Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy
Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována ani šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno.

MUDr. Martin Molitor, Ph.D., a kolektiv

TRANSPLANTACE V REKONSTRUKČNÍ CHIRURGII
Edice celoživotního vzdělávání ČLK

Hlavní autor a editor: MUDr. Martin Molitor, Ph.D.

Kolektiv autorů:
Muayyad Alhefzi, MBBS, Mario A. Aycart, MD, MUDr. Peter Baláž, Ph.D., FEBS, Ericka M., Bueno, PhD, Pierre Delaere, prof., MD, Yannick Diehm, Sebastian Fischer, MD, doc. MUDr. Jiří Froněk, Ph.D., FRCS, FICS, FEBS, MHA, Andrea Grosu-Bularda, MD, MUDr. Ivan Humhej, Takako Kanatani, MD, Nicco Krezdorn, MD, Marco Lanzetta, prof., MD, Stefano Lucchina, MD, doc. MUDr. Mgr. Jiří Minařík, Ph.D., MUDr. Martin Molitor, Ph.D., doc. MUDr. Martin Oliverius, Ph.D., FEBS, Pamella Petruzzo, MD, doc. MUDr. Eva Pokorná, CSc., CETC, Bohdan Pomahac, Assoc. Prof., MD, MUDr. Pavel Trunečka, CSc., Mgr. et Mgr. Marek Orko Vácha, Ph.D., MUDr. Mariana Wohlfahrtová, Ph.D., Dragos Zamfirescu, MD, MUDr. Jakub Zieg, Ph.D.

Recenzenti: prof. MUDr. Pavel Pafko, DrSc., prof. MUDr. Jiří Veselý, CSc.

Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s.

© Grada Publishing, a.s., 2017
Cover Design © Grada Publishing, a.s., 2017
Vydala Grada Publishing, a.s.
U Průhonu 22, Praha 7
jako svou 6778. publikaci
Odpovědná redaktorka Mgr. Helena Vorlová
Sazba a zlom Jakub David
Obrázky ke kapitole 19 převzaty z Delaere P, Molitor M. Tracheal allotransplantation and regeneration. Acta Chir Plast 2016; 58(1): 29–38; obr. 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 8.1, 13.1a, 13.2a, 13.3, 17.1 až 17.3, 18.1 až 18.3, 21.1, 21.2, 22.1 až 22.5, 24.1 až 24.3, 26.1 až 26.5, 31.1 a 31.2 podle podkladů autorů překreslil Jakub David, ostatní obrázky a fotografie dodali autoři.
Počet stran 304
1. vydání, Praha 2017
Vytiskly Tiskárny Havlíčkův Brod, a.s.

Autoři a nakladatelství děkují společnostem CAROLLINUM s. r. o., IVOS Zlín, s. r. o. a Adyton s. r. o., Tescoma s. r. o. a Polytech za podporu, která umožnila vydání publikace.

Názvy produktů, firem apod. použité v knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno.

Postupy a příklady v této knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění však pro autory ani pro nakladatelství nevyplývají žádné právní důsledky.

ISBN 978-80-271-0939-5 (ePub)
ISBN 978-80-271-0938-8 (pdf)
ISBN 978-80-247-5546-5 (print)

Hlavní autor a editor

MUDr. Martin Molitor, Ph.D.

Klinika plastické chirurgie, Nemocnice Na Bulovce
Budínova 2, Praha 8
Klinika maxilofaciální chirurgie VFN
U Nemocnice 2, Praha 2
1. lékařská fakulta Univerzity Karlovy
Kateřinská 32, Praha 2
Česká republika

Kolektiv autorů

Muayyad Alhefzi, MBBS

Plastic and Reconstructive Surgery Research Fellow
Center for Restorative and Reconstructive Surgery Research
Brigham and Women’s Hospital
Harvard Medical School, USA
Resident in Plastic Surgery
Jeddah, Saudi Arabia

Mario A. Aycart, MD

Plastic and Reconstructive Surgery Research Fellow
Center for Restorative and Reconstructive Surgery Research
Brigham and Women’s Hospital
Harvard Medical School, USA
Resident in Surgery
Jeddah, Saudi Arabia

MUDr. Peter Baláž, Ph.D., FEBS

Chirurgická klinika 3. LF UK a FNKV
Šrobárova 1150/50, Praha 10
Česká republika

Ericka M. Bueno, PhD

Scientific Director of Plastic Surgery Transplantation
Center for Restorative and Reconstructive Surgery Research
Brigham and Women’s Hospital
Harvard Medical School, USA

Pierre Delaere, Prof., MD

Department of Head and Neck Surgery
University Hospitals Leuven
Herestraat 49, Leuven
Belgium

Yannick Diehm

Student Trainee
Center for Restorative and Reconstructive Surgery Research
Brigham and Women’s Hospital
Harvard Medical School
Resident in Surgery, UK

Sebastian Fischer, MD

Plastic and Reconstructive Surgery Research Fellow
Center for Restorative and Reconstructive Surgery Research
Brigham and Women’s Hospital
Harvard Medical School, USA
Resident in Plastic Surgery
BG Trauma Center Ludwigshafen, Germany

Doc. MUDr. Jiří Froněk, Ph.D., FRCS, FICS, FEBS, MHA

Transplantcentrum
Klinika transplantační chirurgie
Institut klinické a experimentální medicíny (IKEM)
Vídeňská 1958/9, Praha 4
Česká republika

Andrea Grosu-Bularda, MD

Romanian Association of Plastic Surgeons, Clinica ZETTA
Street Ghita Pădureanu no. 5, Sector 2, Bucharest, Romania
Carol Davila University of Medicine, Bucharest Emergenci Hospital
37, Dionisie Lupu Street, Bucharest, Romania

MUDr. Ivan Humhej

Neurochirurgická klinika Univerzity J. E. Purkyně
Masarykova nemocnice v Ústí nad Labem, o.z.
Krajská zdravotní, a.s.
Sociální péče 3316/12A, Ústí nad Labem
Česká republika

Takako Kanatani, MD

Department of Orthopedic Surgery and Hand Surgery
Rosai Kobe Hospital
Kobe, Japan

Nicco Krezdorn, MD

Plastic and Reconstructive Surgery Research Fellow
Center for Restorative and Reconstructive Surgery Research
Brigham and Women’s Hospital
Harvard Medical School, USA
Resident in Plastic Surgery
Hannover Medical School, Germany

Marco Lanzetta, Prof., MD

Italian Institute of Hand Surgery
Monza, Italy

Stefano Lucchina, MD

Hand Unit – Surgical Dept
Locarno’s Regional Hospital and Locarno Hand Center
Locarno, Switzerland

Doc. MUDr. Mgr. Jiří Minařík, Ph.D.

Hemato-onkologická klinika FN Olomouc
I. P. Pavlova 6, Olomouc
Česká republika

MUDr. Martin Molitor, Ph.D.

Klinika plastické chirurgie, Nemocnice Na Bulovce
Budínova 2, Praha 8
Klinika maxilofaciální chirurgie VFN
U Nemocnice 2, Praha 2
1. lékařská fakulta Univerzity Karlovy
Kateřinská 32, Praha 2
Česká republika

Doc. MUDr. Martin Oliverius, Ph.D., FEBS

Transplantcentrum
Klinika transplantační chirurgie
Institut klinické a experimentální medicíny (IKEM)
Vídeňská 1958/9, Praha 4
Česká republika

Pamella Petruzzo, MD

Dept of Surgery, University of Cagliari
Italy
Dept of Transplantation, Hospital Edouard Herriot
Lyon, France

Doc. MUDr. Eva Pokorná, CSc., CETC

Transplantcentrum, Oddělení odběrů orgánů a transplantačních databází

Institut klinické a experimentální medicíny (IKEM)
Vídeňská 1958/9, Praha 4
Česká republika

Bohdan Pomahac, Assoc. Prof., MD

Associate Surgeon
Brigham and Women’s Hospital
Harvard Medical School, UK
Principal Investigator
Center for Restorative and Reconstructive Surgery Research

MUDr. Pavel Trunečka, CSc.

Transplantcentrum
Institut klinické a experimentální medicíny (IKEM)
Vídeňská 1958/9, Praha 4
Česká republika

Mgr. et Mgr. Marek Orko Vácha, Ph.D.

Ústav etiky 3. LF UK a FNKV
Šrobárova 1150/50, Praha 10
Česká republika

MUDr. Mariana Wohlfahrtová, Ph.D.

Transplantcentrum, Klinika nefrologie
Institut klinické a experimentální medicíny (IKEM)
Vídeňská 1958/9, Praha 4
Česká republika

Dragos Zamfirescu, MD

Romanian Association of Plastic Surgeons, Clinica ZETTA
Street Ghita Pădureanu no. 5, Sector 2, Bucharest, Romania

Carol Davila University of Medicine, Bucharest Emergenci Hospital
37, Dionisie Lupu Street, Bucharest, Romania

MUDr. Jakub Zieg, Ph.D.

Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol
V Úvalu 84, Praha 5
Česká republika

Seznam zkaratek

a

arteria

AD

Asystolic Donor

AIDS

Acquired Immunodeficiency Syndrom

AMR

Antibody Mediated Rejection

AP-1

Activating Protein 1

APC

Antigen Presenting Cell

ATG A

nti-thymocyte Globulin

AUFI

Absolute Uterine Factor Infertility

BM

bone marrow

BMC

bone marrow concentrate

BMI

body mass index

BWH

Brigham and Women’s Hospital

CD

Cluster of Differentiation

CDC

Complement Dependent Cytotoxicity

CMV

cytomegalovirus

CNI

Calcineurin Inhibitors

CNS

Central Nervous System

COT

Clinical Operational Tolerance

CS

Cold Storage

CsA

cyklosporin A

CT

Computed Tomography

CTA

Composite Tissue Allotransplantation

CTLA

Cytotoxic T-lymphocyte Antigen

CTT

Composite Tissue Transplantation

ČSARIM

Česká společnost anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny

ČSIM

Česká společnost intenzivní medicíny

ČTS

Česká transplantologická společnost

DASH

Disabilities of the Arm Shoulder and Hand

DBD

Donor after Brain Death

DBTL

Double-Ballon Tripple-Lumen

DC

Dendritic Cells

DCD

Donor after Cardiac Death

DHODH

dihydroorotatdehydogenasis

DNA

Deoxyribonucleic Acid

DSA

Donor Specific Antibodies

DST

Donor Specific Tolerance

DST

Donor Specific Transfusion

E-E

end-to-end

E-S

end-to-side

EBV

Epstein-Barr virus

EC

Euro-Collins

ET

embryotransfer

EU

European Union

FDA

Food and Drug Administration

FIGO

Federation International of Gynaecology and Obstetrics

FT

Facial Transplantation

FXCM

Flow Cytometry Cross-Match

Gdf

gene Differentiation Factor

GITR

Glucocorticoid-Induced TNF Receptor

GVHD

Graft Versus Host Disease

HBD

Heart Beating Donor

HbSAg

Hepatitis B Surface Antigen

HCV

Hepatitis C virus

HHV

Human Herpes Virus

HLA

Human Leukocyte Antigen

HMP

Hypotermic Machine Perfusion

HPV

Human Papilloma Virus

HSV

Herpes Simplex Virus

HTK

Histidin-Tryptofan-Ketoglutarat

HTSS

Hand Transplant Score System

ICAM

Intercellular Adhesion Molecule

IFN

interferon

Ig

immunoglobulin

IL

interleukin

IMPDH

inosinmonophosphatdehydrogenasis

IRHCTT

International Registry of Hand and Composite Tissue Transplantation

IS

immunosupression

ISHCTAS

International Hand and Composite Tissue Allotransplantation Society

IVF

in vitro fertilisation

IVFP

in vitro fertilisation programme

JAK

Janus Kinase

JIP

jednotka intenzivní péče

KPR

kardiopulmonální resuscitace

KST

Koordinační středisko transplantací

LFA

Lymphocyte Function-Associated Antigen

MCPV

Merkell Cells Polyoma Virus

MGH

Massachusetts General Hospital

MHC

Major Histocompatibility Complex

MICA

Minor Histocompatibility Antigen

MMF

Mycophenolate mofetil

MOO

Multiorgan Obtaining Organisation

MPA

mycophenol acid

MRI

Magnetic Resonance Imaging

mRNA

mitochondric ribonucleic acid

mTOR

mammalian Target OF Rapamycine

MZ ČR

Ministerstvo zdravotnictví České republiky

NCCN

National Comprehensive Cancer Network

NF-κB

Nuclear Factor B

NFAT

Nuclear Factor Activated T-cells

NHBD

Non-Heart Beating Donor

NHS

National Health System

non-HLA

Non-Human Leukocyte Antigen

OPTN

Organ Procurement and Transplantation Network

PI-3K

phosphoinositid 3-kinase

PN

peripheral nerve

PRA

Panel Reactive Antibody

PTLD

Post-Transplant Lymphoproliferagive Disease

RNA

ribonucleic acid

RTG

rentgen

SMAS

Superfitial Musculo-Aponeurotic System

SOT

Solid Organs Transplantation

Tac

tacrolimus

TBI

total body irradiation

TCMR

T-cell Mediated Rejection

TCR

T-cell‘s Receptor

TGF

Tumor Growth Factor

TLR

Toll-like receptor

TNF

Tumor Necrosis Factor

Tregs

T-regulatory Cells

UK

United Kingdom

UNOS

United Network for Organ Sharing

USA

United States of America

USD

United States Dollar

UV

ultraviolet

UVA

ultraviolet A

UW

University of Wisconsin

v

vena

VBMT

Vascularized Bone Marrow Transplantation

VCA

Vascularized Composite tissue Allograft

VEGF

Vascular Endotelial Growth Factor

VRAM

Vertical Rectus Abdominis Muscle

WHO

World Health Organisation

Předmluva

v ruce držíte unikátní knihu. Transplantační medicína je typickým příkladem multioborové medicíny a dát dohromady tak široký kolektiv těch nejlepších autorů z dané oblasti je malý zázrak. V případě této knihy se podařilo dát dohromady dokonce mezinárodní tým předních odborníků v oblasti transplantační medicíny.

Kniha je rozdělena do dvou částí. V první – obecné, jsou probírány nové poznatky z transplantační imunologie a z dalších souvisejících oborů. V části speciální jsou poté probírány některé nové a vzácné transplantace. O transplantacích ledvin, srdce, jater a slinivky bylo napsáno velké množství knih a je proto správné, že o těchto transplantacích autoři nepíší.

Mezi ty vzácné patří zcela jistě transplantace v oblasti hlavy, ať obličeje, nebo vlasaté části, transplantace krku, trachey, ale i břišní stěny. Dalšími příklady těchto transplantací je například transplantace dělohy, penisu či anorektální oblasti. K problematice, kterou se já zabývám, jsou nejblíže práce o použití cévních štěpů.

Myslím si, že se jedná o knihu, která by neměla scházet v knihovně žádného odborníka zabývajícího se transplantační medicínou a měla by být v každé nemocniční knihovně, protože s pacienty, u kterých by byla některá vzácnější transplantace indikována, se budou v budoucnu nepochybně setkávat i lékaři všech nemocničních zařízení.

Kniha má tak veliký seznam citací, že si neumím komplexnější ani představit.

Závěrem bych chtěl říci, že kniha je zcela jistě významným přínosem poznání pokroku v této krásné oblasti medicíny.

prof. MUDr. Jan Pirk, DrSc.

Kolektiv autorů plastického chirurga MUDr. Martina Molitora si předsevzal shrnout současný pohled a zkušenosti v oblasti transplantací tkáňových celků v rekonstrukční chirurgii. Dosud nebyla tato problematika v české literatuře komplexně tímto způsobem zpracována. Podrobně a přitom přehledně jsou probrány mechanismy transplantační imunologie, od kterých se odvíjí pochopení základních principů transplantací. Díky mravenčímu úsilí autorů je k dispozici přehledná historie transplantační chirurgie včetně popisů prvních klinických případů.

Z více úhlů pohledů jsou diskutované etické a psychologické otázky, které s sebou přenosy tkání z jiného těla přinášejí.

V dnešní době patří transplantace viscerálních orgánů mezi složité, ale již standardizované operace, jejichž množství rok od roku narůstá. S pacienty po transplantacích se stále častěji setkávají lékaři z jiných specializací, kteří musejí reagovat a přizpůsobovat svoji léčbu pacientů vzhledem ke specifikům jejich následné imunosupresivní terapie a s nimi souvisejícími vedlejšími zdravotními nálezy.

Kniha svým širokým záběrem je tak určena nejen specialistům podílejících se na transplantačních programech, ale i všem ostatním, kteří chtějí získat ucelený přehled v této problematice. Zkušenosti a výsledky získané z transplantací jednotlivých orgánů otevřely v poslední době nové možnosti v rekonstrukční plastické chirurgii. Transplantace obličeje, ruky, břišní stěny, penisu a dalších oblastí zatím nepatří mezi rutinní výkony, jejich výsledky ale ukazují v budoucnu směr i naději pro řadu jinak neřešitelných stavů pacientů.

doc. MUDr. Andrej Sukop, Ph.D.

