Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy
Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována ani šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno.

prof. MUDr. Zdenka Ulčová-Gallová, DrSc.
MUDr. Petr Lošan

NEPLODNOST

Útok imunity
2., aktualizované a doplněné vydání

TIRÁŽ TIŠTĚNÉ PUBLIKACE:

Vydala Grada Publishing, a.s.
U Průhonu 22, 170 00 Praha 7
tel.: +420 234 264 401, fax: +420 234 264 400
www.grada.cz
jako svou 5168. publikaci

Odpovědný redaktor Zdeněk Kubín
Sazba a zlom Antonín Plicka
Návrh a zpracování obálky Antonín Plicka
Počet stran 152
Vydání 2., 2013

Vytiskla Tiskárna PROTISK, s.r.o., České Budějovice

© Grada Publishing, a.s., 2013
Cover Photo © fotobanka allphoto

ISBN 978-80-247-4555-8

ELEKTRONICKÉ PUBLIKACE:

E-knihu ve formátu EPUB vytvořil Antonín Plicka

ISBN 978-80-247-8532-5 (ve formátu PDF)
ISBN 978-80-247-8533-2 (ve formátu EPUB)

Publikaci Neplodnost – útok imunity autoři věnují svým rodinám, jež jsou jim v životě pevnou oporou, zároveň párům, které se nevzdávají, stejně jako studentům, lékařům a ostatním pracovníkům. Přesvědčte se o tom, že pavoučí síť oboru imunologie výrazně zasahuje i do problematiky lidského rozmnožování.

Autoři chtějí upřímně poděkovat panu Leonu Tsoukernikovi a paní Sandře Urbíkové za hmatatelnou podporu při druhém vydání této knihy.

Gynekologie bude vždy a znovu konfrontována s dvěma protichůdnými problémy: S problémem nežádoucího dítěte a s problémem nežádoucí bezdětnosti.

S. Gardó

/ Stručně o autorech

prof. MUDr. Zdenka Ulčová-Gallová, DrSc. (* 12. 3. 1954)

Autorka pracovala jako samostatná vědecká pracovnice, v současné době je lékařkou a učitelkou v oboru gynekologie, porodnictví a klinické imunologie. Od studentských let se zabývala výzkumem. V roce 1985 založila specializovanou Poradnu pro imunologii reprodukce, která soustřeďuje právě páry s poruchou plodnosti. V roce 2001 vytvořila k poradně i samostatné Laboratoře imunologie reprodukce, později akreditované, jejichž kvalitní vybavení bylo ekonomicky podpořeno četnými výzkumnými projekty. Již v roce 1983 obhájila titul CSc. – Candidatus Scientiarum – na téma „Imunologie ženské neplodnosti“, v roce 1990 pak titul DrSc. – Doctor Scientiarum – prací navazující na předchozí téma „Imunologická příčina neplodnosti“, v roce 2001 se stala docentkou, roku 2007 pak byla jmenována profesorkou. Její originální myšlenky a léčebné přístupy u imunologicky podmíněné neplodnosti jí získaly velmi brzy odborný respekt, zpočátku především v zahraničí. Doposud publikovala 441 odborných článků doma i v zahraničí. Přednáší studentům LF UK v Plzni, aplikované výsledky do praxe svých výzkumných prací přednesla také v celé řadě zemí (opakovaně v Bulharsku, Německu, Chorvatsku, v USA a Japonsku, dále v Dánsku, Anglii, Brazílii, na Islandu, v Izraeli, Kanadě, Maďarsku, Rusku, Polsku, Iránu, Řecku a ve Francii). Je nositelkou několika ocenění, z nichž si nejvíce váží uznání Japonské společnosti pro gynekologii a porodnictví za výsledky v imunologii reprodukce (1996) a domácí prestižní Pawlikovy ceny (1997) za nejlepší práci v gynekologii a porodnictví (Does In Vitro Fertilization – IVF Influence the Levels of Sperm and Zona Pellucida Antibodies in Infertile Women? Amer. J. Reprod. Immunol., 36, 1996, s. 216–219). Je nositelkou nejvyššího vyznamenání Bulharské akademie a byla vyhlášena ikonou města Plzně (2010).

Prof. Zdenka Ulčová-Gallová vede sekci Českých reprodukčních imunologů, byla prezidentkou Evropské společnosti pro imunologii reprodukce a je členkou výboru Mezinárodní společnosti pro imunologii reprodukce. V současné době se i nadále věnuje klinicky, laboratorně a vědecky reprodukční imunologii.

