Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy

Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována a šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno.

Doc. MUDr. Tonko Mardešić, CSc. a kolektiv

Diagnostika a léčba poruch plodnosti

Hlavní autor a editor:

Doc. MUDr. Tonko Mardešić, CSc.

Kolektiv autorů:

Mgr. David Chládek – Pronatal Nord s. r. o., Teplice

RNDr. Marcela Kosařová PhD. – Genetické laboratoře Sanatoria Pronatal s. r. o., Praha

Mgr. Petr Lonský – Genetické laboratoře Sanatoria Pronatal s. r. o., Praha

Doc. MUDr. Tonko Mardešić, CSc. – Sanatorium Pronatal s. r. o., Praha

Recenzovali:

Doc. MUDr. Jiří Dostál, Ph.D.

MUDr. PhDr. Pavel Čepický, CSc.

Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s.

TIRÁŽ TIŠTĚNÉ PUBLIKACE

© Grada Publishing, a.s., 2013

Cover Design © Grada Publishing, a.s., 2013

Vydala Grada Publishing, a.s.

U Průhonu 22, Praha 7

jako svou 5359. publikaci

Odpovědná redaktorka Mgr. Helena Vorlová

Sazba a zlom Jana Řeháková, DiS.

Grafy 1.1 až 1.6 a obrázky 1.1, 2.2 až 2.7 překreslila dle podkladů autorů Jana Řeháková, DiS.

Obrázky dodali autoři.

Počet stran 96

1. vydání, Praha 2013

Vytiskly Tiskárny Havlíčkův Brod, a. s.

Autoři a nakladatelství děkují společnostem FERRING Pharmaceuticals CZ s.r.o., Merck spol. s r. o. a Merck Sharp & Dohme s.r.o. za podporu, která umožnila vydání publikace.

Názvy produktů, firem apod. použité v této knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno.

Postupy a příklady v knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění ale nevyplývají pro autory ani pro nakladatelství žádné právní důsledky.

ISBN 978-80-247-4458-2

ELEKTRONICKÉ PUBLIKACE

E-knihu ve formátu EPUB vytvořil Milan Vokál.

ISBN 978-80-247-8865-4 (pro formát PDF)

ISBN 978-80-247-8866-1 (pro formát ePUB)

Kolektiv autorů

Mgr. David Chládek

Pronatal Nord s. r. o., Teplice

RNDr. Marcela Kosařová, PhD.

Genetické laboratoře Sanatorium Pronatal s. r. o., Praha

Mgr. Petr Lonský

Genetické laboratoře Sanatorium Pronatal s. r. o., Praha

Doc. MUDr. Tonko Mardešić, CSc.

Sanatorium Pronatal s. r. o., Praha

Seznam zkratek

CGH

array-comparative genomic hybridization

ADO

výpadek jedné alely (alelle drop-out)

AFC

detekce antrálních folikulů (antral follicle count)

AHC

adrenal hypoplasia congenital

AIS

androgen insensitivity syndrom

AMA

vyšší věk matky (advanced maternal age)

AMH

anti-müllerian hormone

APECED

autoimunitní polyendokrinopatie-kandidóza ektodermální dystrofie (také viz APS-1)

APS-1

autoimunitní polyglandulární syndrom typu 1 (také viz APECED)

AR

akrozomální rekce

AR

androgenní receptor

ARIC

vyšetření akrozomální reakce

ATB

antibiotika

AZF

azoospermic factor

BAC

bacterial artificial chromosomes

BMI

body mass index

BPES

blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversus syndrome

BSMA

bulbospinální muskulární atrofie

BWR

Bordetova-Wassermannova reakce (klasická sérologická reakce v minulosti používaná ke screeningu syfilis)

BWS

Beckwith-Wiedemannův syndrom

CAIS

complete AIS = syndrom testikulární feminizace

CASA

computerem asistovaná analýza spermií (computer assisted semen analysis)

CBAVD

vrozená bilaterální ageneze chámovodů (congenital bilateral absence of the vas deference)

CF

cystická fibróza

CFTR

cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

CJD

Creuzfeldova-Jacobova nemoc

D2

dopaminergní receptor

DAZ

deletion in azoospermia factor

DBY

dead box Y

DHEA

dehydroepiandrosteron

DHT

dihydrotestosteron

eSET

přenos jediného vysoce kvalitního embrya (elektivní single embryo transfer)

