Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy
Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována ani šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno.

Doc. MUDr. Beata Mladosievičová, CSc., a kolektiv

KARDIOONKOLOGIE
2., přepracované a doplněné vydání

Hlavní autorka a editorka:

Doc. MUDr. Beata Mladosievičová, CSc.

Kolektiv autorů:

MUDr. Ljuba Bachárová, DrSc., MBA, doc. MUDr. Mária Bucová, CSc., MUDr. Silvia Cingelová, PhD., doc. MUDr. Eva Goncalvesová, PhD., MUDr. Monika Grešíková, PhD., prof. MUDr. Vasiľ Hricák, CSc., MUDr. Pavla Látalová, doc. MUDr. Beata Mladosievičová, CSc., prof. MUDr. Ján Murín, CSc., MUDr. Tomáš Pika, PhD., MUDr. Ján Rajec, PhD., MUDr. Mária Rečková, MUDr. Ľubica Roziaková, PhD., doc. MUDr. Marek Svoboda, PhD., prof. MUDr. Iveta Šimková, CSc., prof. MUDr. Stanislav Špánik, CSc., prof. MUDr. Viera Štvrtinová, CSc., MUDr. Miroslava Valentová, dr. Stephan von Haehling, MD, PhD., DIC, MUDr. Jiří Vymětal, doc. MUDr. Mária Wagnerová, CSc.

Recenzenti:

Prof. MUDr. Lubomír Elbl, CSc.
Doc. MUDr. Rudolf Kohn, CSc.

Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s.

TIRÁŽ TIŠTĚNÉ PUBLIKACE:

© Grada Publishing, a.s., 2014
Design Photo © Grada Publishing, a.s., 2014
Ilustrace na obálce © Znovuzrodenie Veronika Gabčová 2007

Vydala GRADA Publishing, a.s.
U Průhonu 22, Praha 7
jako svou 5519. publikaci

Odpovědná redaktorka Mgr. Jitka Straková
Sazba a zlom Josef Lutka
Počet stran 208
1. vydání, Bratislava 2012
1. české vydání, Praha 2014

Vytiskla tiskárna PBtisk s.r.o., Příbram

Kniha vyšla také s podporou Nadacie Výskum rakoviny.

Názvy produktů, firem apod. použité v této knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno.

Postupy a příklady v této knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění však pro autory ani pro nakladatelství nevyplývají žádné právní důsledky.

ISBN 978-80-247-4838-2

ELEKTRONICKÉ PUBLIKACE:

ISBN 978-80-247-9231-6 (pro formát PDF)
ISBN 978-80-247-9232-3 (pro formát EPUB)

Pořadatelka a hlavní autorka

Doc. MUDr. Beata Mladosievičová, CSc. – Oddělení klinické patofyziologie, Lékařská fakulta Univerzity Komenského, Bratislava

Kolektiv autorů

MUDr. Ljuba Bachárová, DrSc., MBA – Oddělení klinické patofyziologie, Lékařská fakulta Univerzity Komenského a Mezinárodní laserové centrum, Bratislava

Doc. MUDr. Mária Bucová, CSc. – Imunologický ústav, Lékařská fakulta Univerzity Komenského, Bratislava

MUDr. Silvia Cingelová, PhD. – II. onkologická klinika, Národní onkologický ústav, Bratislava

Doc. MUDr. Eva Goncalvesová, PhD. – Oddělení selhání a transplantace srdce, Národní ústav srdečních a cévních onemocnění, a. s., Bratislava

MUDr. Monika Grešíková, PhD. – Klinika dětské hematologie a onkologie, Dětská fakultní nemocnice s poliklinikou, Bratislava

Prof. MUDr. Vasiľ Hricák, CSc. – Oddělení akutní kardiologie – koronární péče, Národní ústav srdečních a cévních onemocnění, a. s., Bratislava

MUDr. Pavla Látalová – Ústav klinické a molekulární patologie, Lékařská fakulta Univerzity Palackého a Fakultní nemocnice, Olomouc

Doc. MUDr. Beata Mladosievičová, CSc. – Oddělení klinické patofyziologie, Lékařská fakulta Univerzity Komenského, Bratislava

Prof. MUDr. Ján Murín, CSc. – I. interní klinika, Lékařská fakulta Univerzity Komenského, Bratislava

MUDr. Tomáš Pika, PhD. – III. interní klinika, Fakultní nemocnice, Olomouc

MUDr. Ján Rajec, PhD. – II. onkologická klinika, Národní onkologický ústav, Bratislava

MUDr. Mária Rečková – POKO Poprad, s.r.o., Poprad

MUDr. Ľubica Roziaková, PhD. – Oddělení klinické patofyziologie a Klinika hematologie a transfuziologie, Lékařská fakulta Univerzity Komenského, Bratislava

Doc. MUDr. Marek Svoboda, PhD. – Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologicky ústav, Brno

Prof. MUDr. Iveta Šimková, CSc. – Klinika kardiologie a angiologie, Lékařská fakulta Slovenské zdravotnické univerzity a Národní ústav srdečních a cévních onemocnění, Bratislava

Prof. MUDr. Stanislav Špánik, CSc. – I. onkologická klinika, Lékařská fakulta Univerzity Komenského a Onkologického ústavu sv. Alžběty, Bratislava

Prof. MUDr. Viera Štvrtinová, CSc. – II. interní klinika, Lékařská fakulta Univerzity Komenského, Bratislava

MUDr. Miroslava Valentová – Kardiologická klinika, Univerzitní nemocnice Charite, Campus Virchow, Berlín, Německo

Dr. Stephan von Haehling, MD, PhD., DIC – Kardiologická klinika, Univerzitní nemocnice Charite, Campus Virchow, Berlín, Německo

MUDr. Jiří Vymětal – III. interní klinika, Fakultní nemocnice, Olomouc

Doc. MUDr. Mária Wagnerová, CSc. – Klinika radioterapie a onkologie, Východoslovenský onkologický ústav, a. s., Košice

O autorce

Doc. MUDr. Beata Mladosievičová, CSc., je vedoucí Oddělení klinické patofyziologie Lékařské fakulty Univerzity Komenského v Bratislavě. Systematicky se věnuje kardiotoxicitě protinádorové léčby.