MUDr. Petr Lošan (* 13. 3. 1973)

vedoucí Genetiky, s.r.o. v Plzni

Spoluautor MUDr. Petr Lošan se narodil jako první z jednovaječných dvojčat. Od roku 1997, po studiu na LF UK v Plzni, pracoval jako gynekolog a porodník ve Vojenské nemocnici v Plzni. Již během praxe v porodnici se seznamoval s vyšetřovacími metodami v genetické ambulanci a v genetické laboratoři. První genetické centrum, kde sbíral zkušenosti, patřilo jeho otci, doc. MUDr. Františku Lošanovi, CSc. Centrum klinické genetiky se skládalo z jedné ambulance a laboratoře, celý tým měl tehdy jen tři pracovníky.

Po atestaci z gynekologie a porodnictví (2001) a atestaci z lékařské genetiky (2004) se s otcem pustil do budování moderního genetického centra, které již poskytovalo celé portfolio vyšetření, jaké mají největší genetická centra v České republice. Centrum začalo provádět všechny moderní metody prenatální genetické diagnostiky včetně odběrů plodové vody a choriových klků způsobem, který těhotnou ženu minimálně zatěžuje. Jako jeden z prvních genetiků zavedl ultrazvukové zobrazení v 3D (4D) projekci. Jeho tým spolupracovníků se postupně rozrostl na třicet.

V roce 2012 vybudoval s otcem nové nadčasové centrum, které své služby pro páry rozšířilo i o péči v oboru reprodukční imunologie a dětské echokardiologie. V blízké budoucnosti plánuje doktor Petr Lošan rozšířit péči centra ještě o služby asistované reprodukce. Jeho vize je taková: postarat se komplexně o ženu a muže s poruchou plodnosti od zjištění příčiny neplodnosti, po pomoc při otěhotnění a následně těhotenství geneticky ohlídat tak, aby se páru narodilo zdravé dítě.

/ Úvod

V osmdesátých letech 20. století komise pro populaci Organizace spojených národů vyhlásila základní právo rodiny: „Mít tolik dětí, kolik si rodina přeje, mít tyto děti v době, kterou považuje za nejvhodnější…“

A přesto ve vyspělých zemích včetně České republiky zůstává v současné době přibližně 20–25 % párů nedobrovolně bezdětných, přičemž z velmi hrubého odhadu lze usuzovat, že z poloviny se na poruchách plodnosti podílí žena, ze 40 % muž a z 10 % oba současně. Podle dalších odhadů, tentokrát Světové zdravotnické organizace (WHO), se dokonce uvádí, že problémy s plodností se objevují nově asi u dvou milionů párů ročně.

Kdy tedy vlastně hovoříme o neplodnosti (sterilitě)? Při nechráněných pohlavních stycích, v průměru 4× až 5× do týdne, žena otěhotní do půl roku, je-li splněna podmínka plného reprodukčního zdraví obou partnerů. Maximum plodnosti u ženy je od 19 do 25 let, u muže ohraničení roky jeho nejplodnějšího období neexistuje, neboť je i přesnými genetickými záznamy doloženo, že zdraví jedinci jsou schopni oplodnit i ve vysokém věku svého života. Ještě před několika roky se psalo, že nedojde-li k otěhotnění do 24 měsíců cílené pohlavní aktivity, musíme pomýšlet na sníženou plodnost. Vzhledem k tomu, že se dnes věk páru k rozhodnutí založit svoji rodinu prodlužuje, a to z důvodů především ekonomických, pracovních a bytových, upravila se definice sterility tak, že za poruchu plodnosti se považuje období za 12 měsíců intenzivního snažení o reprodukci. Již dříve bylo vypozorováno, že do půl roku od snahy o graviditu otěhotní 40 % zdravých žen, do roka 20 % a do 2 let 10 %. Zbytek párů má s plodností větší či menší problémy.

Poznávání četných příčin neplodnosti u ženy i u muže závisí především na dosažitelnosti nejmodernějších vyšetřovacích metod v oboru gynekologie, endokrinologie, imunologie, andrologie, sexuologie, urologie, genetiky, psychologie a jiných dalších doplňujících se oborů, dále na neustálém studiu, a tím prohlubování našich znalostí v oblasti lidského rozmnožování až na úrovni například molekulární genetiky.

V praxi se setkáváme velmi často s tím, že z neplodného páru jako první žádá svého gynekologa o pomoc žena, u níž je vazba na dítě mnohem silnější než u muže. Vyšetření partnera však bývá snazší, a proto zahajujeme vyšetření plodnosti páru nejdříve u muže.

/ Současný stav vědomostí aneb Co by měl neplodný pár vědět

Příčiny neplodnosti u muže

Co ovlivňuje vytváření spermií

Vývoj zdravých spermií řídí v podstatě tři hormony: folikulostimulující (FSH), luteinizační (LH) a testosteron, mužský pohlavní hormon. První dva hormony ovlivňují funkci varlat. FSH působí na Sertoliho buňky a napomáhá tak k vytváření spermií, LH podporuje vytváření mužského hormonu, testosteronu, v Leydigových buňkách. Sertoliho buňky podporované hormonálně mění nezralé spermie ve zralé formy, které v nadvarleti získají vlastnosti progresivního pohybu. Pohyblivé spermie projdou chámovodem do semenných váčků, odkud jsou při ejakulaci uvolněny spolu s dalšími tekutinami (např. z prostaty).