Úvod

„Operace, kterých cílem je napravit deformace, představují nejbrilantnější triumf chirurgie.“ (Alfred A. L. M. Velpeau, 1795–1867)

Transplantovat křídla orlů na tělo lva s obličejem a myslí lidské bytosti není začátek chimérismu. Je to základní filozofie plastické chirurgie – kreativita. (John M. Converse, 1980)

Nemocnému muži zbývalo pouze pár hodin života. Nemoc mu zachvátila celou pravou nohu a on už jen čekal na smrt, která pro něho bude vysvobozením, protože nesmírně trpěl. Muž byl obyčejným člověkem, kostelníkem římské baziliky zasvěcené svatému Kosmovi a Damiánovi (dvěma bratřím lékařům, kteří podstoupili mučednickou smrt stětím, jelikož se nechtěli vzdát víry a byli později prohlášeni za svaté). V posledních hodinách svého života se na ně nemocný obracel ve svých modlitbách a prosil je o pomoc. Nakonec upadl do hlubokého spánku a zdál se mu sen o svatých bratřích. Jeden držel v ruce nůž a druhý podnos s různými mastmi.

„Kde vezmeme zdravou nohu, kterou bychom mohli nahradit tuhle těžce nemocnou?“ zeptal se jeden z nich. „Na hřbitově svatého Petra byl dnes pochován jeden Etiopan,“ odpověděl druhý. „Vezměme nohu jemu a dejme ji tomuto zbožnému trpícímu, jenž nás tolik prosil o pomoc.“ Za několik hodin se muž probudil a měl dojem, že je po smrti. Krutá bolest, která mu předtím pronikala celou končetinou, byla pryč. Ohromeně se na svou nohu podíval – byla naprosto zdravá. Byla však úplně černá, jako by ji někdo natřel smolou.

Uvedený příběh je součástí sbírky životopisů světců s názvem Legenda Aurea, pocházející z roku 1260 od italského dominikánského mnicha Jakuba de Voragine. Událost se měla stát 348 let po Kristu. Jen těžko lze předpokládat, že k uvedenému skutku reálně došlo, je však vidět, že možnost náhrady nemocných či chybějících částí těla stejnou částí od jiného jedince se v myslích lidí objevuje před mnoha staletími.

Náhrada podobného podobným, obnovení vzhledu a funkce je základním kamenem rekonstrukční chirurgie. V případě, že nelze využít tkáně dostupné u stejného jedince, se logicky nabízí myšlenka využití tkání od jedinců jiných. Transplantace kompozitních tkání, nebo také vaskularizované kompozitní alotransplantace, jsou novou rozvíjející se oblastí transplantační medicíny a rekonstrukční chirurgie, která nabízí léčebnou možnost pro komplexní tkáňové defekty obnovou struktury, tvaru a funkce.

Můj zájem pro využití konceptu transplantace vaskularizovaných kompozitních alograftů se naplno rozvinul v době mého ročního působení v The Microsearch Foundation of Australia v Sydney pod vedením prof. E. Owena a prof. M. Lanzetty. Tito dva obdivuhodní lékaři, vědci a nadšenci byli členy přípravného i operačního týmu první úspěšné transplantace ruky v roce 1998 a vedli první krůčky této léčebné metody od experimentu ke klinickému využití. Bylo mi velkou ctí je osobně poznat a pracovat pod jejich vedením a zůstává to pro mě velkou inspirací pro celý zbytek života (obr. 1).

Obr. 1 S profesorem Earl Owenem před The Microsearch Foundation of Australia (z archivu autora)

Možnosti rekonstrukčních transplantací jsou nesmírné. Jsou však v povědomí laické, ale i odborné veřejnosti v ústraní a povědomí o jejich indikacích, provádění i celkovému smyslu je velmi neuspořádané.

Dovolujeme si proto předložit ucelenou publikaci o této problematice. Monografie zahrnuje širokou škálu rekonstrukčních transplantací, jejichž cílem je náhrada chybějící funkce, která není nutná pro přežití organismu jako fyzické jednotky. Smyslem těchto operací je rekonstrukce funkce a/nebo tvaru s cílem zlepšit kvalitu života, navrátit životu jedince plnost a často i smysl. Samotný pojem rekonstrukční transplantace se v literatuře neobjevuje a používáme ho zde právě z důvodu zdůraznění hlavní idey těchto operací, kterou není „záchrana života“ ale „rekonstrukce života“.

Publikace vznikla spoluprací širokého týmu autorů, kterým byl ponechán prostor pro prezentování vlastní filozofie při psaní příslušné kapitoly. Proto se členění i celkový koncept jednotlivých kapitol mohou lišit. Domníváme se však, že to odborné stránce neškodí a publikaci jako celek spíše obohacuje. Omlouváme se zde i za různou terminologii, která není jednotná v odborných publikacích ve světovém měřítku. Setkáte se zde s různými pojmy označujícími stejný výkon (alotransplantace – homotransplantace, composite tissue transplantation-vascularized composite allotransplant apod.). Jsme však přesvědčeni, že lidé srozumění s problematikou se budou orientovat dobře, a pro ty, kteří se transplantacemi nezabývají, jsou pojmy v kapitolách vysvětleny a užity srozumitelným způsobem.

Nakonec bychom rádi upozornili na to, že čas rychle plyne. V době, kdy budete číst tuto knihu, budou už některé informace zastaralé či neúplné. Je to bohužel údělem všech publikací z oblasti medicíny, ale i z jiných, rychle se rozvíjejících oborů.

MUDr. Martin Molitor, Ph.D.

1The history of composite tissue allograft transplation

Stefano Lucchina

1.1The ancient history, myths and legends

Fig. 1.1 Sts. Cosmas and Damian (cca 1370–1375), Master of the Rinuccini Chapel (Matteo di Pacino) (Italian, active 1350–1375), tempera and gold leaf on panel. North Carolina Museum of Art, Raleigh, gift of the Samuel H. Kress Foundation

Previous reports say that transplantation as a surgical procedure dates as far back into human history as cave paintings. However there is no solid evidence from the archaeological records from the Bronze Age that skulls from this time were subjected to trephination with the aim to relieve intracranial pressure (a disc of bone removed and later replaced as an orthotics autograft). And in spite of previous reports about myths and legends from Egypt, India, China, and early Christendom there is no solid evidence that ancient civilizations performed surgery on living humans and certainly nothing, mythological or otherwise, in the way of transplantation. In ancient India as far as 3000 years BC there is description of nose reconstruction in written hymn Rig Veda. The second episode of Indian encyclopaedia Ayurveda – Sushruta Samhita reported that in 800 BC the surgeon grafted a new nose from skin flaps.

From the earliest time physicians have sought divine help in their healing endeavours. In the early Christian era there were four patron saints of medicine, all from Asia and all educated in the Greek medical tradition. They were the apostle Luke, saints Cosmas and Damian and saint Pantelemoin. Through the centuries they have served as worthy role models for the physicians who have invoked their aid. The first reference of a transplanted extremity dates back to 348 AD and the sainted twins Cosmas and Damian. It is described in „Legenda Aurea“ – a collection of biographies of saints coming from Italian Dominican monk Jacob de Voragine. According to sources a physician, St. Cosmas, and a surgeon, St. Damian, removed the gangrenous leg of a sleeping man, and replaced it with that of a recently deceased Ethiopian Moor. While one brother removed the dead leg with a saw, the other went to the pagan gladiator graveyard on Vatican Hill at the Circus of Nero and exhumed the body of the buried Ethiopian man, harvested his legs and returned to the church. The saints joined the Ethiopian’s leg to the dying man’s stump. On awakening the man discovered that his ill-looking and very painful leg was amputated and he had a new one that was perfectly healthy, in spite of being black (Fig. 1.1). From that time on various types of „ancestral“ transplants persisted in following centuries.

Fig. 1.2 Gaspare Tagliacozzi (1545–1599), considered the father of plastic surgery

In the 16th century Italian Gaspare Tagliacozzi, the father of Plastic Surgery (Fig. 1.2), took a flap of tissue of a forearm slave to reconstruct a nose of a man previously severed during a swordplay. The reconstructed allogeneic nose survived for 3 years until it rejected suddenly. According to the story, the slave who donated the tissue from his arm for the surgery died at the same time as the rejected graft. Tagliacozzi concluded that the allograft was rejected as a result of difficulties in „binding“ tissues together from two disparate individuals for an adequate amount of time (Fig. 1.3).

Fig. 1.3 Gaspare Tagliacozzi in Venice in 1597 published the book „De curtorum chirurgia per insitionem“ (surgical care of mutilations with grafts), the first technical description of an operation of plastic surgery

But only a couple of centuries later successful allografts (transplants from one human individual to another) or xenografts (from animals to humans) were carried out: in 1668 van Meeneren performed the first successful bone graft, i.e. bone from a dog’s skull was used to repair a defect of in a human head.