ET

přenos embrya (embryotransfer)

FAP

familiární adenomatózní polypóza

FbM

filled by mass (exaktní způsob stanovení množství účinné látky)

FISH

fluorescent in situ hybridization

FITC

fluorescein isothiocyanate (fluorescenční látka užívaná v průtokové cytometrii)

FSH

folikuly stimulující hormon

FXTAS

fragile X tremor/ataxia syndrom

GALT

galaktóza-1-P-uridyltransferázy

GnRH

gonadotropiny uvolňující hormon (gonadotropin-releasing hormon)

GnRHR

receptor pro gonadotropiny uvolňující hormon (gonadotropin releasing hormone receptor)

HBsAg

povrchový antigen viru hepatitidy B

hCG

lidský choriogonadotropin (human choriogonadotropin)

HCV

virus hepatitidy C (hepatitis C virus)

HIV

virus lidské imonodeficience (human immunodeficiency virus)

hMG

lidský menopauzální gonadotropin

HOS

hypoosmotický test (hypoosmotic sweeling test)

HSG

hysterosalpingografie

HZA

hemizóna assay

ICSI

intracyoplazmatická injekce spermie

IHH

idiopatický hypogonadotropní hypogonadismus

IMSI

intracytoplasmická injekce morfologicky selektované spermie (intracytoplasmic magnified sperm injection)

IR

implantation rate

IU

mezinárodní jednotka (international unit)

IUD

nitroděložní tělísko (intrauterine device)

IUI

intrauterinní inseminace

IVF

mimotělní oplodnění

LEOS

laparoscopic electrocoagulation of ovarian surface (chirurgické ošetření ovarií)

LH

luteinizační hormon

LUF

luteinizovaný neprasklý folikul (luteinized unruptured folicle)

MAIS

minimální AIS (AIS)

MAR test

mixed antiglobulin reaction test

MD

myotonická dystrofie

MD1

myotonická dystrofie typu 1

MD2

myotonická dystrofie typu 2

MDA

multiple displacement amplification

MESA

mikrochirurgická aspirace spermií z nadvarlete (microsurgical epididymal sperm aspiration)

MetS

metabolický syndrom

MII fáze

metafáze II

mtDNA

mitochondriální DNA

MTHFR

metylentetrahydrofolátreduktáza

NBS

Nijmegen breakage syndrom

NGS

next-generation sequencing

OAT

oligoastenoteratozoospermie

OC

orální kontracepce

OCI

ovum capture inhibitor

OHSS

hyperstimulační syndrom (ovarian hyperstimulation syndrome)

OPU

oocyte pick-up (odběr oocytů)

PAIS

částečné AIS (partial AIS)

PB1, PB2

první a druhé polové tělísko

PCO

polycystická ovaria

PGD

preimplantační genetická diagnostika

PGH

preimplantation genetic haplotyping

PGS

preimplantační genetický screening

PICSI

přirozený výběr zralé spermie pro ICSI (physiological intracytoplasmic sperm injection)

PMSG

gonadotropin animálního původu

POF

syndrom předčasného ovariálního selhání (premature ovarian failure)

POS, POF

předčasné ovariální selhání

PR

otěhotnění (pregnancy rate)

PRL

hormon prolaktin

PWS

Prader-Williho syndrom

recFSH

rekombinantní folikulostimulační hormon

RIF

opakované selhání implantace po IVF (repeated implantation failure)

ROSI

intracytoplazmatická injekce spermatid (round spermatid injection)

RR

relative risk

RSA

opakované potrácení po spontánním otěhotnění (repeated spontaneous abortions)

SCOS

Sertolli-cell-only syndrom

SF1

steroidogenní faktor 1

SMC

malý marker chromozom (small marker chromosome)

SNP

single nucleotide polymorphism

SPG

spermiogram

SRY

sex determining region na Y chromozomu

TESE

extrakce spermií z tkáně varlete (testicular sperm extraction)

THL

transvaginální hydrolaparoskopie

TNP

tranziční protein

TSH

tyreoideu stimulující hormon (thyroid stimulating hormone)