Zdravý dospělý muž vytváří denně až 100 milionů pohlavních buněk – spermií. S postupem let se snižovala hranice počtu spermií pro normální hodnoty (ze 60 na 40 milionů/ml), dnes se za ještě dostatečnou pokládá i mnohem nižší produkce (do 20 milionů/ml).

Základním vyšetřením plodnosti muže je vyšetření a vyhodnocení kvality ejakulátu jako celku, které se provádí po čtyřech až pěti dnech pohlavní abstinence. Pacient získá semeno masturbací do sterilní nádobky. U ejakulátu se hodnotí jeho celkový objem, barva, konzistence, doba zkapalnění, posléze pohyblivost a počet spermií, počítají se procenta porušených spermií, přídatné buňky (jako jsou např. epitelie – „odloupané buňky“ ze sliznice, bílé krvinky, bakterie) a pH. Specializované imunologické laboratoře vyšetřují právě i protilátky proti spermiím v seminální plazmě a kvalitu akrozómu (viz dále).

K hodnocení pohybu spermií pod mikroskopem se využívá čtyřstupňové hodnocení podle McLeoda, které pochází už z počátku šedesátých let 20. století. Stupeň 0 znamená kompletně nepohyblivé spermie, stupeň 1 pak spermie s pohybem na místě, stupeň 2 znamená, že spermie vytvářejí vlnovitý pohyb, při stupni 3 se většina spermií pohybuje progresivně kupředu, stupeň 4 – spermie se pohybují rychle a progresivně. Stupeň pohyblivosti spermií dotváří spermiologické vyšetření, přičemž za hranici normálního nálezu se dnes ještě považuje přítomnost minimálně 40 % spermií hodnocených druhým stupněm pohyblivosti podle výše uvedených kritérií.

Obr. 1 Mužské reprodukční orgány jsou řízeny složitými cestami z mozkové kůry přes mezimozek a přední lalok hypofýzy. Přímými i zpětnými vazbami dochází k ovlivňování tvorby mužského hormonu – testosteronu –, který se vytváří v Leydigových buňkách varlete působením tzv. luteinizačního hormonu (LH). Další centrální hormon, folikulostimulační (FSH), působí na vytváření spermií v tzv. Sertoliho buňkách varlete.

Počet spermií se počítá ve speciální komůrce sestrojené podle lékaře Thoma nebo ve finančně nákladnějších automatických analyzátorech, které vlastní některé andrologické laboratoře. V obarvovaných nátěrech ejakulátu (provádí se na podložním sklíčku) se zjišťuje procento abnormálních, odchylných forem zárodečných buněk (především zda nejsou zdvojené hlavičky nebo bičíky, jaký má tvar krček spermie, zda spermie a její hlavní oddíly – hlavička, krček a bičík – nejsou příliš malé apod.). Při biochemickém hodnocení ejakulátu některá pracoviště ještě navíc určují hladiny fruktózy (ovocného cukru), zinku, hormonů jako testosteron nebo inhibin B a pH (viz vysvětlivky některých výrazů na konci knihy).

Normospermiogram (normální hodnoty ejakulátu)

Objem

2,0–6,0 ml

Barva

mírně nažloutlá

Konzistence

není vazká, tvoří kapky

Počet spermií

20 mil/ml a více

Stupeň pohyblivosti

více než 2 (4 – vynikající, kupředu směřující rychlý pohyb spermií)

Počet defektních forem

méně než 30 %

Přídatná buněčnost

méně než 0,5 mil/ml leukocytů nebo malých lymfocytů

pH

7,1–7,8

Fruktóza

nad 1200 µg/ml

Protilátky proti spermiím

žádné nebo méně než 40 %

Pach

kvetoucích kaštanů

Lidská spermie

Lidská spermie byla poprvé popsána v roce 1677 vynálezcem mikroskopu Holanďanem Antony van Leewenhookem.

Zralá mužská pohlavní buňka, spermie, je dlouhá až 70 µm. Skládá se ze dvou hlavních částí: z hlavičky a bičíku, jenž někteří autoři podrobují dalšímu dělení (krček, střední část, hlavní oddíl a koncový oddíl).

Obr. 2 Schéma lidské spermie. Na spermii pod mikroskopem dobře vidíme hlavičku s „čepičkou“ (akrozomem – A), krček (B) a bičík (C), na němž se dále rozlišuje jeho střední oddíl, hlavní a koncová část. Celá spermie je pokryta buněčnou membránou, která se skládá z významných bílkovin, proti nimž se mohou vytvářet protilátky.

