. Zvýšená plazmatická hladina byla nezávisle spojována se zvýšením kardiovaskulárního rizika upacientů shypertenzí inormotenzí.

1.4.2Základní charakteristika blokátoru reninu aliskirenu

ALISKIREN

1.4.3Indikace blokátorů reninu

1.5Dualní inhibitor sacubitril – valsartan LCZ696

Obr. 1.2 Schéma působení sacubitril/valsartanu (LCZ696) (Volpe, Int J Cardiol 2014)

Literatura

BRAUNWALD E. The war against heart failure. Lancet 2015; 385: 812–824.