UPD

uniparentální dizomie

USP26

ubiquitin specific protease 26

USP9Y

ubiquitin specific protease 9 on chromosome Y

VVV

vrozená vývojová vada

WGA

whole-genome amplification

WHO

Světová zdravotnická organizace

ZP

zona pellucida

Úvod

Narození Lousie Brownové v roce 1978 po oplození vajíčka mimo tělo matky v laboratorních podmínkách a následném přenosu embrya do dělohy přineslo v uplynulých desetiletích převratnou změnu v přístupu k léčbě párů s poruchou plodnosti. Mimotělní oplodnění, původně zamýšlené jako léčba žen s odstraněnými či poškozenými vejcovody, se ukázalo jako mimořádně efektivní léčba všech poruch plodnosti a díky tomu vedlo k zužování indikací pro léčbu „klasickými“ méně úspěšnými postupy a rozšiřování indikaci pro léčbu metodami asistované reprodukce. K trvalému zvyšování úspěšnosti metod asistované reprodukce přispívá kromě jiného zvyšování efektivity kryokonzervace buněk a embryí, které je standardní a neodmyslitelnou součástí práce každého pracoviště reprodukční medicíny. Nejčastější indikaci pro léčbu metodou mimotělního oplodnění (IVF) dnes představuje snížená plodnost muže, což bylo umožněno především technikou intracyoplazmatické injekce spermie (ICSI) umožňující úspěšné oplození i v těch nejzávažnějších případech andrologicky podmíněné poruchy plodnosti. Tato technika umožnila úspěšnou léčbu i u mužů s azoospermií – úplnou nepřítomností spermií v ejakulátu, kdy spermie jsou získávány chirurgickou cestou z nadvarlete či varlete, kde ve více než polovině případů je ostrůvkovitě tvorba spermií zachována. Tyto postupy pochopitelně vedly k dramatickému snížení poptávky po léčbě darovanými spermiemi. Současně postupy asistované reprodukce také umožnily léčbu a těhotenství ženám a párům, pro které dříve žádná léčba neexistovala. Rychle narůstá poptávka po léčbě darovanými vajíčky, která umožňují otěhotnět ženám s předčasným nástupem menopauzy. Institut náhradního mateřství umožňuje zase získat geneticky vlastního potomka ženám, u kterých se nevyvinula děloha nebo u kterých zdravotní komplikace vedla k nutnosti dělohu chirurgicky odstranit. Mimotělní oplodnění však již není pouze nejúspěšnější léčbou sterility, kterou kdy medicína měla k dispozici, stává se součástí mnohem komplexnější péče o páry se známými reprodukčními riziky. Vývoj v oblasti genetiky umožnil vyšetřovat řadu závažných geneticky podmíněných chorob u embryí ještě před přenosem do dělohy. Tento postup umožňuje přenášet do dělohy pouze geneticky zdravá embrya, a tak ženě eliminovat rizika spojená s pozdějším přerušením těhotenství v případě průkazu postižení plodu. Reprodukční medicína se stala také standardní součástí komplexního přístupu k onkologickým pacientům, kteří ještě nemají realizované své reprodukční plány. Stejně jako je již delší dobu rutinním postupem kryokonzervace spermií u mužů, které čeká gonadotoxická onkologická léčba, kryokonzervace vajíček či embryí by měla být stejně rutinním postupem u dívek a žen s vysokým rizikem nevratného postižení jejich další plodnosti. Vývoj v biologických vědách v posledních 50 letech se všemi důsledky a možnostmi je nepochybně fascinující a postupně se dostává až na molekulární úroveň počátků života. To vše vedlo k tomu, že v některých hospodářsky vyvinutých zemích (a s příznivou legislativou) se již dnes rodí 5–6 % všech dětí po mimotělním oplodnění.

1Reprodukční stárnutí

Tonko Mardešić

1.1Ženy

Je dobře známou skutečností, že plodnost ženy svěkem klesá. Tento fakt nejlépe dokreslují křivky plodnosti u populací, které nepraktikovaly od menarche po menopauzu žádnou antikoncepci (graf 1.1). Věk ženy je tak zásadním prognostickým faktorem nejen pro spontánní koncepci, ale i pro úspěšnou léčbu při poruše plodnosti.