Hlavička mužské spermie má oválný tvar a měří 5 μm do délky, 3 μm do šířky. Nejpodstatnější částí hlavičky je její „čepička“ (akrozom), která ji pokrývá ze dvou třetin. Akrozomální část hlavičky je velmi důležitá v procesu oplodňování, neboť obsahuje řadu velmi důležitých působků – enzymů umožňujících průnik spermie přes první vrstvu vajíčka (zonu pellucidu). Enzymatickému „rozpuštění“ místa vstupu spermie do vajíčka předchází šroubovitý pohyb hlavičky spermie.

Obr. 3 Připravená (kapacitovaná – viz text) spermie se přiblížila k povrchu vajíčka

Bičík spermie, dlouhý asi 65 μm a široký 1 μm, umožňuje progresivní pohyb celé spermie kupředu. Charakteristický pohyb spermií je považován za jeden z nejdůležitějších parametrů plodnosti. Bičík spermie se „mrskne“ desetkrát za sekundu, ale forma pohybu celé spermie je velmi různorodá a postupuje od báze k vrcholu bičíku. V ejakulátu se rychlost spermií uvádí 10–60 μm za sekundu. Pohyb spermií je umožněn složitým biochemickým procesem, při němž je využíván mohutný enzymatický systém (jako dynein, adenosintrifosfát, adenosindifosfát) a mikrotubulární (trubičkový) aparát (složený z myosinu, aktinu, tubulinu). Za mohutného přispění iontů hořčíku a vápníku, dále aktivačních oxidoredukčních pochodů v bičíkových mitochondriích (drobná zrníčkovitá nitrobuněčná tělíska sloužící k látkové výměně) dojde k vyvinutí celého procesu pohybu spočívajícího v přibližování a oddalování, proklouzávání jednotlivých „trubiček“ (mikrofilamnet) bičíku. Pod mikroskopem pak lze vnímat pohyb spermií jako temperamentní a vlnivý a současně posunující hlavičku spermie kupředu. Pohyblivost spermií se v laboratorních podmínkách dařilo zvyšovat použitím malých koncentrací látek obsažených v čaji, kávě, čokoládě, kakau (methylxantinů, jako jsou kofein, theofylin, pentoxifylin) nebo v přítomnosti enzymu rozkládajícího látky bílkovinné povahy (proteolytický enzym), například kallikreinu, který je obsažen kupříkladu ve vepřové slinivce břišní. Progresivnímu pohybu spermií naopak škodí peroxid vodíku nebo přítomnost lidské sliny. Z praktického hlediska tedy není dobré, aby neplodné páry používaly sliny jako zvlhčovadlo pochvy. Slina totiž obsahuje vedle celé řady choroboplodných zárodků (mikrobů) také amylázu (enzym štěpící škroby, vyšší cukry) a další enzym lyzozym, které primárně snižují pohyb spermií.

Pohyblivost spermií zvyšuje nižší teplota. Pacientům se zhoršenými parametry spermiogramu se proto s úspěchem běžně doporučuje nosit volné kalhoty, aby se třením například v těsných, nedokonale prodyšných džínách nezvyšovala teplota v oblasti šourku. Dále se pacientům nedoporučují časté koupele v horkých lázních či pobyt v sauně, vyhřívané sedačky v automobilu, dlouhá jízda na kolech či jiná nadměrná cvičení zatěžující vnitřní stehna dolních končetin. Snížení teploty v oblasti šourku, kupříkladu pravidelným oplachováním zevního genitálu studenou vodou, prokazatelně pomáhá ve zlepšení kvality ejakulátu.

Mezi další prvky, které snižují pohyblivost spermií, patří alkohol, především destilovaný, nikotin, „tvrdé i měkké“ drogy, příliš kořeněná jídla, práce s těžkými kovy či s organickými rozpouštědly a pobyt v ionizujícím záření. Aby se spermie bezpečně dostala k vajíčku (do oblasti vejcovodu), musí vykonat na 20 000 progresivně vlnivých pohybů bičíkem, což znamená dvacettisíckrát mrsknout bičíkem a posunout spermii kupředu.