But in reality, ancient transplantation attempts all failed and success existed only in myth and misrepresentations until 50 years ago.

1.2The „modern“ history of composite tissue transplantation

At the beginning of the 20th century, advances in vascular surgery served as stimulus for early transplantation experiments. In 1906 the first corneal transplant by the Austrian ophthalmologist Dr. Edward Zim was performed, followed in 1908 by the first skin allograft by a Swiss surgeon, Dr. Jacques Louis Reverdin. In the same year Dr. Alexis Carrel described successful avascular orthotopic hind-limb transplantation in dogs and in humans Dr. H. Judet and Dr. E. Lexer described the first whole-joint transplantation. No immunosuppression was used.

However the modern field of transplantation biology began during the Second World War, aimed at allografting skin and composite tissue for the reconstruction of severe burn deformities suffered by Allied sailors. To pursue these goals, biologist Sir Peter B. Medawar joined plastic surgeon Dr. Thomas Gibson in pioneering experiments of skin allograft immunology in Scotland where war victims were treated. Repeated failure in experimental skin allotransplantation turned the efforts towards other possibilities.

After the discovery of immunosuppressive drugs in ‘60s, clinical advancement of Composite Tissue Allotransplantation (CTA) transplantation seemed to be more realistic. In 1954 Dr. Joseph E. Murray in Boston performed the first successful human organ isograft, a kidney donated between identical twins. The recipient had normal kidney function for eight years.

The first successful human allograft followed 3 years later. It was also the first CTA, an „en-bloc“ digital flexor tendon mechanism made by Dr. Erle E. Peacock Jr. in 1957. His flexor tendon mechanism grafts from cadavers were done without immunosuppression and were vascularized by inosculation. The significant element transplanted was the gliding space created by the synovial membrane lining the sublimis and profundus tendons, the collagenous pulleys and sheath, the vascular vincula and the attached volar plates. The technique was later replaced by introduction of silicone rods, which allowed reconstruction by pulley autografts and silicone-rod generated pseudosheaths followed by staged tendon autografts.

In 1959 Dr. J. E. Murray (Fig. 1.4) accomplished the first successful organ allograft, with renal grafts between fraternal twins using total body irradiation. The first successful kidney transplant from cadaver was performed in 1962 by Murray as well. The patient had normal kidney function for 21 months.

Fig. 1.4 Joseph Murray (1919–2012). As an American surgeon in 1990 won the Nobel prize for medicine for “the discovers related to cells and organ transplantation for the treatment of human pathologies”. In December, 1954 in Boston at the Peter Pickle Bent Brigham Hospital Murray performed the first successful human organ isograft, a kidney donated between identical twins. In 1959 Murray accomplished the first successful organ allograft, with renal grafts between fraternal twins using total body irradiation. The first successful kidney transplant from cadaver was performed in 1962 by Murray as well. He died at 93 at the Boston’s hospital where the pioneering surgery was performed. He loved the word „curious“.

In 1963 the first lung transplant was performed by Dr. James Hardy at the University of Mississippi Medical Center; also in 1963 the first successful liver transplant was performed by Dr. Thomas Starzl on a 3-year-old child in Denver (U.S.A.). In 1967 the first successful heart transplant was performed by Dr. Christian Bernard at Groate Shure Hospital, South Africa. The recipient had normal heart function for 19 months. In the same year the first successful pancreas transplant was performed by Dr. Richard C. Lillehei at the University of Minnesota (U.S.A.). In 1981 the first simultaneous heart and lung transplantation was carried out by Dr. Norman Shumway at Stanford University Medical Center, Stanford, CA (U.S.A.). In 1988 Prof. E. Deltz and coworkers in Kiel, Germany, performed what is considered to be the first successful intestinal transplant.

Many investigators used immunosuppressive drugs, such as Azathioprine, 6-mercaptopurine and corticosteroids and reported successful extension of allografts survival. The toxicity related to these drugs, however, were substantial and often fatal.

During the last third of 20th century liver, heart, lung, pancreas and small bowel allotransplantation were all realized as drug regimens improved. Renal allograft success led to the first human hand transplant, reported by Dr. Robert Gilbert in Ecuador in 1964 in a bilateral amputee (Fig. 1.5).

Fig. 1.5 First modern hand transplantation was performed in Ecuador in 1964. It was briefly reported in Medical Tribune on Monday, March the 9th, 1964 under the title „Transplant is Successful With a Cadaver Forearm“

Despite the use of systemic steroids, Azathioprine and irradiation the hand had to be amputated by 3 weeks. This outcome, plus total failures in experimental trials led all to conclude that skin and skin-bearing structures were too antigenic for transplantation. Clinical efforts were abandoned and more than 30 years passed before performing of any successful skin-bearing CTAs.

Shortly after Dr. R. Gilbert’s failed hand CTA, Dr. E. Peacock and associate Dr. John W. Madden in North Carolina nearly succeeded with a hand transplant between identical twins. One sister was on life support with an irreversible brain injury, and the other had a burn equivalent of amputation at the wrist level. Skin grafts were successfully exchanged, but the recipient called off the transplant at the last moment because of psychologic stress from contemplation of „wearing“ her sister’s hand.

The discovery of cyclosporine A (CsA) by Dr. Jean-Francois Borel in the early ‘70s opened a new era in both solid organ and consequently CTA transplantation. Dr. C. W. Hewitt and Dr. K. S. Black reported initial studies with cyclosporine and limb allografts in 1980, reporting indefinite survival under chronic cyclosporine administration in rat hind-limb allografts. Clinical peripheral nerve allografting has been done since the late 19th century, with a long history largely characterized by failure. Experimental studies on nerve allografts using modern immunosuppressants were done by Dr. S. Mackinnon and co-workers in St. Louis on patients with massive peripheral nerve deficits and reporting their results in 1992.

In the same year D. J. C. Guimberteau transplanted the digital flexor tendon system based on ulnar artery in 2 cases with substantial improvement in range of motion without rejection at the price of temporary immunosuppression. No advantages were shown over Peacock’s original CTA technique, or its successor, the silicone rod „pseudosheath“ and tendon autograft. In 1997 Dr. G. O. Hofmann and Dr. M. H. Kirschner performed the first clinical vascularized femoral diaphysis allotransplant by using an immunosuppression regimen similar to solid-organ transplantation. In 1998 they reported the first allogenic vascularized knee joint transplantation with partially successful technical results.

In 1998 a muscle allograft was done to cover a large defect in the scalp of a renal transplant patient without the need for additional immunosuppression.

In the same year Dr. M. Strome and co-workers performed the first total human laryngeal transplant including the thyroid gland, the parathyroids, the pharynx and 5 rings of trachea in a patient suffering traumatic laryngeal loss 20 years earlier. The patient could speak and sing but after 14 years of immunosuppression the larynx was explanted.

This experience has been expanded substantially by Dr. L. Tintinago and co-workers in Medellin, Columbia, who had performed more than 18 clinical laryngotracheal CTAs by late 2007. One of these also included the first oesophageal CTA as a component. Dr. L. Tintinago report high-quality functional outcomes; over 70% of recipients achieved tracheostomy closure. Two grafts were lost to rejection, one of these due to nonavailability of immunosuppressive drugs. The sum of these experiences makes laryngotracheal CTAs the most frequent indication outside the upper extremity.

Based on a detailed basic research made by two microsurgeons of the team, Dr. Earl Owen from Australia (Fig. 1.6) and Dr. Marco Lanzetta from Italy (Fig. 1.7), the first hand transplantation was performed in Lyon in 1998. The procedure, performed by an International team (France, Italy, UK and Australia) leaded by Dr. J. M. Dubernard in Lyon went well, but the recipient prematurely left the care of his physicians against advice. He abandoned rehabilitation, and took immunosuppressive drugs in an irregular and unmonitored fashion. As a result, he never acquired more than minimal motor function or range of motion, and progressive rejection and withering over several months resulted (Fig. 1.8 a,b). Two years after transplantation, he requested amputation from members of the original team. This outcome reinforced early controversy surrounding these CTAs.

In January 2000, the first bilateral hand CTA was done also by dr. J. M. Dubernard and co-workers in Lyon (Fig. 1.9a,b). This first transplantation was followed by hand transplants performed in the United States, 5 different sites in China, Malaysia and six different countries in Europe. Over 100 clinical CTAs in 22 centres have been done since the mid 1990s, in addition to the 40 or 50 earlier flexor tendon mechanisms. For different reasons some grafts were lost in Western countries as well as in China. Several patients however died for sepsis, pulmonary oedema or cerebral anoxia.