Graf 1.1 Plodnost žen vzávislosti na věku

Zatímco spermatogeneze u mužů probíhá (byť sjistými omezeními) až do vysokého věku, vznik avývoj ženských pohlavních buněk se řídí zcela odlišnými pravidly. Největší počet primordiálních folikulů je vovariích v5. měsíci intrauterinního vývoje (udává se 7 milionů), při narození obsahuje každý vaječník již jen 266000–472 000 folikulů, přičemž každý ztěchto folikulů obsahuje oocyt zastavený ve svém vývoji vprofázi prvního meiotického dělení. Při nástupu menarche zbývá cca 500 000 folikulů a jejich deplece pokračuje rychlostí přibližně 1000 folikulů/měsíc. Pouze asi 400 folikulů vreprodukčním období ženy dosáhne plné zralosti a ovulace, ostatní podléhají atrézii. Při poklesu počtu folikulů pod 100 nastupuje menopauza (graf 1.2).

Graf 1.2 Deplece folikulů vzávislosti na věku

Zklinického pohledu se reprodukční stárnutí manifestuje řadou definovatelných, na sebe někdy rychle navazujících dějů. První známkou reprodukčního stárnutí, které však není provázeno žádnými dalšími příznaky, je relativní snížení plodnosti. Vdalší fází dochází kizolované elevaci hladin folikuly stimulujícího hormonu (FSH) (nad 10 až 12IU/l) většinou provázené zkrácením folikulární fáze, a tedy i délky menstruačních cyklů – typické je zkrácení původně 28denního cyklu na 24–25 dnů. Vzestup hladin luteinizačního hormonu (LH) je oproti FSH opožděn a je již známkou pokročilého selhání ovarií. Další fází, ve které je již fertilita hluboce narušena, jsou výrazné poruchy menstruačních cyklů (perimenopauza), kdy se střídají občasné ovulační cykly světšinou anovulačních, a mohou se vyskytovat již i vazomotorické příznaky (návaly horka, noční pocení). Toto období trvá většinou 3–4 roky a poté nastupuje menopauza. Ačkoliv průměrný věk při menopauze je 50–51 let, interval 95% spolehlivosti (95% CI) je poměrně široký: 42–58 let. Biologický věk a reprodukční věk tedy spolu nutně nemusejí souviset (graf 1.3).

Graf 1.3 Reprodukční stárnutí u žen

Předčasné ovariální selhání (sekundární hypergonadotropní amenorea před 40. rokem po normální pubertě a normálním vývinu sekundárních pohlavních znaků) se vyskytuje asi u 1 % žen, přičemž příčiny mohou být:

1.iatrogenní (chirurgické zákroky na ovariích, radioterapie, chemoterapie),

2.infekční (závažné hluboké pánevní záněty, spalničky),

3.genetické (Turnerův syndrom, triple X syndrom, syndrom fragilního X),

4.autoimunita (předčasné ovariální selhání je často součástí autoimunitního pluriglandulárního selhání),

5.idiopatické (do této skupiny je zařazeno 60 % všech případů).

Chyby vprůběhu zrání (meiózy) oocytů jsou velmi časté, 15–20 % všech produktů koncepce je aneuploidních, nejčastěji vdůsledku poruchy segregace chromozomů během oogeneze, přičemž frekvence těchto poruch výrazně narůstá svěkem. Klinickou manifestací je svěkem se zvyšující riziko geneticky podmíněného potratu (u žen ≥ 40 let více než 50 % těhotenství končí potratem) a významně rostoucí riziko porodu plodu strizomií (především 21. chromozomu) (graf 1.4, 1.5).

Graf 1.4 Riziko potratu vzávilosti na věku ženy

Graf 1.5 Riziko Downova syndromu vzávislosti na věku matky

Současné poznatky nabízejí různé možnosti testování ovariální rezervy. Věkem podmíněný pokles plodnosti je dán především zhoršující se kvalitou oocytů, což zřetelně dokumentuje i vysoká úspěšnost léčby pomocí darovaných oocytů.

Při diagnostice ovariální rezervy byla doposud hlavní pozornost zaměřena na počet (velikost kohorty) antrálních folikulů na začátku menstruačního cyklu. Nepřímou informaci poskytují jak zvýšená bazální hladina FSH, tak nízké hodnoty inhibinu B a nízká endokrinní odpověď na exogenní stimulaci (clomiphene citrate challenge test, gonadotropin releasing hormone agonist test, FSH stimulation test).