Seminální plazma

Tekutina, ve které se pohybují spermie, se nazývá seminální plazma. Patří mezi zcela přirozené prostředí pro spermie a může některými svými vlastnostmi silně ovlivnit oplodňovací (fertilizační) schopnost reprodukčních samčích buněk. Složena je ze 100–200 bílkovin (proteinů) nebo jejich menších částí (peptidů) a obsahuje výměšky seminálních váčků, prostaty a přídatných žlázek (bulbouretrálních). Tyto výměšky jsou složeny z bílkovin, tukových částek a cukrů. Látkové složení je prakticky velmi podobné složení lidské krevní plazmy, i když hlavní rozdíl mezi nimi je v obsahu cukrů. V seminální plazmě je vyšší obsah ovocného cukru (fruktózy) a nižší hroznového cukru (glukózy). Za hlavní zdroj energie spermií se považuje fruktóza. Prostatická seminální plazma ochraňuje spermie proti „bobtnání“ a hraje důležitou úlohu při zkapalňování lidského ejakulátu. Zároveň brání toxickému poškození spermií tím, že obsahuje antioxidační látky, vápník, hořčík a zinek. Seminální plazma lidí s nižším počtem spermií (oligospermiogram) obsahuje více cholesterolu.

Seminální plazma má řadu fyzikálně chemických vlastností, které ve vzájemné souhře zabezpečují a ochraňují spermie. Z hlediska imunologického (možnosti reakce např. buněk vytvářejících protilátky a zabezpečujících sekreční aktivitu) jsou u mužů se sníženou fertilizační schopností zjištěny vyšší hladiny nespecifických faktorů imunity, jako jsou například lyzozym, C3 (komplement 3), alfa 2-makroglobulin, alfa 1-antitrypsin, beta 2-mikroglobulin, prostaglandiny a jiné. Charakter těchto faktorů většinou svědčí o účasti zánětlivého procesu, jenž může být také zodpovědný za sníženou funkci spermií. Seminální plazma však na druhé straně obsahuje imunosupresivní látku (enzym transglutaminázu nebo další polyamidy), která zase navozuje imunologickou snášenlivost (toleranci) ke geneticky nepodobným buňkám, jako je kupříkladu vajíčko. Tato látka je stále předmětem zkoumání, neboť se ukazuje, že dědičná různorodost (genetická variabilita) v množství imunosupresivního účinku v seminální plazmě může také z části vysvětlit rozvíjení protilátek proti spermiím v ženském reprodukčním traktu nebo slabou protilátkovou a buněčnou odpovídavost k infekcím pohlavního a močového ústrojí u muže. V neposlední řadě může mít vztah i k častějšímu nálezu nádorů prostaty. Také v normálním lidském ejakulátu můžeme nalézt některé buňky z krve, jako jsou lymfocyty, monocyty a makrofágy. Velká buněčnost seminální plazmy, způsobená především různými buňkami krevní řady, bývá často spojována s menší oplodňovací schopností spermií.

Obr. 4 Nejdůležitější částí spermie je hlavička s „čepičkou“ (akrozomem). Při šroubovitém otáčení hlavičky spermie na povrchu vajíčka se současně spouští akrozomální, enzymatická reakce, při které dochází k rozpouštění dotykového, vstupního místa povrchu vajíčka (zony pellucidy) pro hlavičku spermie.

Seminální plazma v podstatě spermie chrání a v procesu oplodňování má i tzv. kapacitační účinek. Kapacitace znamená určitou přípravu povrchu spermie (obalových vrstev, membrán), především té části, které říkáme „čepička“ (akrozom). Ke kapacitaci dochází prakticky pokaždé, když spermie prochází ze zadní poševní klenby, přes čípek děložní, dutinou děložní a pak do vejcovodu k vajíčku. Tato složitá příprava má za následek přichycení spermie k povrchu vajíčka. Tohoto místa však dosáhnou jen ty nejlepší mužské pohlavní buňky. Po kapacitaci za normálních podmínek dochází k akrozomální reakci (viz výše).

Obr. 5 Hlavička spermie je vnořena do vajíčka. Oplození vrcholí.

Porucha pohlavní aktivity

Při některých vážných vývojových nepravidelnostech a některých neurologických či metabolických onemocněních se můžeme setkat s neúspěšnými pokusy o pohlavní styk (coitus). Odborně se toto onemocnění nazývá impotentia coeundi. Je-li tato porucha spojena i s vytvářením spermií (spermatogeneze), pak se jedná o impotentia generandi. Tato onemocnění nejsou vždy úspěšně řešitelná jediným odborníkem, ale nejlépe ve spolupráci s dalšími specialisty v oboru sexuologie, neurologie, urologie, genetiky, psychologie, dermatovenerologie a gynekologie.

Porucha vytváření spermií ve varlatech, nadvarlatech a vývodných systémech

Jednou z vážných poruch je ta, při níž v ejakulátu chybějí spermie. Hovoříme o azoospermii. Příčina tohoto onemocnění spočívá v tom, že ve varlatech se sice vytvářejí spermie, ale v důsledku poruchy průchodnosti ve vývodných kanálcích varlat nemohou opustit organismus. Tento uzávěr může být však lokalizován i do oblasti nadvarlat. K uzavření vývodných kanálků dochází nejčastěji po úrazu (při kopané, hokeji, jízdě na kole, na lyžích, po automobilové havárii), po infekci (např. kapavka) nebo uměle, po vyžádaném podvázání chámovodů mužské sterilizace (vasektomie). Spermie v ejakulátu se nenajdou také u těch pacientů, kteří mají například výborně vyvinutá varlata, ale chybějí jim chámovody a semenné váčky, které se prostě primárně nevytvořily.