Byla a je zodpovědnou řešitelkou mnohých vědeckovýzkumných grantových projektů z této oblasti.

Je hlavní autorkou nebo spoluautorkou 6 monografií, publikovala kapitoly ve 12 vysokoškolských učebnicích a učebních textech pro studenty medicíny. Je první autorkou nebo spoluautorkou více než 170 publikací v domácích a zahraničních časopisech. Za svou odbornou činnost získala několik ocenění, mimo jiné prémii Slovenského literárního fondu za rok 2007.

Výsledky své práce prezentovala na mnohých domácích a zahraničních kongresech (v USA, Kanadě, Austrálii a Evropě). Je členkou International CardioOncology Society (ICOS), International Society of Paediatric Oncology (SIOP) a American Society of Clinical Oncology (ASCO).

Pracovala jako proděkanka Lékařské fakulty Univerzity Komenského v Bratislavě. Je členkou Vědecké rady Lékařské fakulty Masarykovy univerzity v Brně.

Přehled použitých zkratek

ABL

Abelson kináza

ACC

American College of Cardiology

ACCP

American College of Chest Physicians

ACE

angiotenzin konvertující enzym

ACEI

inhibitory angiotenzin konvertujícího enzym

ADCC

buněčná cytotoxicita závislá na protilátkách (antibody dependent cell cytotoxicity)

AI

aromatázové inhibitory

AIM

akutní infarkt myokardu

AKS

akutní koronární syndrom

AKT

serin-treoninová kináza, označovaná též proteinkiná-za B (PKB)

AL

primární amyloidóza (immunoglobulin light chain amyloidosis)

ALK

kináza anaplastického lymfomu

ALL

akutní lymfoblastová leukemie

AML

akutní myeloidní leukemie

AMPK

AMP aktivovaná proteinkináza

ANP

atriální natriuretický peptid

ASA

kyselina acetylsalicylová

ASCO

American Society of Clinical Oncology

ASK

aktivátor S-fáze kinázy

ATE

arteriální trombembolické příhody

ATP

– adenozintrifosfát

ATTR

transtyretinová amyloidóza

AV

atrioventrikulární

Bad

Bcl-2 antagonista buněčné smrti

Bak-1

Bcl-2 antagonista killer

Bax

Bcl-2 asociovaný X protein

Bcl-2

B-buněčný lymfom 2

BCNU

bis-chloroetylnitrózourea

Bcr-Abl

breakpoint cluster region-Abelson tyrosine kinase (fúzní protein)

BKK

blokátory kalciového kanálu

BMI

body mass index

BMS

barmetalový stent

BNP

mozkový natriuretický peptid (brain natriuretic peptid)

BRAF

gen, jehož mutace je sdružena s řadou nádorů

CAMK

CaM-kinase, Ca2+-kalmodulinkináza

cAMP

cyklický adenozinmonofosfát

CAT

malignita spojená s trombózou (cancer-associated thrombosis)

CBP

CREB vázající protein (CREB binding protein)

CBR

karbonyl-reduktáza

CDK

cyklin dependentní kináza

CK-MB

izoenzym MB kreatinkinázy

CLL

chronická lymfocytová leukemie

CML

chronická myeloidní leukemie

CMP

cévní mozková příhoda

CMR

kardiovaskulární magnetická rezonance

COG

Children’s Oncology Group (USA)

CREB

cAMP response element-binding protein

CREC

Cardiac Review and Evaluation Committee

CSF-1R

receptor pro faktor 1 stimulující kolonie (colony-stimulating factor 1 receptor)

CT

počítačová tomografie

CTCAE

Common terminology criteria for adverse events

CTCL

kožní T-buněčné lymfomy (cutaneous T-cell lymphoma)

CTLA-4

antigen cytotoxických T-lymfocytů (cytotoxic T-lymphocyte antigen)

cTnI, cTnT

kardiální troponiny T a I

CT-proET-1

C-terminální fragment pro endotelin 1

CYP

cytochrom P

DAG

diacylglycerol

DDR

discoidin domain receptor

DES

léčivem potažený stent (drug-eluting stent)

DIC

diseminovaná intravaskulární koagulace

DMSO

dimetylsulfoxid

DNR

daunorubicin

DOX

doxorubicin

DPD

dihydropyrimidin-dehydrogenáza

DT

decelerační čas

DUS

duplexní sonografie

DXA

dvojenergiová rentgenová absorpciometrie (dual-energy X-ray absorptiometry)

DZX

dexrazoxan

E/A

poměr rychlostí vln E a A transmitrálního průtoku

EBM

medicína založená na důkazech (evidence based medicine)

EDTA

etylendiaminotetraoctová kyselina

EFLK

ejekční frakce levé komory

EGF

epidermální růstový faktor (epidermal growth factor)

EGFR

receptor pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor), označován též jako ERBB1

EKG

elektrokardiografie

EMA

European Medicines Agency

EMB

endomyokardiální biopsie

eNOS

endotelová syntáza oxidu dusnatého

EpCAM

epitelová buněčná adhezní molekula (epithelial cellular adhesion molecule)

EPO

erytropoetin

ER

endoplazmatické retikulum

ERBB

rodina receptorových kináz

ERK

extracelulární signál regulující kináza (extracellular signal-related kinase)

ESMO

European Society for Medical Oncology

FAK

kináza pro fokální adhezi (focal adhesion kinase)

FDA

Food and Drug Administration

FGF

růstový faktor pro fibroblasty (fibroblast growth factor)

FGFR

receptor pro růstový faktor pro fibroblasty (fibroblast growth factor receptor)

FLT-3

tyrozinkináza podobná FMS (FMS-like tyrosinkinase 3)

FU

fluorouracil

GATA4

GATA vázající protein 4

GIST

gastrointestinální stromální nádor

GvHD

reakce štěpu proti hostiteli (graft versus host disease)

HDAC

histondeacetyláza

HEGFR (HER)

receptor pro HEGF (human epidermal (growth factor) receptor)

hERG

human ether-á-go-go related gene

HIF

hypoxií indukovatelné faktory (hypoxia inducible factors)

HIV

virus lidské imunodeficience (human immunodeficiency virus)