In April 2000, a first uterine transplantation was done by Dr. W. Fageeh and co-workers in Saudi Arabia on a 26-year-old female who had lost her uterus 6 years earlier due to post-partum haemorrhage. The second uterus allotransplantation was performed from a deceased donor in Turkey in 2012. The recipient was a 21-yo female with uterus aplasia. Nine Swedish women have received new wombs. In a recent article by Tzakis several live birth has been reported after uterus transplantation.

Fig. 1.6 Earl Owen (1934–2014). One earliest and most enterprising pioneers in the field of microsurgery. He caused considerable controversy after conducting the world’s first successful finger replacement on a child, and was subsequently discharged from the Sydney Children’s Hospital. Later, he co-led the first successful hand transplant, trained the team that completed the first double-hand transplant, and completed the first reverse vasectomy and complete fallopian tube ligature.

Fig. 1.7 Marco Lanzetta (1961). Hand surgeon and microsurgeon, was part of the world’s first hand transplant team in 1998 in Lyon, France, first double hand transplantation in 2000 in Lyon, France and leading-team surgeon performing the first single Italian hand transplant in 2000 in Monza, Italy.

Fig. 1.8a The first human hand transplantation was performed in Lyon on Sep, 23 1998 on a 48-year-old New Zealander man who had lost his hand in an accident while in prison 14 years before. After the operation, the patient wasn’t comfortable with the idea of his transplanted hand and failed to follow the prescribed post-operative drug and physiotherapy (Courtessy of Prof. M. Lanzetta).

Fig. 1.8b The transplanted hand was removed at his request by a member-team surgeon in UK on February 2, 2001 following another episode of rejection

Fig. 1.9a The first bilateral human hand transplantation was performed in Lyon in 2000 on a 33-year-old French man whose hands were blown off by a homemade model rocket. a – see the amputation stumps with the uncomfortable prosthetic devices (Courtesy of Prof. P. Petruzzo)

Fig. 1.9b The first bilateral hand transplantation – immediate post-operative care. b – the functional recovery after a long-lasting and intensive hand therapy (Courtesy of Prof. P. Petruzzo)

The first facial CTA was done by Dr. B. Devauchelle and co-workers in November 2005, in Amiens, France. The recipient suffered loss of all lip tissues, nose, and central cheeks from a severe dog bite. Lip sensation and motor function returned over the first 6 months, with subsequent gradual improvement to produce high-quality functional and aesthetic results. The rejection of the transplanted part of face requested heavy immunosuppressive treatment but finally patient dies due to duplex cancer 11 years after surgery. A second facial CTA was done in April 2006 by Dr. G. Shuzhongand co-workers in Xian, China, for a recipient who lost the right side of his face in a bear attack. Progressive functional return over the first 6 months produced a good aesthetic result with a minor revision at 6 months. However the patient died several years later as he had stopped taking immunosuppressant drugs in favour of herbal medication. The third facial CTA was done by Prof. L. Lantieri and co-workers in Paris in January 2007 for an exceptionally deforming, advanced neurofibromatosis, which massively enlarged the lower face, and destroyed all lip and cheek function bilaterally. All soft tissues below the zygomas and inferior orbital rims were replaced, with a substantial aesthetic improvement. As of late 2008, these initial experiences have been assessed favorably, another face CTAs has been performed by Dr. M. Siemionow and co-workers in Cleveland, Dr. B. Pomahač in Boston and other centres in U.S.A. In the period 2005–2013 a total of 27 face transplantation were performed in 7 countries, being the majority of them performed in France, US and Turkey with a considerable increase since 2008. Other countries performing face transplantation were Spain, Poland and China. The mid-term outcomes following face transplantation have confirmed satisfactory restoration of both form and function. In 2012 the most extensive facial allotransplantation was performed by Dr. E. Rodriguez and co-workers at the R. Adams Cowley Shock Trauma Center at the University of Maryland Medical Center in Baltimore, Maryland that included all facial skin, mimetic muscles, the tongue, the midface and the mandible. The surgery took 36 hours. The patient was a 37-year-old male who suffered a shotgun wound to his midface. At one-year post-operatively, the patient is noted to have intellegible speech.

Abdominal wall CTAs based on the rectus abdominus myofasciocutaneous unit with a femoral/inferior epigastric vascular pedicle were introduced in 2003 by Dr. D. M. Levi and co-workers in Miami, Florida. Many recipients had substantial loss of the abdominal domain, which left exposed visceral grafts. Abdominal wall transplantation has been utilized to reconstitute the abdominal domain of adult and pediatric small bowel and multivisceral organ recipients. Forty percent of patients required complex or staged closure. Abdominal wall transplantation differs from the other CTAs because it is performed as secondary procedure for coverage purposes after a life-saving transplantation, such as intestinal transplant. The primary importance is to preserve intestinal or multivisceral graft. The recipients required immunosuppression for their simultaneous intestinal or multivisceral grafts; no alteration of that drug regimen was needed. 18 abdominal wall CTAs in 17 recipients were performed in Miami and Italy; 1 graft was redone after a technical failure. 23.5% were children.

In 2003, a total tongue CTA was performed at the time of tongue carcinoma resection by Dr. R. Ewers and co-workers in Vienna, Austria. The recipient was a 42-years-old man with tongue cancer (squamous cell carcinoma). The surgical procedure started with the recipient total glossectomy, neck dissection, resection of the floor of the mouth and hemi-mandibulectomy followed by transplantation of the harvested tongue. Technical success was later followed by death from tumour recurrence and generalisation one year later.

The first successful lower extremity transplantation was performed in 2003 in Toronto (Canada) when a functioning limb for one ischiopagus twin with a lethal cardiac anomaly was transplanted to the other. The results are encouraging although the transplanted extremity is 6.5 cm shorter compared to the other one. The patient is mobilizing well and engaging in sporting activities with her peers in a mainstream school.

In 2004, bilateral ears joined by a pedicle of cephalocervical scalp skin was transplanted by Dr. H Q. Jiang and co-workers in Nanjing, China, for a recipient after surgical resection of advanced melanoma. The tumour carried a poor prognosis. The initial technical success was followed by reports of the recipient’s death.

In September 2006, a penis allotransplantation was done by Dr. W. Hu and co-workers in Guangzhou, China, after traumatic amputation. The recipient was a 44-year-old man who has sustained the loss of most his penis (1 cm long stump) in an accident. Urination became difficult and a sexual intercourse impossible. His quality of life was dramatically severed. The graft harvested from a brain-dead 22-year-old man, was initially successful restoring normal urination, but the recipient and wife experienced severe psychological stress postoperatively, and demanded elective removal after 2 weeks.

Fig. 1.10 Composite tissue transplantation history timetable

In 2011 a bilateral lower extremity transplantation was performed in a 22 year recipient (traumatic amputation) in Valencia, Spain by Dr. P. Cavadas. At one year after transplantation the patient showed Tinel’s sign at malleolar level; active knee extension and active plantar flexion; he was able to walk between parallel bars. The immunosuppression was the same used in hand allotransplantation. One episode of acute rejection occurred 3 months after transplantation. Re-amputation in February 2013 after post-transplant lymphoproliferative disease was performed.

Conclusion

The emerging field of reconstructive transplantation offers a chance to significantly alter the current paradigm for the reconstruction of complex defects. The development of protocols and the medical infrastructure are constantly being refined as we learn from the transplants performed thus far.

While the current guidelines and ethical considerations are based on data from solid organ transplantation, new data from those patents who have undergone CTA continues to lead to refinements and alterations in strategy. While CTA is successful with current immunosuppressive therapies, the widespread application and acceptance of this emerging field will likely depend on future scientific discoveries that will allow for the reduction or elimination of chronic immunosuppression.

„The past was great, future will be even more exciting.“ Dr. Joseph Edward Murray, an American plastic surgeon and pioneer of modern allotransplantation (Fig. 1.10).

References

1.available from http://www.handregistry.com

2.Birchall M. Tongue transplantation. Lancet 2004; 22; 363(9422): 1663.

3.Birchall MA, Lorenz RR, Berke GS, Genden EM, Haughey BH, Siemionow M, Strome M. Laryngeal transplantation in 2005: a review. Am J Transplant 2006; 6(1): 20–26.

4.Carty MJ, Hivelin M, Dumontier C, Talbot SG, Benjoar MD, Pribaz JJ, Lantieri L, Pomahac B. Lessons learned from simultaneous face and bilateral hand allotransplantation. Plast Reconstr Surg 2013; 132(2): 423–432.

5.Casoli V, Rousvoal A, Zirak C, Bakhach J, Guimberteau JC. Composite digital allotransplants: surgical technique and different applications. Ann Chir Plast Esthet 2007; 52(5): 459–466.

6.Conolly B, Benanzio M. Cosmas and Damian revisited. In Lanzetta M, Dubernard J-M, Petruzzo P. (eds.) Hand Transplantation. Milan: Springer 2007.