Nedojde-li k sestupu varlat původně uložených v dutině břišní do šourku, bude vývoj spermií také poškozen, neboť pro vyzrávání varlat a spermií je zapotřebí teploty o 2 °C nižší, než je teplota těla. Zralé, čilé spermie proto mohou za normálních okolností produkovat pouze varlata uložená mimo břišní dutinu.

U některých pacientů mohou být důvodem nevytváření spermií nebo jejich nedostatku malá (hypoplastická) varlata.

Zakrnělá, výrazně malá (atrofická) varlata se mohou vyskytovat u mužů, kteří prodělali v dospělosti zánět příušní žlázy (parotitis). Příčinou je virus ze skupiny myxovirů, který současně postihne, nejčastěji v dospělosti, také tkáň varlat a nadvarlat a způsobuje velmi bolestivé zánětlivé onemocnění, v jehož důsledku postižené varle pozánětlivě zakrní (atrofuje). Zasáhl-li zánět obě varlata, konečným výsledkem může být neplodnost.

Také rozšíření vinuté žilní pleteně v oblasti varlat (varikokele) bývá důvodem snížených hodnot počtu spermií v ejakulátu. Výsledkem je ovlivňování spermiogeneze zvýšeným žilním tlakem, a hlavně změnami tepelných poměrů v oblasti varlete (oblast je mnohem teplejší, tudíž nejvýhodnější pro tvoření spermií).

Nebudeme-li se zabývat poruchami genetickými nebo vrozenými, zjistíme, že nejčastější příčinou zhoršující se plodnosti mužů je stresový faktor (úspěšní podnikatelé nebo naopak muži, kteří náhle ztratí svá zaměstnání) a faktor ekologický. Snížená kvalita spermií je také obrazem zhoršujícího se životního prostředí, zvýšené spotřeby kávy, alkoholu, drog, cigaret. Negativně na spermie působí i radioaktivní nebo elektromagnetické záření, vyhřívané sedačky v automobilech, dále požívání některých potravin s vysokým obsahem potravinových stabilizátorů (označených na obalech jako E) či potravin, v nichž jsou zbytky ženských pohlavních hormonů (estrogenů).

Obr. 6 Některé spermie neplodných mužů mají nepravidelné tvary hlaviček (A–E). Na mikroskopických obrázcích jsou dobře vidět piškotovité tvary hlaviček spermií, otoky „čepiček“ hlaviček a zdvojení hlaviček nebo bičíků. Tyto spermie mají většinou poruchu enzymatickou (v působcích) a nejsou schopny plnohodnotného oplodnění nebo mají zcela nedokonalý genetický základ.

Léčba: Hormonální, operační. V rámci oplodnění ve zkumavce (IVF) lze spermie získat punkcí z nadvarlat nebo varlat (metody zkráceně MESA, TESE) především u mužů, kteří v ejakulátu nemají žádné spermie například z důvodu chybějících vývodů (chámovodů), jejich podvázání či uzávěru, kupříkladu po zánětu.

Hormonální příčina neplodnosti

U pacientů s poruchou plodnosti se vyšetřují hladiny hlavních sérových hormonů, gonadatropinů (FSH – folikulostimulujícího a LH-luteotropního hormonu), plazmatického testosteronu a inhibinu B (viz dále). V některých případech je zapotřebí soustředit se i na funkci štítné žlázy. Její snížená funkce totiž může narušit vytváření spermií (spermiogenezi).

Imunologická příčina neplodnosti

Nejdříve trochu imunologie

Imunologie je klinicko-vědní disciplína, která zpočátku sledovala pouze obranyschopnost lidského organismu proti různým infekčním původcům. V současné době se však dotýká nejen protiinfekčního dění, ale prakticky všech biomedicínských oborů, protože nejednou doplňuje klinický obraz nemocného. Imunologie patří mezi obory, jež se nejvýrazněji rozvinuly v posledních letech. Není proto divu, že zasahuje i do lidského rozmnožování.

Složitý imunologický mechanismus ve zcela zdravém jedinci bdí nad rozpoznáváním „vlastních“ a „cizích“ buněk, tkání, organismů. Navíc to, co do organismu nepatří a škodí mu, zpracovává, zneškodňuje a vylučuje. Poruchy obranyschopnosti a s nimi spojené chorobné stavy jsou studovány, mapovány, diagnostikovány a posléze léčeny. Dnešní imunologie již není spjata jen s infekčním onemocněním a ohromujícími objevy například Louise Pasteura, Ilji Mečnikova, Alexandra Fleminga a dalších významných vědců známých především z oborů mikrobiologie.