HO

hydroxylový radikál

HŽT

hluboká žilní trombóza

ICD

implantabilní kardioverter-defibrilátor

ICOS

International Cardioncology Society

IFN

interferon

IGF

růstový faktor podobný inzulinu (insuline-like growth factor)

ICHS

ischemická choroba srdce

IL

interleukin

ILK

s integrinem spojená kináza (integrin-linked kinase)

IM

infarkt myokardu

I-MIBG

jod123-metajodobenzylguanidin

IP3

inozitoltrifosfát

IRE

iron responsive element

IRM

imatinib rezistentní mutované (Abl)

IVRT

izovolumický relaxační čas

JAK

Janusova kináza

JAK-STAT

Janus activated kinase-signal transducers and activators of transcription

KD

kumulativní dávka

KIT

tyrozinkinázový receptor pro faktor kmenových buněk

KMP

kardiomyopatie

KO

knock-out (s vyřazeným genem)

KRAS

onkogen KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog)

LGE

pozdní gadoliniové zesílení (late gadolinium enhancement)

LMWH

heparin s nízkou molekulovou hmotností (low molecular weight heparin)

LQTS

syndrom prodlouženého QT intervalu (long QT syndrome)

LVEDD

enddiastolický diametr levé komory (left ventricular end-diastolic diameter)

MAPK

mitogenem aktivovaná proteinkináza (mitogen-activated protein kinase)

MCP-1

protein atrahující makrofágy

MDR

multiple drug resistance gene

MDS

myelodysplastický syndrom

MDS/MPD

myelodysplastické a myeloproliferativní onemocnění

MEK (1–6)

MAPK/ERK kináza (mitogen-activated ERK kinase)

MET

receptor pro růstový faktor hepatocytů

MIP1

protein inhibující migraci makrofágů

MLC

lehké myozinové řetězce (myosin light chain)

MM-CK

izoenzym kreatinkinázy

mPTP

mitochondriální „permeability transition“ pór

MR

magnetická rezonance

mRCC

metastatický renální karcinom

mRNA

mesengerová RNA

MRP

multidrug resistence associated protein

MR-proADM

mid-regionální fragment pro adrenomedulin

mtDNA

mitochondriální DNA

mTOR

savčí rapamycinový cílový receptor (mammalian target of rapamycin receptor)

MUGA

multigated acquisition scan

NAD(P)H

nikotinamid-dinukleotid-(fosfát)-hydrogenáza

NAP

nestabilní angina pectoris

NCCN

National Comprehensive Cancer Network

NET

neuroendokrinní karcinom

NF-kB

nukleární faktor kappa B (nuclear factor kappa B)

NHL

non-Hodgkinův lymfom

NKS

náhlá kardiální smrt

NO

oxid dusnatý

NRG

neuregulin

NSCLC

nemalobuněčný karcinom plic (non-small-cell lung cancer)

NSTEMI

infarkt myokardu bez elevací úseku ST

NT-proANP

N-terminální fragment pro atriální natriuretický peptid

NT-proBNP

N-terminální fragment pro mozkový natriuretický peptid

NYHA

klasifikace New York Heart Association

ONOO

peroxynitritový anion

PDGFR

receptor pro trombocytový růstový faktor (platelet-derived growth factor receptor)

PE

plicní embolie

PET

pozitronová emisní tomografie

Ph

filadelfský chromozom (Philadelphia chromozom)

PI3K

fosfatidyl-inositol-3-kináza

PKA

proteinkináza A

PKB

proteinkináza B

PKC

proteinkináza C

PKI

perkutánní koronární intervence

PLK

polo-like kinázy

PLK

první lékařský kontakt

PNET

neuroendokrinní nádory pankreatického původu

PTEN

phosphatase and tensin homologue tumor supresor

PW

pulse wave

RAAS

renin-angiotenzin-aldosteronový systém

Raf kináza

kináza mající vztah k retrovirovým onkogenům

RAF

faktor asociovaný s RAS (RAS-associated factor)

RAG

recombinase activating gene

RAR

receptor pro kyselinu retinovou (retinoic acid receptor)

RAS

Rous adenosarcoma – protein účastnící se přenosu mitogenního signálu

RCC

karcinom ledviny (renal cell carcinoma)

REE

klidový energetický výdej (resting energy expenditure)

RET

receptor pro neurotrofický faktor odvozený od gliové linie buněk (rearranged during transfection)

RISK

reperfusion injury salvage kinase

RNA

radionuklidová angiografie

RNVG

radionuklidová ventrikulografie

ROS

reaktivní formy kyslíku (reactive oxygen species)

RT

radioterapie

RyR

ryanodinové receptory

S6K

ribozomová S6-kináza

SA

sérový amyloid

SAM

systolický dopředný pohyb mitrální chlopně (systolic anterior movement of the mitral valve)

SEER

databáze Surveillance, Epidemiology and End Results

SIKMP

stresem indukovaná kardiomyopatie

SNP

jednonukleotidový polymorfismus (single nucleotid polymorphism)

SPECT

jednofotonová emisní počítačová tomografie (single-photon emision computed tomography)

SRC

cellular Rous sarcoma viral oncogene homolog

SSA

senilní systémová amyloidóza

STAT (3/5)

signální transducer a aktivátor transkripce 3/5 (signal transducer and activator of transcription 3/5)

STEMI

akutní infarkt myokardu s elevacemi úseku ST

TBI

celotělové ozáření (total body irradiation)

TDI

tkáňové dopplerovské zobrazení (tissue Doppler imaging)

TdP

torsade de pointes

TEE

transezofageální echokardiografie

TGF

transformující růstový faktor (transforming growth factor)

TIA

tranzitorní ischemická ataka

TK

tyrozinkináza

TKB

transplantace krvetvorných buněk

TKI

tyrozinkinázové inhibitory

TKKB

transplantace krvetvorných kmenových buněk

TNF-α

nádory nekrotizující faktor alfa (tumor necrosis factor alpha)

TnT

troponin T

TTE

dvojdimenzionální transtorakální echokardiografie

TTR

transtyretin

UPK

ubikvitin-proteazomový komplex

UPS

ubikvitin-proteazomový systém

VATS

videoasistovaná torakoskopie

VEGF

vaskulární endotelový růstový faktor (vascular endothelial growth factor)

VEGFR

receptor pro vaskulární endotelový růstový faktor (vascular endothelial growth factor receptor)

VTE

venózní trombembolismus

vWF

von Willebrandův faktor

Úvod

Beata Mladosievičová

Kardiologické komplikace související s protinádorovou léčbou nebo se samotným onkologickým onemocněním se podobně jako situace, kdy se u kardiologického pacienta diagnostikuje nádorové onemocnění, stávají natolik složitými, že přestávají být prioritou jediného oboru. V současnosti se na více renomovaných pracovištích ve světě profiluje nová disciplína, ve které se prolíná kardiologie s onkologií – kardioonkologie. Kardioonkologie však není pouze klinickou disciplínou zaměřenou na užší propojení kardiologů s onkology, ale zasahuje i do oblasti translační medicíny.