7.Devauchelle B, Badet L, Lengelé B, Morelon E, Testelin S, Michallet M, D’Hauthuille C, Dubernard JM. First human face allograft: early report. Lancet 2006; 368(9531): 203–209.

8.Diaz-Siso JR, Parker M, Bueno EM, Sisk GC, Pribaz JJ, Eriksson E, Annino D, Tullius SG, Pomahac B. Facial allotransplantation: a 3-year follow-up report. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2013; 66(11): 1458–1463.

9.Diefenbeck M, Wagner F, Kirschner MH, Nerlich A, Mückley T, Hofmann GO. Outcome of allogeneic vascularized knee transplants. Transpl Int 2007; 20(5): 410–418.

10.Dubernard JM, Lengelé B, Morelon E, Testelin S, Badet L, Moure C, Beziat JL, Dakpé S, Kanitakis J, D‘Hauthuille C, El Jaafari A, Petruzzo P, Lefrancois N, Taha F, Sirigu A, Di Marco G, Carmi E, Bachmann D, Cremades S, Giraux P, Burloux G, Hequet O, Parquet N, Francès C, Michallet M, Martin X, Devauchelle B. Outcomes months after the first human partial face transplantation. N Engl J Med 2007; 357(24): 2451–2460.

11.Gordon CR, Siemionow M, Zins J. Composite tissue allotransplantation: a proposed classification system based on relative complexity. Transplant Proc 2009; 41(2): 481–484.

12.Gordon CR, Siemionow M, Papay F, Pryor L, Gatherwright J, Kodish E, Paradis C, Coffman K, Mathes D, Schneeberger S, Losee J, Serletti JM, Hivelin M, Lantieri L, Zins JE. The world’s experience with facial transplantation: what have we learned thus far? Ann Plast Surg 2009; 63(5): 572–578.

13.Hofmann GO, Kirschner MH, Wagner FD, Brauns L, Gonschorek O, Bühren V. Allogeneic vascularized grafting of human knee joints under postoperative immunosuppression of the recipient. World J Surg 1998; 22(8): 818–823.

14.Hofmann GO, Kirschner MH, Wagner FD, Brauns L, Gonschorek O, Bühren V. Allogeneic vascularized transplantation of human femoral diaphyses and total knee joints-first clinical experiences. Transplant Proc 1998; 30(6): 2754–2761.

15.Hu W, Lu J, Zhang L, Wu W, Nie H, Zhu Y, Deng Z, Zhao Y, Sheng W, Chao Q, Qiu X, Yang J, Bai Y. A preliminary report of penile transplantation. Eur Urol 2006; 50(4): 851–853.

16.Hui-Chou HG, Nam AJ, Rodriguez ED. Clinical facial composite tissue allotransplantation: a review of the first four global experiences and future implications. Plast Reconstr Surg 2010; 125(2): 538–546.

17.Landin L, Bonastre J, Casado-Sanchez C, Diez J, Ninkovic M, Lanzetta M, del Bene M, Schneeberger S, Hautz T, Lovic A, Leyva F, García-de-Lorenzo A, Casado-Perez C. Outcomes with respect to disabilities of the upper limb after hand allograft transplantation: a systematic review. Transpl Int 2012; 25(4): 424–432.

18.Lanzetta M, Petruzzo P, Margreiter R, Dubernard JM, Schuind F, Breidenbach W, Lucchina S, Schneeberger S, van Holder C, Granger D, Pei G, Zhao J, Zhang X. The International Registry on Hand and Composite Tissue Transplantation. Transplantation 2005; 79(9): 1210–1214.

19.Lanzetta M, Petruzzo P, Dubernard JM, Margreiter R, Schuind F, Breidenbach W, Nolli R, Schneeberger S, van Holder C, Gorantla VS, Pei G, Zhao J, Zhang X. Second report (1998–2006) of the International Registry of Hand and Composite Tissue Transplantation. Transpl Immunol 2007; 18(1): 1–6.

20.Levi DM, Tzakis AG, Kato T, Madariaga J, Mittal NK, Nery J, Nishida S, Ruiz P. Transplantation of the abdominal wall. Lancet 2003; 361(9376): 2173–2176.

21.Lorenz RR, Strome M. Total laryngeal transplant explanted: 14 years of lessons learned. Otolaryngol Head Neck Surg 2014; 150(4): 509–511.

22.Mackinnon SE, Doolabh VB, Novak CB, Trulock EP. Clinical outcome following nerve allograft transplantation. Plast Reconstr Surg 2001; 107(6): 1419–1429.

23.Petit F. Tongue, trachea, abdominal wall, uterus, and penis allografts. More details on some other clinical applications of vascularized composite tissue allotransplantation. Ann Chir Plast Esthet 2007; 52(5): 498–501.

24.Petruzzo P, Lanzetta M, Dubernard JM, Landin L, Cavadas P, Margreiter R, Schneeberger S, Breidenbach W, Kaufman C, Jablecki J, Schuind F, Dumontier C. The International Registry on Hand and Composite Tissue Transplantation. Transplantation 2010; 90(12): 1590–1594.

25.Petruzzo P, Kanitakis J, Badet L, Pialat JB, Boutroy S, Charpulat R, Mouly J, Gazarian A, Lanzetta M, Brunet M, Devauchelle B, Testelin S, Martin X, Dubernard JM, Morelon E. Long-term follow-up in composite tissue allotransplantation: in-depth study of five (hand and face) recipients. Am J Transplant 2011; 11(4): 808–816.

26.Siemionow M, Ozer K. Advances in composite tissue allograft transplantation as related to the hand and upper extremity. J Hand Surg Am 2002; 27(4): 565–580.

27.Siemionow M, Agaoglu G. Controversies following the report on transplantation of cephalocervical skin flap. Plast Reconstr Surg 2006; 118(1): 268–270.

28.Siemionow M, Bozkurt M, Kulahci Y. Current status of composite tissue allotransplantation. Handchir Mikrochir Plast Chir 2007; 39(3): 145–155.

29.Siemionow M. Face transplantation: a leading surgeon‘s perspective. Transplant Proc 2011; 43(8): 2850–2852.

30.Siemionow M, Ozturk C. Face transplantation: outcomes, concerns, controversies, and future directions. J Craniofac Surg 2012; 23(1): 254–259.

31.Siemionow M. Impact of reconstructive transplantation on the future of plastic and reconstructive surgery. Clin Plast Surg 2012; 39(4): 425–434.

32.Siemionow M, Gharb BB, Rampazzo A. Successes and lessons learned after more than a decade of upper extremity and face transplantation. Curr Opin Organ Transplant 2013; 18(6): 633–639.

33.Tobin GR, Breidenbach WC 3rd, Ildstad ST, Marvin MM, Buell JF, Ravindra KV. The history of human composite tissue allotransplantation. Transplant Proc 2009; 41(2): 466–471.

2Terminologie a klasifikace transplantací v rekonstrukční chirurgii

Martin Molitor

2.1Terminologie přenosu tkání v plastické chirurgii

V plastické chirurgii je u tkání přenášených na jiné místo dlouhodobě uznáváno názvosloví založené na prokrvení a jeho zdroji. V zásadě jsou dvě možnosti:

1.štěp (graft): Přenášená tkáň nemá vlastní cévní zásobení. Je vložena na příjmové místo jako tkáň avitální. První dny je štěp živený difuzí a postupně do něj prorůstají cévy. U kožního štěpu lze za optimálních podmínek pozorovat napojení cév lůžka na cévy štěpu s průtokem krve jeho kapilárami 72 hodin po transplantaci. Název pochází z 16. století z dánského slova „gryft“, což znamená výhonek vložený do štěrbiny v jiném kmeni s obnovením toku mízy.

2.lalok (flap): Na rozdíl od štěpu má lalok zachované cévní zásobení (cirkulaci krve v cévách). Krevní oběh je zajištěn cévami ve stopce a laloku. Tímto způsobem lze přenášet větší tkáňové celky, které by bez cévního zásobení nekrotizovaly. Název pochází rovněž ze 16. století z dánského slova „flappe“, což znamená cokoliv visícího a volného, připojeného jen na jedné straně. Název lalok se v plastické chirurgii užívá převážně pro přenos kůže s přilehlými tkáněmi. Pro přenosy jiných tkání se užívá spíše názvu vaskularizovaná kost, nerv, šlacha apod.

V klasické transplantační chirurgii je terminologie rozdílná. Transplantované tkáně mají vždy název štěp, ať už se jedná o jakoukoliv tkáň nebo orgán. Ve vztahu k alogenním transplantacím se plastická rekonstrukční chirurgie přiklání spíše k nomenklatuře zaužívané v transplantační medicíně. Název lalok užitý pro přenos například trachey, kloubu, břišní stěny apod. by byl pro většinu lékařů účastnících se transplantačního procesu (imunology, internisty a jiné) nesrozumitelný a vnášel by do terminologie zbytečný chaos.