Imunita – stručná pravidla regulačních vztahů

Buňky

Obranyschopnost organismu je zajištěna celou řadou buněk a buněčných mechanismů, které se vyvíjejí už v zárodečném stadiu nového člověka. Patří sem kupříkladu kmenové buňky, jež tvoří základ buněk krevní a lymfatické řady. Z některých se pak vytvářejí buňky pohlcující (fagocytující), například makrofágy, které jako první stojí tváří v tvář cizorodé látce (antigenu) a „pozřením“ ji zneškodňují. Makrofágy jsou schopné tyto látky (antigeny) rozpoznat, zachytit, přeměnit, zase zpracovat a předat dalším buňkám – T- a B-lymfocytům. Velký význam mají i dendritické buňky a T regulační lymfocyty.

Obr. 7 Prazákladem imunitního systému jsou kmenové buňky z kostní dřeně, jež tvoří základ buňkám krevního a imunitního systému. Dalším rozrůzňováním především v brzlíku (thymu) dojde k vytvoření antigen-prezentujících buněk, specializovaných buněk T-lymfocytů. V imunitním systému hraje důležitou roli i existence makrofágů a B-lymfocytů, které se po stimulaci cizorodými částicemi (antigeny) mění v plazmatické buňky vytvářející vlastní protilátky. Nezastupitelnou úlohu v koncertu buněk imunitního systému hrají mezibuněčné působky, cytokiny – lymfokiny.

Antigeny

Protilátky

Varle, nadvarle a spermie

Protilátky proti spermiím

Protilátky spermie shlukující (spermaglutinační)

Protilátky znemožňující pohyb spermií

Protilátky spermie poškozující (spermcytotoxické)

Vyšetřování protilátek proti spermiím

Buněčná imunita proti spermiím

Příčiny neplodnosti u ženy

Co všechno ovlivňuje vytváření vajíčka

Stručná fyziologie reprodukčních orgánů

Vaječníky

•Estrogeny – hormony umožňující tvorbu a růst ženských pohlavních znaků (např. ochlupení, ukládání podkožního tuku, typ kostěné pánve, barva hlasu, ženské cítění).

•Gestageny – hormony ovlivňující nárůst a přeměnu sliznice dělohy tak, aby byla schopná přijmout oplodněné vajíčko, časné embryo.

•Androgeny – hormony mužské, jejichž velmi nízká produkce ovlivňuje vytváření dutinek při zrání folikulu.

Ovulace

Folikulární tekutina (tekutina obklopující vajíčka ve vaječníku)

Úloha dělohy

Vlastní příčiny neplodnosti u ženy

•psychické příčiny 6 %

•pochva 1 %

•děložní hrdlo 3 %

•děložní tělo 5 %

•vejcovody (tuby) 20 %

•vaječníky (ovaria) 40 %

•neznámé příčiny 9 %

•imunologická příčina neplodnosti 11 %

•další příčiny 5 %

–nesprávná výživa

–nedostatek vitaminů

–nadměrná hmotnost

–přílišná hubenost

Psychogenní příčina neplodnosti

Příčina neplodnosti – pochva a její nepravidelnosti

Příčina neplodnosti – hrdlo děložní

Obranný mechanismus – imunologie hrdla děložního

Příčina neplodnosti – děložní tělo

Příčina neplodnosti – vejcovody

Příčina neplodnosti – vaječníky

Neznámé příčiny neplodnosti

Imunologická příčina neplodnosti

Imunologická příčina neplodnosti – stručně o imunitních vztazích

Mechanismus vzniku protilátek proti spermiím u ženy

Hrdlo děložní a jeho imunologické vlastnosti

Hrdlo děložní a protilátky proti spermiím

•v ejakulátu jsou přítomny protilátky proti vlastním spermiím (jedná se o autoprotilátky);

•protilátky proti spermiím se nalézají v oblasti hrdla děložního (spermie jsou cizí tkání pro samičí organismus, hovoříme o isoprotilátkách);

•protilátky proti spermiím se nalézají jak v seminální plazmě, tak v hrdle děložním.

Vyšetření protilátek proti spermiím z ovulačního hlenu

Test podle Kremera – test pronikání spermií kapilárou s ovulačním hlenem

Test po nechráněném styku (postkoitální test)

Mikroaglutinační test

Smíšený antiimunoglobulinový test (MAR-test)

Buněčná imunita proti spermiím a těžkým kovům

Protilátky proti vajíčku – proti zona pellucida

Vyšetřování antizonálních protilátek

Protilátky proti buněčným membránám, proti membránovým fosfolipidům

Terapie imunologické příčiny neplodnosti

Kondomová terapie

Inseminace

Inseminace spermií do dělohy

Inseminace do dutiny břišní (intraperitoneální)

Imunoterapie

Celková nespecifická terapie

Lokální nespecifická terapie (obr. 31–34)

Plazmaferéza

Oplodnění ve zkumavce (in vitro fertilizace – IVF)

Jiné léčebné metody

Imunologie těhotenství

Vytvoření časného lidského zárodku (embrya)

Normální imunologické vztahy mezi matkou, embryem a plodem

•Morfologické znaky časného lidského zárodku s přítomností rozpustné HLA-G se nelišily.