Kardioonkologie si klade ambiciózní cíl – udržet dobrou kvalitu kardiovaskulárního stavu onkologických pacientů při zachování efektivity léčby. Snaží se především o definici rizika poškození srdce a cév před podáváním kardiotoxické léčby i po jejím ukončení, o získávání reálného obrazu o skutečné dimenzi tohoto problému v běžné populaci onkologických pacientů, o adekvátní prevenci, monitorování a léčbu kardiovaskulárních komplikací a v neposlední řadě i o vypracování doporučení pro jejich včasnou diagnostiku a dlouhodobé sledování pacientů po protinádorové léčbě.

Důvodem napsání druhého přepracovaného vydání knihy byl prudký nárůst poznatků v oblasti problematiky kardiovaskulárních onemocnění onkologických pacientů, které v mnohém mění názory na tuto problematiku.

V posledních letech jsme svědky rozšiřování spektra kardiotoxických protinádorových léčiv, která mohou způsobit dočasné funkční poruchy, ale i trvalé ireverzibilní poškození myokardu, perikardu, chlopní, převodního a cévního systému i poruchy krevního tlaku, trombembolické příhody a další komplikace.

Pozdní kardiovaskulární následky protinádorové léčby jsou komplexním problémem, který představuje významný posun ve vnímání kardiotoxicity zejména u pacientů s kurabilními malignitami.

V posledních čtyřech desetiletích vzrostl celosvětově počet vyléčených onkologických pacientů čtyřnásobně. Dlouhodobě přežívá přibližně polovina dospělých a dvě třetiny dětských pacientů s nádorovými onemocněními. Zejména u těchto pacientů s příznivou prognózou je nezbytné prozíravě podávat adekvátní léčbu, která musí být dostatečně efektivní na nádorové onemocnění při respektování její kardiovaskulární bezpečnosti.

V současnosti narůstá význam kardiotoxicity cílené léčby. Vzhledem k tomu, že tato léčba je více specifická než klasická chemoterapie, očekávalo se, že bude i méně toxická. Dosavadní klinické zkušenosti však nepotvrzují naděje, že cílené látky (monoklonální protilátky a tyrozinkinázové inhibitory) nebudou spojeny se závažnou kardiovaskulární toxicitou. Neustále přibývají poznatky o zásazích cílené léčby do signálních drah, které souvisejí s růstem a přežíváním kardiomyocytů a jiných typů buněk v srdci a cévách.

Kardiovaskulární riziko u onkologických pacientů nemusí souviset pouze s kardiotoxicitou protinádorové léčby. Může vzniknout i v důsledku léčby jinými – nejen protinádorovými – farmaky používanými v onkologické praxi.

Změny na srdci a cévách se objevují i v případech, kdy protinádorová léčba nepříznivě ovlivní produkci různých hormonů, případně způsobí jiné orgánové poškození.

Poškození srdce a cév může vyvolat i samotné onkologické onemocnění. Nádorové onemocnění může nejednou limitovat léčbu kardiovaskulárních problémů. To se týká zejména onkologických pacientů s diagnózou akutního koronárního syndromu, náhlé cévní mozkové příhody, fibrilace síní a dalších, které vznikly před protinádorovou léčbou nebo v jejím průběhu.

Kardiovaskulární komplikace nabývají stále většího významu i v souvislosti s trendem stárnutí populace.

Možnosti diagnostiky kardiovaskulárních problémů onkologických pacientů se neustále rozšiřují. Rezervy jsou stále především v oblasti znalosti prediktorů klinicky závažné kardiotoxicity. Chybí prospektivní klinické studie zaměřené na efektivnost, přínos a rizika screeningu pozdějších kardiologických komplikací u asymptomatických pacientů. Co však vědecké studie přesvědčivě dokázaly, je vysoký výskyt poškození srdce a cév u onkologických pacientů. Možnosti příznivého ovlivnění jejich kardiovaskulárního stavu jsou dnes při otevřeném dialogu kardiologů, onkologů a dalších odborníků v mnohých případech nezpochybnitelné.

1Srdce jako multicelulární a multisignální systém

Beata Mladosievičová

Srdce se považuje za složitý parakrinní systém, ve kterém se uplatňuje více typů buněk, růstových faktorů, receptorů a signálních drah.

I když myocyty tvoří asi 80 % masy myokardu, z celkového počtu buněk přítomných v srdci tvoří přibližně pouze 20 %. K dalším typům buněk v srdci patří kmenové/progenitorové buňky, fibroblasty, endotelové buňky, hladkosvalové buňky, adipocyty a jiné. Tyto buňky poskytují myocytům trofickou i strukturální podporu. Endotelové buňky a fibroblasty mohou být na toxické účinky antracyklinů senzitivnější než myocyty. Je pravděpodobné, že změny v extracelulární matrix a též v parakrinní signalizaci vznikají v předstihu před poškozením kardiomyocytů.

Mnohé růstové faktory, receptory růstových faktorů, signální molekuly a tran-skripční faktory, které se uplatňují v progresi nádorů, mají zároveň kardioprotektivní účinek. V nádorových buňkách slouží pro jejich proliferaci a přežívání, ale i v buňkách myokardu jsou potřebné pro jejich přežívání a metabolismus (obr. 1.1).