1.1.1FSH

Počet folikulů vovariích klesá, spolu stím počet antrálních folikulů vpozdní luteální fázi, ze kterých bude selektován příští dominantní folikul. Se zmenšováním této kohorty folikulů klesá produkce inhibinu B, která (zpětnovazebně přes hypofýzu) vede k vzestupu FSH vpozdní luteální a časné folikulární fázi, přičemž bazální hladina FSH má mnohem vyšší prediktivní hodnotu než samotný věk ženy. Ženy, jejichž FSH je vyšší než 25 IU/l, mají naději na úspěšné těhotenství méně než 2%. Bazální hodnoty FSH mohou vjednotlivých cyklech i výrazně kolísat. Nebylo však prokázáno, že by vcyklech snižší hladinou FSH bylo dosaženo lepší reaktivity ovarií na stimulaci nebo vyšší úspěšnosti léčby.

1.1.2Inhibin B

Inhibin je glykoprotein produkovaný buňkami theky a granulózy a významně se podílí na funkci hypothalamo-hypofyzo-ovariální osy. Zatímco inhibin B je produkován preantrálními a antrálními folikuly (a jeho hladina tedy reflektuje jejich počet vovariu), inhibin A je syntetizován preovulačním folikulem a žlutým tělískem. Stanovení hladiny inhibinu B by mělo být prováděno (stejně jako u gonadotropinů) 2. až 4. den menstruačního cyklu; za normální jsou považovány hladiny 45–200 pg/ml. Hladiny inhibinu B korelují pozitivně sřadou parametrů ovariální odpovědi na stimulaci – počtem folikulů, získaných oocytů aembryí, nebyla však prokázána jednoznačná korelace sdosaženými klinickými těhotenstvími a porody. Vyšetřování inhibinu B podle všeho nepřináší žádné další výhody oproti monitorování bazálních hladin FSH.

1.1.3Ultrazvuková detekce počtu antrálních folikulů (antral follicle count, AFC)

Řada prací prokázala, že ultrazvukové vyhodnocení počtu antrálních folikulů včasné folikulární fázi koreluje sreaktivitou ovarií na stimulaci a spočtem získaných oocytů. Za normální nález se považuje detekce 8–14 antrálních folikulů vkaždém ovariu.

Broekmans vroce 2006 podrobně zkoumal všechny dostupné metody vyšetřování ovariální rezervy – ze všech dostupných testů má vyšetření počtu antrálních folikulů a měření bazální hladiny FSH nejvyšší senzitivitu a specificitu při vyšetřování ovariální rezervy.

1.1.4AMH

Novým markerem umožňujícím posoudit ovariální rezervu je anti-müllerian hormone (AMH) – dimerický glykoprotein patřící do skupiny TGF-β, který je produkován vovariích plodu od 32. týdne těhotenství granulózovými buňkami preantrálních a malých antrálních folikulů. Hladina AMH tak reflektuje velikost poolu folikulů, které ještě nejsou citlivé na stimulační působení FSH. Zatímco vmenopauze klesá koncentrace AMH pod měřitelnou úroveň, jsou hladiny AMH u žen spolycystickými vaječníky (PCO) výrazně zvýšené. Při vyšetření ovariální rezervy, očekávaného počtu získaných oocytů a stanovení rizika přerušení cyklu zdůvodu neadekvátní reakce ovarií na stimulaci má stanovení AMH vyšší senzitivitu a specificitu než hodnoty FSH, inhibinu B, estradiolu a věk ženy a je přibližně stejně efektivní jako stanovení počtu antrálních folikulů. Navíc vklinické praxi je velmi příznivá minimální intracyklická a intercyklická variabilita hladin AMH umožňující vyšetření bez ohledu na fázi menstruačního cyklu. Stanovení hladiny AMH je tak jedním znástrojů, které umožňují odhadnout délku reprodukčního období ženy, individualizovat ovariální stimulaci a efektivně posoudit ovariální rezervu vsouvislosti splánovaným či provedeným chirurgickým zákrokem na ovariích nebo u mladých žen sonkologickým onemocněním.