•Embrya vrácená do dělohy (embryo transfer) se uchytila jen v tom případě, že médium v jejich uzrávací komůrce obsahovalo rozpustnou HLA-G molekulu.

Imunitní systém embrya a plodu, úloha mateřských protilátek

Imunitní systém novorozence

Význam mateřského mléka pro novorozence

Pacientka s diagnózou potrácivost

Příčiny potrácivosti ze strany plodu

Příčiny potrácivosti ze strany matky

Příčina v děloze

Vývojové poruchy

Ostatní příčiny děložní

Imunologická příčina potrácivosti

Antifosfolipidové protilátky

Podstata antifosfolipidových protilátek

Neobvyklá protilátka proti annexinu V – současný pohled

Antifosfolipidový syndrom

Antifosfolipidové protilátky i mimo těhotenství

Alloimunní protilátky, buněčná imunita a buněčné působky

Žena s autoimunitním onemocněním

Systémový lupus erythematosus

Jiná autoimunitní onemocnění u žen v reprodukčním věku, genetika

Gestóza a preeklampsie

Plod v reprodukční imunologii

Jeden nebo oba rodiče s protilátkami proti spermiím, matka s protilátkami proti vajíčku

Embryo, později plod, matky s antifosfolipidovými protilátkami, s autoimunitním onemocněním, matka s gestózou

Embryo, později plod, u ženy Rh negativní

Neplodnost a endometrióza

Neplodnost a syndrom polycystických ovarií z hlediska reprodukční imunologie

Předčasné ovariální selhání

Syndrom prázdného folikulu (EFS – empty follicle syndrome)

Vrozené trombofilní stavy

•Leidenská mutace, známá od roku 1994, patří mezi nejzávažnější mutace, v české populaci je cca 5 % lidí nosičem této mutace. Zvyšuje riziko tvorby trombů téměř pětkrát u heterozygotů, tj. u jedinců, kteří mají vlohu od jednoho rodiče mutovanou a od druhého zdravou. Pro homozygoty, tj. jedince, kteří získali vlohy od obou rodičů s mutací, je riziko tromboembolické choroby osmdesátkrát vyšší než v běžné populaci. S nálezem Leidenské mutace se často setkáváme právě u žen, které již prodělaly například opakované samovolné potraty.

•Mutace v genu pro faktor II Protrombin – v české populaci je nosičem této mutace asi 2,5 % jedinců. Zvyšuje riziko trombů třikrát u heterozygotů, u homozygotních se vyskytují vzácně.

•Mutace v genu pro methylentetrahydrogenázu (MTHFR) – tyto mutace jsou příčinou zvýšené hladiny homocysteinu v krvi, z hlediska vzniku tromboembolické choroby nejméně závažné. Výskyt této mutace v populaci je častý – přibližně 30 % populace je nosičem mutace v heterozygotním stavu. Nález mutace v tomto genu v homozygotním stavu (abnormální vloha od obou rodičů) zvyšuje ale riziko výskytu rozštěpové vady u plodu. Toto riziko lze snížit podávání kyseliny listové v pravidelných dávkách před otěhotněním a v začátku těhotenství.

•Polymorfismus genu PAI 4G/5G – varianta 4G/4G působí jako rizikový faktor rozvoje infarktu myokardu, iktu (mrtvice) a komplikací v těhotenství (mikrotrombotizace placenty, která vede k jejím infarktům). Varianta 5G/5G působí protektivně z hlediska těchto chorob, varianta 4G/5G má účinek indiferentní.

Kmenové buňky a jejich využití u snížené plodnosti

1.Kmenová buňka je vlastní buňka těla, která zatím nenese specifickou informaci a může se diferencovat v jakoukoliv buňku organismu.

2.Embryonální kmenová buňka je pluripotentní kmenová buňka, může se vyvinout v jakýkoliv buněčný typ přítomný v dospělém těle. Tyto embryonální kmenové buňky nacházíme v zárodku ve fázi blastocysty.

3.Indukovaná kmenová buňka je kmenová buňka, která je připravena v laboratoři z buňky těla dospělého jedince, původně byla diferencovaná a po úpravě je pluripotentní (může se vyvinout v jakoukoliv buňku jakékoliv tkáně).

Reprodukční imunologie a imunologická antikoncepce