Obr. 1.1 Významné signální dráhy v srdci (upraveno podle Force T, Kolaja KL. Nat Rev Drug Discov, 2011)

Role důležitých kináz v srdci a cévách je uvedena v tabulce 1.1. Zablokováním těchto molekul (důležitých pro kardiomyocyty) protinádorovou léčbou se může indukovat kardiovaskulární poškození. Například signální dráha RAS-RAF-MAPK-ERK1/2 má roli při udržování myofibrilární struktury. Proteinkináza mTOR má důležitou roli v buněčném metabolismu myocytů a v procesu konzervování jejich energetických zásob.

Tab. 1.1 Role důležitých kináz v srdci a cévách (volně podle Force a Kolaja, 2011)

Kináza

Animální model na myších

Úloha kinázy v srdci/vaskulatuře

AKT 1–3

KO, transgenní

regulace přežívání, růstu a metabolismu kardiomyocytů a progenitorových buněk v srdci

AMPK

KO, transgenní

senzor energie, ochrana energetických zásob v kardiomyocytech

Aurora kinázy

podání kinázového inhibitoru

regulace mitózy kardiomyocytů a progenitorových buněk v srdci

EGFR

podání kinázového inhibitoru

signalizace pro přežívání kardiomyocytů, udržování funkce LK

ERBB2

ERBB4

KO, transgenní

signalizace pro přežívání kardiomyocytů, udržování funkce LK

ERK1/2

KO, transgenní

přežívání kardiomyocytů, modifikace fyziologické hypertrofie myokardu

FAK

KO

antihypertrofický, antifibrotický účinek

KIT

podání kinázového inhibitoru

diferenciace progenitorových buněk v srdci a nezralých kardiomyocytů

mTOR (C1)

podání kinázového inhibitoru

regulace syntézy proteinů

PDGFR

KO, podání kinázového inhibitoru

angiogeneze

PI3Kγ

KO

regulace patologické hypertrofie a kontraktility

RAF1/BRAF

KO, transgenní

antiapoptotický a protektivní účinek na LK

VEGFR

podání monoklonální protilátky, inhibitoru, KO

klíčový účinek v angiogenezi a v odpovědi srdce na tlakové přetížení

Nejen v intrauterinním, ale i v postnatálním období se v srdci nacházejí kmenové/progenitorové buňky, ze kterých se mohou v experimentálních podmínkách po limitovaném počtu dělení diferencovat kardiomyocyty, endotelové buňky a jiné buňky v srdci. Některé nové studie poukazují na to, že poškození kmenových/progenitorových buněk v srdci protinádorovou léčbou může souviset s neschopností regenerace myokardu v pozdějším období.

Ačkoli replikace DNA v srdci pokračuje i po narození, cytokineze se zastavuje – srdce se považuje za postmitotický orgán. Stimulace kardiomyocytů růstovými faktory a cytokiny v postnatálním období vede k hypertrofii. V experimentálních podmínkách byla nedávno demonstrována proliferace dospělých kardiomyocytů po stimulaci receptorů ERBB3 a ERBB4 ligandem neuregulinem. Zdá se, že kardiomyocyty se vyznačují pomalým obratem v průběhu celého života.

Některé cílené látky (například tyrozinkinázové inhibitory) mohou zasahovat do signalizace potřebné pro mobilizaci reparačních buněk v srdci prostřednictvím molekuly KIT. Inhibice KIT signalizace navozená protinádorovou léčbou může vést k nedostatečné remodelaci srdce a jeho dysfunkci.

Důležitým zjištěním je to, že epikard může představovat niku (hnízdo) pro usídlení pluripotentních progenitorových buněk v srdci.

Srdce potřebuje pro svůj růst a remodelaci při zátěži adekvátní perfuzi. V procesu angiogeneze se uplatňují vaskulární endotelový růstový faktor (VEGF) a hypoxií indukovatelné transkripční faktory (HIF).

Angiogenní kapacitu kardiomyocytů parakrinně reguluje receptor pro trombocytový růstový faktor beta (PDGFR-β).

Při kardiotoxickém působení protinádorové léčby byl pozorován porušený „cross talk“ mezi mikrovaskulaturou a kardiomyocyty.

Důležité poškozující a protektivní mechanismy uplatňující se při patogenezi kardiotoxicity jsou uvedeny na obrázku 1.2.

Obr. 1.2 Poškozující a protektivní mechanismy v srdci (upraveno podle Khakoo AY a spol. Texas Heart Inst J, 2011)

Literatura

BOARD R, JAYSON GC. Platelet derived growth factor receptor (PDGFR): a target for anticancer therapeutics. Drug Resist Update, 2005; 8: 75–83.

CRONE SA, ZHAO YY, FAN L, et al. ErbB2 is essential in the prevention of dilated cardiomyopathy. Nat Med, 2002; 8: 459–465.

DORN GW. Myocardial angiogenesis: its absence makes the growing heart founder. Cell Metab, 2007; 5: 326–327.

FORCE T, KOLAJA KL. Cardiotoxicity of kinase inhibitors: the prediction and translation of preclinical models to clinical outcomes. Nat Rev Drug Discov, 2011; 10: 111–126.

HILL JA. Autophagy in cardiac plasticity and disease. Pediatr Cardiol, 2011; 32 (3): 282–289.

CHENG H, FORCE T. Molecular mechanisms of cardiovascular toxicity of targeted cancer therapeutics. Circ Res, 2010; 8: 22–31.

CHINTALGATTU V, AI D, LANGLEY RR, et al. Cardiomyocyte PDGFR-beta signaling is an essential component of the mouse cardiac response to load-induced stress. J Clin Invest, 2010 Feb 1; 120 (2): 472–484.

KHAKOO AY, LIU PP, FORCE T, et al. Cardiotoxicity due to cancer therapy. Texas Heart Inst J, 2011; 38 (3): 253–256.

KHAKOO AY, SIDMAN LR, PASQUALINI R, ARAP W. Does the renin-angiotensin system participate in regulation of human vasculogenesis and angiogenesis? Cancer Res, 2008; 68: 9112–9115.

KRAUSE DS, VAN ETTEN R. Tyrosine kinases as targets for cancer therapy. N Engl J Med, 2005; 353: 172–187.

LEMMENS K, DOGGEN K, DE KEULENAER GW. Role of neuregulin-1/ErbB signaling in cardiovascular physiology and disease: implications for therapy of heart failure. Circulation, 2007; 116: 954–960.