1.1.5Dynamické metody testování

Od dynamických metod testování ovariální rezervy (clomiphene citrate challenge test, gonadotropin releasing hormone agonist test, FSH stimulation test) se očekávalo zpřesnění diagnostiky vzhledem ke druhému stanovení hodnoty FSH po účinku stimulačního agens. Jakkoliv senzitivita těchto metod je vyšší oproti stanovení samotné bazální hladiny FSH, rozdíl ve výsledcích je tak malý, že neopravňuje zvýšené náklady na toto vyšetření a zbytečnou expozici pacientky stimulačním lékům.

1.2Muži

Na rozdíl od žen, jejichž pokles fertility vzávislosti na věku je věc známá a dobře dokumentovaná, není horní věková hranice plodnosti mužů omezená. Ipřes jednoznačně prokázaná otcovství mužů starších než 90 let prakticky všechny studie prokazují ustárnoucích mužů nejen pokles jejich plodnosti, ale i nezanedbatelná rizika spojená sreprodukcí vpokročilejším věku. Vsouvislosti snárůstem počtu párů, kterých se problematika týká (jen vUSA se od roku 1980 zvýšil počet otců, jejichž věk byl vyšší než 35 let, o 16 %), je otázka reprodukčních rizik stárnoucích mužů stále aktuálnější.

1.2.1Věk a fertilita

Předpokladem neporušené plodnosti muže je zachované libido, schopnost erekce, přiměřená koitální aktivita a normální fertilizační potenciál spermií.

Stárnutí, libido a testosteron

Předpokladem pro zachování libida u muže je adekvátní hladina testosteronu. Pro stárnutí spojené spostupným poklesem jeho hladin je typický pokles sexuální aktivity a zájmu o tuto oblast. Pokles hladin testosteronu je zřetelný od věkové hranice 50–55 let a ročně se snižuje o 0,8 %. I přesto přibližně 80 % mužů po šedesátce zůstává sexuálně aktivních a korelace mezi libidem a hladinami testosteronu není příliš zřetelná.

Koitální frekvence se svěkem snižuje téměř lineárně: 4krát týdně ve věkové skupině 20–25 let, 1krát týdně ve věku 55–60, 3krát měsíčně v70 letech a1,7krát měsíčně u mužů ve věku 75–79 let. Současně svěkem dramaticky stoupá procento impotentních mužů: Zatímco před třicítkou je tato situace vzácná, udává impotenci 8 % mužů ve věku 55 let, 20 % mužů v65 letech, 40 % mužů v70 letech a 57% mužů ve věku 70–79 let. Ačkoliv předpokladem potence je adekvátní hodnota celkového testosteronu, je korelace mezi jeho hladinou a impotencí spíše velmi slabá a hlavní příčiny impotence vsouvislosti svěkem jsou nehormonální:

●celkový zdravotní stav obou partnerů (velký vliv má zejména diabetes mellitus),

●ztráta atraktivity a únava ze (stále stejného) sexuálního partnera,

●vysoká korelace mezi intenzitou sexuálních aktivit vmládí a vpozdějším věku,

●medikace je příčinou až 25 % erektilních impotencí (psychotropní látky, antihypertenziva, závislost na alkoholu, heroinu či marihuaně),

●psychopatologie (depresivní stavy, stres),

●ateroskleróza a kardiovaskulární onemocnění (příčinou impotence v50 %),

●neurologické faktory.

Spermatogeneze stárnoucích mužů

1.2.2Věk muže a genetická rizikapro potomstvo

Věk otce a chromozomální abnormity potomstva

Riziko Downova syndromu vzávislosti na věku otce

Dominantní a recesivní syndromy

Závěr

Literatura

21.PENROSE LR. Parental age and mutation. Lancet 1955; 2: 312–314.

Table of Contents

Kolektiv autorů

Seznam zkratek

Úvod

1 Reprodukční stárnutí

1.1Ženy

1.1.1FSH

1.1.2Inhibin B

1.1.3Ultrazvuková detekce počtu antrálních folikulů (antral follicle count, AFC)

1.1.4AMH

1.1.5Dynamické metody testování

1.2Muži

1.2.1Věk a fertilita

1.2.2Věk muže a genetická rizikapro potomstvo

Závěr

Literatura