2.2Terminologie jedinců podle vztahu k transplantované tkáni

1.dárce (donor) – jedinec, od kterého jsou získány tkáně použité k transplantaci

•žijící dárce

– příbuzný

– nepříbuzný

•nežijící dárce

– s bijícím srdcem (Heart Beating Donor – HBD). Synonymem užívaným hlavně ve Spojených státech amerických je dárce po smrti mozku (Donor After Brain Death – DBD)

– s nebijícím srdcem (Non-Heart Beating Donor – NHBD). Synonymem, užívaným hlavně ve Spojených státech amerických je dárce po smrti srdce (Donor After Cardiac Death – DCD). Ve Velké Británii se NHBD někdy označuje jako asystolický dárce (Asystolic Donor – AD).

2.příjemce (recipient) – jedinec přijímající transplantovanou tkáň

2.3Terminologie transplantací podle vztahu dárce-příjemce

Podle interakcí mezi dárcem a příjemcem a jejich imunitními systémy rozlišujeme tyto typy transplantací:

1.autotransplantace (autogenní transplantace, autologní transplantace) – přenos tkání mezi různými místy stejného jedince (kůže, šlachy, nervy, cévy, prst z nohy na ruku apod.)

2.alotransplantace (homotransplantace) – přenos tkání mezi jedinci stejného živočišného druhu (člověk – člověk)

•příbuzenské transplantace

•nepříbuzenské transplantace

3.izotransplantace (izogenní transplantace, syngenní transplantace) – přenos tkání mezi geneticky identickými nebo téměř identickými jedinci (jednovaječná dvojčata, experimentální zvířata apod.)

•příbuzenské transplantace

•nepříbuzenské transplantace

4.heterotransplantace (heterogenní transplantace, xenotransplantace) – přenos tkání mezi jedinci různého živočišného druhu (klinicky je známá dočasná xenotransplantace prasečího kruponu při léčbě popálenin u lidí)

•konkordantní (člověk – primát)

•diskordantní (člověk – jiné)

2.4Terminologie transplantace tkáňových celků užitých v rekonstrukční chirurgii

Název „kompozitní tkáně“ (Composite Tissue Transplantation – CTT) vznikl v počátcích experimentů s transplantací končetin z důvodu odlišení od transplantací orgánů. Tento název měl zdůraznit, že na rozdíl od solidních orgánů je transplantovaná část těla složena z různých druhů tkání, jako jsou kosti a kostní dřeň, chrupavky, šlachy, vazy, svaly, nervy, cévy, tuk, kůže a adnexa, synovie, lymfatické tkáně, žlázy apod. Oponenti tohoto názvu zdůrazňují, že ani solidní orgány neobsahují pouze jeden typ tkáně, ale vždy obsahují vazivo, cévy, nervy a jiné.

V současnosti se název CTT kříží s názvem, který se považuje za vhodnější, a sice transplantace vaskularizovaných kompozitních alograftů (Vascularized Composite Allografts – VCA), který přesněji definuje, že se jedná o alogenní transplantaci vaskularizovaného kompozitního bloku tkání.

Ve Spojených státech amerických byly v roce 2014 tyto výkony oficiálně uznány a registrovány v United Network for Organ Sharing (UNOS) pod názvem VCA.

2.5Klasifikace vaskularizovaných kompozitních alograftů dle komplexnosti

Transplantace v rekonstrukční chirurgii mají různý stupeň technické, imunologické i pooperační náročnosti. Jen těžko lze srovnávat celkovou zátěž lékařského týmu, pacienta a dosažené výsledky mezi transplantací celého obličeje a nevaskularizovaného nervového štěpu. Proto byla vytvořena klasifikace, která zohledňuje tyto faktory. Ta se s uváděním nových typů transplantací dynamicky mění. Uvádíme modifikovanou Gordonovu klasifikaci, která pracuje se čtyřmi stupni komplexnosti výkonu:

1.nízká komplexnost: vaskularizované a nevaskularizované šlachy a nervy, jazyk, děloha – štěpy neobsahují kůži, je redukovaná antigenicita, není nutná komplexnější rehabilitace

2.střední komplexnost: břišní stěna, část obličeje, skalp, vaskularizovaný kloub penis, larynx, trachea – štěpy obsahují kůži nebo sliznici, není nutná komplexnější rehabilitace

3.vysoká komplexnost: horní končetina, obličej – štěpy obsahují kůži nebo sliznici nebo obojí, výkon provádí komplexnější multidisciplinární tým, je nutná složitá a dlouhodobá rehabilitace a komplikovaná kortikální reintegrace

4.maximální komplexnost: konkomitantní transplantace (simultánně obličej a ruce, nebo čtyři končetiny apod.) – jako u stupně 3 s tím, že je přidružené vysoké riziko komplikací a mortality složitá a dlouhodobá

Závěr

V rekonstrukční chirurgii se v současnosti transplantují orgány složité (ruka, obličej) i jednodušší a složením v podstatě identické se solidními orgány (klouby, trachea, děloha) nebo dokonce tkáně nevaskularizované (kosti, šlachy, nervy apod.). Ne na všechny tyto transplantáty lze aplikovat uznanou nomenklaturu (CTT, VCA) a termín, který by vyhovoval u všech přenášených celků, neexistuje. Je ale otázkou, zda je vůbec potřebné vymezovat pro nové druhy transplantátů novou terminologii. Nabízí se úvaha, zda není vhodnější přidržovat se všeobecného názvosloví orgán, tkáň a štěp, a je možné, že s větším rozvojem na poli rekonstrukčních transplantací se nakonec k této jednoduché a desetiletí užívané terminologii všichni přikloní.

Literatura

1.Alcorn JB. Memorandum: Use of VCA Grafts to Reconstruct the Abdominal Wall. Dostupné na: http://optn.transplant.hrsa.gov/media/1159/vca_abdominal_wall_memo.pdf

2.Baláž P. Transplantace v experimentu. Praha: Galén 2006.

3.Gordon CR, Semionow MZ, Coffman K. Alam D, Eghtesad B, Zins JE, Bernard S, Fung J, Pryor L, Papay F. The Cleveland Clinic FACES score: A preliminary assessment tool for identifying the optimal face transplant candidate. J Craniofac Surg 2009; 20: 1969–1974.

4.Semionow MZ, Fatih Z, Gordon CR. Face, upper extremity, and concomitant transplantation: potential concerns an challenges ahead. Plast Reconstr Surg 2010; 126(1): 308–315.

5.Třeška V. Transplantologie pro mediky. Praha: Karolinum 2002.

6.Vokurka M, Hugo J. Praktický slovník medicíny. 6. rozšířené vydání. Praha: Maxdorf 2000.

3Transplantační imunologie

Mariana Wohlfahrtová

Transplantace je přenos tkáně nebo orgánů od dárce příjemci. Imunitní systém příjemce je vyzbrojen komplexními a účinnými mechanismy, kterými rozpoznává dárcovský orgán jako cizí a je vůči němu schopen navodit imunitní odpověď – rejekci.

3.1Druhy štěpů

Rozsah imunitní odpovědi závisí na míře genetických rozdílů mezi dárcem a příjemcem. Xenotransplantace představuje největší genetickou rozdílnost, vyvolává silnou imunitní odpověď a vede k rychlé a závažné rejekci. Autotransplantace, přenos štěpu z jedné části těla na jinou, nepředstavuje pro hostitelský organismus cizí tkáň, nevede k rejekci, a proto nevyžaduje imunosupresivní terapii. Podobně to platí pro izotransplantaci, tedy transplantaci mezi geneticky identickými jedinci (např. jednovaječnými dvojčaty).

Alotransplantace představuje nejčastější formu transplantací. Riziko rejekce u alotransplantací závisí na míře shody – histokompatibility – mezi dárcem a příjemcem.

Stupeň a typ imunitní odpovědi také závisí na typu transplantátu. Některé orgány jako oko nebo mozek, jsou imunologicky privilegované, tj., obsahují minimální nebo nulový počet imunokompetentních buněk a dokážou tolerovat i neshodný štěp. U jiných štěpů, které nejsou iniciálně vaskularizované (např. nevaskularizovaných kožních), hrozí rejekce až po vyvinutí krevního zásobení. Po transplantaci vysoce vaskularizovaných orgánů (ruka, obličej, ledviny, srdce apod.) je imunita dárce schopna okamžitě vyvinout intenzivní odpověď a vést k rejekci.

3.2Vrozená a získaná imunita

Ke správnému pochopení imunitní odpovědi je zapotřebí porozumět základům imunitní odpovědi.