MINOTTI G (ed.). Cardiotoxicity of non-cardiovascular drugs. Velká Británie: Wiley, 2010; 342 s. ISBN 978-0-470-77274-4.

MLADOSIEVIČOVÁ B a kol. Molekulové mechanizmy patogenézy nádorov. Bratislava: SAP, 2012; 132 s. ISBN 978-80-8095-079-8.

SHAUB MC, KLEBER AG. Ascona workshop on cardiomyocyte biology: highlights from the Sixth International Workshop. J Cardiovasc Pharmacol, 2010; 56 (1): 1–5.

SUTER TM, EWER MS. Cancer drugs and the heart: importance and management. Eur Heart J, 2013; 34: 1102–1111.

2Definice kardiotoxicity

Beata Mladosievičová

Kardiotoxicita se původně definovala výrazem „kardiomyopatie“ se srdečním selháním nebo bez něj. Tento termín je pevně zažitý v kardiologické i onkologické literatuře, převážně v souvislosti s antracykliny.

Významnou iniciativu při definici kardiotoxicity protinádorových farmak vyvíjí v současnosti Mezinárodní kardioonkologická společnost (International CardiOncology Society – ICOS), jejíž založení roku 2009 inicioval Evropský onkologický institut v Miláně v úzké spolupráci s MD Anderson Cancer Center v americkém městě Houston. International CardiOncology Society spolupracuje s americkým úřadem Food and Drug Administration (FDA) a s konsorciem Cardiac Safety Research.

Podle doporučení této společnosti publikovaných v roce 2010 má charakteristika a grading kardiovaskulární toxicity vycházet z nejnovější 4. verze Common terminology criteria for adverse events (CTCAE), schválených National Institute of Health a National Cancer Institute (NCI), přičemž za relevantní typy kardiovaskulární toxicity se považují:

•symptomatické srdeční selhávání,

•nově vzniklá asymptomatická levokomorová dysfunkce,

•nově vzniklá symptomatická arytmie a poruchy vedení,

•hypertenze,

•akutní koronární syndrom,

•náhlá kardiální smrt,

•choroby perikardu,

•trombembolická příhoda (arteriální nebo venózní).

Různé klasifikace srdečního selhání používané při hodnocení kardiotoxicity jsou uvedeny v tabulce 2.1.

Tab. 2.1 Klasifikace kardiotoxicity definované jako srdeční selhání v souvislosti s protinádorovou léčbou (podle Elbla L, 2011)

Klasifikace

Stupeň I

Stupeň II

Stupeň III

Stupeň IV

NYHA

bez fyzického omezení

mírné fyzické omezení

jen lehká fyzická aktivita

klidové potíže

ACC/AHA

bez strukturálních srdečních změn a bez symptomů

strukturální změny bez symptomů

strukturální změny se symptomy

srdeční selhání vyžadující specializovanou intervenci

Clinical cardiotoxicity criteria

asymptomatický pokles EFLK ≥ 10 %, ale < 20 % v porovnání se vstupní hodnotou

asymptomatický pokles EFLK pod dolní limit nebo o > 20 % v porovnání se vstupní hodnotou

srdeční selhání reagující na běžnou léčbu

závažné nebo refrakterní srdeční selhání vyžadující intubaci

Common terminology criteria for adverse events

asymptomatické, klidová EFLK 50–60 %

asymptomatické, klidová EFLK 40–49 %

symptomatické srdeční selhání, EFLK 20–39 %

závažné refrakterní srdeční selhání, EFLK < 20 %, intubace, mechanická srdeční podpora, transplantace srdce

Cardiac review and evaluation committee

pokles EFLK > 10 % pod hodnotu 55 % bez symptomů srdečního selhání

globální systolická dysfunkce LK

symptomy srdečního selhání

pokles EFLK 5 % pod hodnotu 55 % se symptomy srdečního selhání

Detailnější popis a grading vybraných kardiálních poškození (kardiální dysfunkce, srdečního selhání, akutního koronárního syndromu a infarktu myokardu) je uveden v tabulkách 2.2 a 2.3.

Tab. 2.2 Kardiální dysfunkce podle stupně závažnosti (CTCAE 4.02, 2009)

Stupeň závažnosti

1

2

3

4

5

levokomorová systolická dysfunkce

–

–

symptomatický pokles EF odpovídající na léčbu

refrakterní nebo špatně kontrolované srdeční selhání způsobené poklesem EF, nutná intervence

smrt

pokles ejekční frakce

–

klidová EF 50–40 % nebo 10–19% pokles oproti výchozím hodnotám

klidová EF 39–20 % nebo pokles více než 20 % oproti výchozím hodnotám

klidová EF méně než 20 %

Stupeň závažnosti

1

2

3

4

5

srdeční selhání

asymptomatické s abnormalitami v kardiomarkerech nebo v rámci zobrazovacích metod

symptomy při mírné námaze

výrazné symptomy v klidu nebo při minimální námaze, nutná intervence

život ohrožující urgentní stav, nutná intervence

smrt

Tab. 2.3 Akutní koronární syndrom a infarkt myokardu podle stupně závažnosti (CTCAE 4.02, 2009)

Stupeň závažnosti

1

2

3

4

5

akutní koronární syndrom

–

symptomatická progresivní angina pectoris, kardiální enzymy v normě, hemodynamicky stabilní

symptomatická nestabilní angina pectoris a/nebo AIM, abnormální kardiální enzymy, hemodynamicky stabilní

symptomatická nestabilní angina pectoris a/nebo AIM, abnormální kardiální enzymy, hemodynamicky nestabilní

smrt

infarkt myokardu

–

asymptomatický, minimální abnormality v kardiálních enzymech, bez ischemických změn na EKG

závažné symptomy, abnormální kardiální enzymy, hemodynamicky stabilní, s EKG známkami AIM

život ohrožující stav, hemodynamicky nestabilní

smrt

AIM – akutní infarkt myokardu

Další z definic kardiotoxicity formulovali experti Cardiac Review and Evaluation Committee (CREC) při posuzování trastuzumabové kardiotoxicity:

•kardiomyopatie charakterizovaná poklesem ejekční frakce levé komory srdce (EFLK) globálního charakteru nebo na podkladě závažné poruchy funkce v septální oblasti,

•symptomy srdečního selhávání,

•S3 galop a/nebo tachykardie,

•pokles EF > 5 % pod hodnotu EF 55 % se symptomy srdečního selhávání nebo pokles EF > 10 % pod hodnotu EF 55 % bez symptomů srdečního selhávání.

Ovšem ani tato definice se nepovažuje za ideální, protože nezahrnuje subklinické kardiovaskulární poškození.

Klasifikace podle New York Heart Association (NYHA) je založena na omezení fyzické aktivity a nevyžaduje měření srdeční funkce.

V klinické praxi v současnosti neexistuje všeobecně akceptovaná definice kardiotoxicity. Kardiotoxicitu je třeba hodnotit i s přihlédnutím ke klinickým symptomům a laboratorním parametrům (detailněji je hodnocení kardiotoxicity pomocí dostupných metod uvedeno v kapitolách 12–14). Obzvlášť složitá je situace při definici kardiotoxicity cílené léčby. U těchto pacientů je nejasná důležitost některých klinických symptomů a biochemických, elektrokardiografických a echokardiografických nálezů. Přesné stanovení kardiotoxicity, která vyžaduje přerušení nebo ukončení kardiotoxické protinádorové léčby, vyžaduje úzkou spolupráci onkologa s kardio-logem.

Literatura

ALBINI A, PENNESI G, DONATELLI F, et al. Cardiotoxicity of anticancer drugs: the need for cardio-oncology and cardio-oncological prevention. J Natl Inst, 2010; 102: 14–25.

BIRD BR, SWAIN SM. Cardiac toxicity in breast cancer survivors: review of potential cardiac problems. Clin Cancer Res, 2008; 14: 14–24.

BONITA R, PRADHAN R. Cardiovascular toxicities of cancer chemotherapy. Semin Oncol, 2013; 40: 156–167.

CARDINALE D, COLOMBO A, LAMANTIA G, et al. Anthracycline-induced cardiomyopathy: clinical relevance and response to pharmacologic therapy. J Am Coll Cardiol, 2010; 55: 213–220.

CURIGLIANO GME, BURSTEIN HJ, WINER EP, et al. Cardiac toxicity from systemic cancer therapy: a comprehensive review. Prog Cardiovasc Dis, 2010; 53: 94–104.

ELBL L. Kardiotoxicita léčby metastatického karcinomu prsu. www.mojemedicina.cz (2011).

EWER MS, YEH ETH. Cancer and the Heart. Shelton (Connecticut): People’s Medical Publishing House-USA, 2013; 492 s. ISBN 13:978-1-60795-040-0.

EWER, M, EWER S. Cardiotoxicity of anticancer treatments: what the cardiologist needs to know. Nat Rev Cardiol, 2010; 7 (10): 564–575.

LENIHAN DJ, CARDINALE D, CIPOLLA CM. The compelling need for a cardiology and oncology partnership and the birth of the International CardiOncology Society. Progr in Cardiovasc Dis, 2010; 53: 88–90.

MAREK J, LINHART A, RUCKLOVÁ Z, et al. Kardiotoxicita onkologické léčby. Vnitř Lék, 2011; 57 (5): 472–484.

MINOTTI G (ed.). Cardiotoxicity of non-cardiovascular drugs. Velká Británie: Wiley, 2010; 342 s. ISBN 978-0-470-77274-4.

MINOTTI G, SALVATORELLI E, MENNA P. Pharmacological foundations of cardio-oncology. J Pharmacol Exp Ther, 2010; 334 (1): 2–8.

NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 4.0. 2009. http: //evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf.

SHAN K, LINCOFF AM, YOUNG JB. Anthracycline-induced cardiotoxicity. Ann Intern Med, 1996; 125: 47–58.

SIMBRE VC, ADAMS MJ, DESHPANDE SS, et al. Cardiomyopathy caused by antineoplastic therapy. Curr Treat Options Cardiovasc Med, 2001; 3: 493–505.

SUTER TM, EWER MS. Cancer drugs and the heart: importance and management. Eur Heart J, 2013; 34: 1102–1111.

VAN DEN BELT-DUSEBOUT AW, DE WIT R, GIETEMA JA, et al. Treatment-specific risk of second malignancies and cardiovascular disease in 5-year survivors of testicular cancer. J Clin Oncol, 2007; 25: 4370–4378.

VERMA S, EWER M. Is cardiotoxicity being adequately assessed in current trials of cytotoxic and targeted agents in breats cancer? Annals Oncol, 2011; 22 (5): 1011–1018.

YEH ET, TONG AT, LENIHAN DJ, et al. Cardiovascular complications of cancer therapy: diagnosis, pathogenesis and management. Circulatio, 2004; 109 (25): 3122–3131.

3Antracyklinová kardiotoxicita

Beata Mladosievičová

Na kardiotoxicitu antracyklinových cytostatik se soustřeďuje největší pozornost, avšak kardiotoxicita je známá i v souvislosti s jinými klasickými cytostatiky uvedenými v tabulce 3.1.

Tab. 3.1 Klasická protinádorová farmaka s kardiovaskulární toxicitou (podle Carver JR, Desai CHJ, 2010)

Klasická protinádorová farmaka

Kardiovaskulární toxicita

antracykliny

· doxorubicin

· daunorubicin

· epirubicin

· idarubicin

akutní kardiotoxicita: arytmie, myokarditida, perikarditida

subakutní a pozdní kardiotoxicita: kardiální dysfunkce, srdeční selhání, kardiomyopatie

alkylační cytostatika

· cyklofosfamid (vysoké dávky)

· ifosfamid (vysoké dávky)

myoperikarditida, kardiální dysfunkce, srdeční selhání

asymptomatický pokles ejekční frakce LK, myoperikarditida, srdeční selhání

platinová cytostatika

· cisplatina

· oxaliplatina

akutní kardiotoxicita: vazospazmus malých a velkých cév

pozdní kardiotoxicita: hypertenze, hypercholesterolemie

angina pectoris

antimetabolity

· fluorouracil

· kapecitabin

· cytarabin

· inhibitory histondeacetylázy

ischemie myokardu, arytmie, srdeční selhání, náhlá smrt

angina pectoris s elevací ST-segmentu, arytmie, srdeční selhání

perikarditida, asymptomatická bradykardie

prodloužený QTc interval, extrasystoly, supraventrikulární a komorová tachykardie, pokles ejekční frakce, náhlá kardiální smrt

vinka alkaloidy

· vinkristin

· vinblastin

ischemie myokardu, infarkt myokardu

jiná antibiotika

· bleomycin

ischemie myokardu

taxany

· paklitaxel

asymptomatická sinusová bradykardie, komorové extrasystoly, komorová tachykardie, atrioventrikulární blokáda

imunomodulační látky

· talidomid

· lenalidomid

· pomalidomid

venózní trombembolismus

retinoidy

· bexaroten

hypertriacylglycerolemie, hypercholesterolemie

antifolátové látky

· metotrexát

angina pectoris, sinusová bradykardie, komorová tachykardie

cytokiny

· interferon

· interleukiny

arytmie, reverzibilní kardiomyopatie, ischemie myokardu, infarkt myokardu

hypotenze indukovaná infuzí, ischemie myokardu, arytmie

různé

· tamoxifen

· oxid arzenu

venózní trombembolismus

prodloužený QTc interval, atrioventrikulární blokáda

Poznámka: Tabulka neposkytuje přehled všech kardiovaskulárních následků protinádorových farmak.

Pozornost věnovaná rizikům antracyklinových cytostatik (hlavně doxorubicinu, daunorubicinu a epirubicinu) vyplývá z jejich významného (často nenahraditelného) postavení v léčbě širokého spektra malignit v dětském i v dospělém věku.

Vývoj poznatků týkajících se antracyklinové kardiotoxicity zaznamenává neustálý pokrok. Je zřejmé, že poškození srdce antracykliny začíná na subcelulární úrovni již po první antracyklinové dávce.

Protinádorové a kardiotoxické účinky antracyklinů se v současnosti nepokládají za dva paralelní nezávislé děje, spíš se do určité míry překrývají. V obou případech se uplatňuje:

•poškození DNA,

•apoptóza,

•autofagie,

•oxidační stres,

•některé signální dráhy,

•mitochondriální dysfunkce.

3.1Klinický obraz antracyklinové kardiotoxicity

Antracyklinová kardiotoxicita se klasifikuje jako akutní, subakutní a pozdní (tab. 3.2).

Tab. 3.2 Kategorie antracyklinové kardiotoxicity (podle Giantrisové a spol., 1998)

Kategorie kardiotoxicity

Klinické projevy

Charakteristika

akutní kardiotoxicita

arytmie, změny na EKG, deprese kontraktility myokardu

vzniká v průběhu 24 hodin od podání antracyklinu, většinou má přechodný charakter

subakutní (chronická) kardiotoxicita

myoperikarditida, arytmie, dilatační anebo restrikční kardiomyopatie, srdeční selhání

vzniká v průběhu jednoho roku po ukončení léčby, rychlý nástup a progrese

pozdní kardiotoxicita

dilatační nebo restrikční kardiomyopatie, srdeční selhání, komorová arytmie

vzniká více než jeden rok po ukončení léčby

Akutní antracyklinová kardiotoxicita má většinou přechodný charakter. Podle některých autorů se za akutní formu považuje i kardiotoxicita se začátkem do dvou týdnů od zahájení antracyklinové terapie.

Vyskytuje se přibližně u třetiny pacientů, přičemž většinu případů s akutní kardiotoxicitou tvoří pacienti se sinusovou tachykardií. Z dalších arytmií se vyskytují síňové nebo komorové extrasystoly, případně blokáda AV uzlu. Může se projevit i jako přechodný pokles kontraktility hned po podání infuze (asi u 1 % pacientů). Pro akutní toxicitu bývají charakteristické nespecifické změny na EKG (abnormality ST-segmentu a T-vlny, nízká voltáž, přechodné prodloužení QTc komplexu) nebo myoperikarditida. Velmi vzácné případy náhlé kardiální smrti v souvislosti s antracyklinovou infuzí souvisely s hypotenzí, přetrvávající komorovou tachyarytmií nebo hypersenzitivitou. Výskyt arytmií se zvyšoval s odstupem 24 hodin po podání infuze. Ojediněle se může vyskytnout i fulminantní symptomatické srdeční selhání.

Projev akutní kardiotoxicity nezávisí na dávce antracyklinu. Akutní kardiotoxicita nezvyšuje riziko pozdní kardiotoxicity. Mechanismus akutní kardiotoxicity se připisuje poškození myokardu a/nebo uvolnění histaminu či katecholaminů.

Projevem pozdní kardiotoxicity bývá nejčastěji kardiální dysfunkce nebo symptomatické srdeční selhání. Kardiální dysfunkce může být různé závažnosti a různého typu:

•diastolická,

•systolická,

3.2Incidence antracyklinové kardiotoxicity

3.2.1Kumulativní dávka antracyklinů

3.2.2Rizikové faktory antracyklinové kardiotoxicity

3.3Patogeneze antracyklinové kardiotoxicity

3.3.1Antracyklinová kardiotoxicita na úrovni kardiomyocytů

■ Hypotéza oxidačního stresu

■ Abnormální autofagie a antracyklinová kardiotoxicita

■ Aktivace ubikvitin-proteazomového komplexu a antracyklinová kardiotoxicita

■ Úloha metabolitů antracyklinů v kardiotoxicitě

■ Inhibice topoizomerázy 2ß – nový patomechanismus antracyklinové kardiotoxicity

■ Další subcelulární mechanismy antracyklinové kardiotoxicity

0

3.3.2Vznik kardiální dysfunkce a ischemie po léčbě antracykliny

3.4Prevence antracyklinové kardiotoxicity

3.4.1Podávání kardioprotektivních látek

3.4.2Vazba na lipozomy

3.4.3Modifikace rychlosti podávání

3.4.4Úprava dávkovacích schémat

3.4.5Neantracyklinové režimy

3.4.6Podávání méně kardiotoxických antracyklinových cytostatik

3.4.7Redukce dodatečného zatížení srdce (afterloadu)

3.4.8Aerobní cvičení

3.5Kardiotoxicita antracyklinů podávaných v dětském věku

3.6Genetické perspektivy predikce kardiotoxicity protinádorové léčby

Literatura