Vrozená (přirozená, nespecifická) imunita je součástí staršího nespecifického imunitního systému, který zahrnuje makrofágy, neutrofily, přirozené zabíječe (NK buňky), cytokiny, buněčné receptory a komplement. Poškození nebo infekce dokáže spustit řadu zánětlivých procesů, které nevyžadují rozpoznání specifického antigenu, a přesto dokážou indukovat silnou zánětlivou odpověď.

Získaná (adaptivní, specifická) imunita zahrnuje T a B lymfocyty, které jsou schopny rozpoznat specifický antigen a navodit imunologickou paměť. T lymfocyty rozpoznávají antigen ve formě peptidu navázaného na proteiny hlavního histokompatibilního systému (MHC). B lymfocyty mají imunoglobulinové receptory, kterými rozpoznávají antigenní částí intaktních molekul. Vrozená a získána imunita jsou úzce propojeny. Aktivace T lymfocytů vede k produkci a sekreci cytokinů a chemokinů, které dále přitahují komponenty vrozené imunity a spouštějí specifické mechanismy: produkci protilátek a CD8+ zprostředkovanou cytotoxicitu. Obráceně, pro aktivaci T lymfocytů specifickým antigenem je nevyhnutelná lokální aktivace komplementu, nespecifické složky imunity.

3.3Antigeny HLA systému

Za rejekci geneticky odlišných tkání jsou odpovědné antigeny histokompatibilního systému, převážně antigeny hlavního histokompatibilního komplexu (MHC – Major Histocompatibility Complex). U lidí se MHC antigeny nazývají antigeny HLA systému (Human Leukocyte Antigen). Ostatní antigeny (minoritní, non-HLA) způsobují obecně slabší rejekci. HLA antigeny jsou exprimovány kodominantně, což znamená, že každý jedinec exprimuje na buněčném povrchu obě rodičovské alely pro tyto geny. Dědí se v haplotypech, neboli v polovičních sadách (po jedné od každého z rodičů). Proto je člověk v MHC komplexu z poloviny identický s rodičem.

HLA antigeny se dělí do dvou skupin: Antigeny I. třídy (HLA-A, B, C) se vyskytují prakticky na všech jaderných buňkách, zatímco antigeny II. třídy (HLA-DR, DQ, DP) se za normálních okolností exprimují pouze na profesionálních antigen prezentujících buňkách (dendritické buňky, aktivované makrofágy, B lymfocyty). T lymfocyty dokážou rozpoznat antigen, pouze pokud je prezentován v komplexu s HLA molekulou na antigen prezentující buňce. HLA molekuly I. třídy jsou zodpovědné za prezentaci peptidů endogenních antigenů (např. intracelulárních virů, nádorových elementů, autoantigenů) CD8+ T lymfocytům, zatímco HLA molekuly II. třídy prezentují peptidy exogenních proteinů (extracelulární bakterie) CD4+ T lymfocytům.

T lymfocyty příjemce dokážou rozpoznat HLA antigeny prostřednictvím tří hlavních mechanismů (obr. 3.1).

Obr. 3.1a–c Hlavní mechanismy rozpoznání antigenů dárce (dle Benichou et al.)

3.3.1Přímé rozpoznání antigenu

Při přímém způsobu (obr. 3.1a) rozeznávají T lymfocyty příjemce intaktní HLA antigeny exprimované na dárcovských antigen prezentujících buňkách, převážně intersticiálních dendritických buňkách přenesených transplantovaným orgánem od dárce. HLA antigeny I. třídy jsou rozeznávány prostřednictvím receptoru (TCR) CD8+ T lymfocytů, zatímco HLA antigeny II. třídy jsou rozeznávány pomocí TCR na CD4+ T lymfocytech. Přímý způsob rozpoznání aloantigenu dominuje v časné aloimunitní odpovědi a je unikátní mechanismem, se kterým se setkáváme jen u transplantací. Proliferace T lymfocytů u příjemce po kontaktu s dárcovskými buňkami je enormní ve srovnání s množstvím T lymfocytů aktivovaných APC příjemce (nepřímé rozpoznání antigenu), což svědčí o důležité roli této cesty převážně v akutní rejekci štěpu.

3.3.2Nepřímé rozpoznání antigenu

Při nepřímé cestě (obr. 3.1b) rozeznávají T lymfocyty příjemce aloantigeny na povrchu antigen prezentujících buněk příjemce, které migrují do štěpu. APC pak migrují ze štěpu do sekundárních (periferních) lymfatických orgánů (lymfatické uzliny, slezina), kde jsou HLA antigeny dárce intracelulárně zpracovány a v komplexu s HLA antigeny příjemce předloženy CD4+ T lymfocytům. Tento způsob rozpoznání se zásadně neliší od klasické prezentace jakéhokoliv cizorodého antigenu.

Rozpoznání antigenů přímou cestou dominuje v prvních týdnech po transplantaci, kdy ve štěpu ještě přežívají dárcovské antigen prezentující buňky. S úbytkem dárcovských APC dochází k převaze nepřímé cesty rozpoznání antigenů díky neustálému přísunu antigen prezentujících buněk příjemce. I proto se tento typ imunitní odpovědi uplatní v patogenezi chronické nebo pozdní akutní rejekce a je spojen s reakcí T lymfocytů na podstatně variabilnější repertoár peptidů.

3.3.3Polopřímé rozpoznání antigenu

Může se stát, že mezibuněčným kontaktem dojde k přesunu fragmentů intaktní membrány dárcovské APC na APC příjemce. Při této „polopřímé“ cestě (obr. 3.1c) rozeznává T lymfocyt dárcovský komplex aloantigen – MHC molekula na APC příjemce.

3.4Rejekce štěpu

Imunitní alogenní odpověď sestává z buněčné (T lymfocyty zprostředkované) a humorální (protilátkami zprostředkované) odpovědi. Ačkoliv se na rejekci podílejí i jiné typy imunokompetentních buněk, T lymfocyty hraji ústřední roli. Rejekce se skládá z fáze senzibilizace a efektorové fáze.

3.4.1Fáze senzibilizace

Imunitní rozpoznání antigenů dárce, aktivace T lymfocytů.

Obr. 3.2 Tři signály potřebné k aktivaci T lymfocytů (dle Hallorana)

V této fázi, CD4+ a CD8+ T lymfocyty rozpoznávají prostřednictvím svých receptorů aloantigeny exprimované na buňkách štěpu. K rozpoznání antigenu jsou potřebné dva signály. První signál je zabezpečen interakcí mezi receptorem T lymfocytu (TCR) a antigenem prezentovaným MHC molekulou na antigen prezentující buňce. Druhý signál je zabezpečen prostřednictvím interakce mezi kostimulačním receptorem T lymfocytu a ligandem na povrchu antigen prezentující buňky (obr. 3.2). Nejznámější z kostimulačních signálů je interakce mezi CD28 na buněčném povrchu T lymfocytu a povrchovými ligandy APC buňky, B7-1 (CD80) nebo B7-2 (CD86). Tento kostimulační signál patří mezi aktivační (posiluje imunitní rozpoznání). Naváže-li se na stejné ligandy APC buňky cytotoxický T lymfocytární antigen (CTLA-4) na T lymfocytu, vznikne inhibiční kostimulační signál. Mezi další kostimulační molekuly patří CD40 na APC a jeho ligand CD40L (CD154) na T lymfocytu. Kostimulace je důležitá jak pro aktivaci, tak pro přežití T lymfocytů. Bez dostatečné kostimulace dochází místo aktivace T lymfocytů k nastartování pochodů vedoucích k apoptóze. Na blokádě kostimulace je založen např. imunosupresivní účinek belataceptu.

Kostimulační signály aktivují tři signální transdukční dráhy: kalcium-kalcineurinovou dráhu, dráhu pro MAP kinázu a dráhu pro proteinkinázu C, které dále aktivují transkripční faktory – nukleární faktor aktivovaných T lymfocytů (NFAT), aktivační protein 1 (AP-1) a nukleární faktor B (NF-κB). To vede k expresi CD 154 (a další aktivaci antigen prezentujících buněk), α řetězce receptoru pro IL-2 (CD25) a interleukin-2. Receptory pro řadu cytokinů (IL-2, -4, -7, -15 a -21) mají společný γ řetězec, na který váže Janusova kináza (JAK3). IL-2 a IL-15 spouštějí signál 3, nevyhnutelný pro proliferaci T lymfocytů. Prostřednictvím dráhy pro fosfatidil inositol-3 kinázu (PI-3K) a dráhy pro mTOR dochází k iniciaci buněčného cyklu a nevyhnutelné syntéze purinových a pyrimidinových nukleotidů, kontrolované inosinmonofosfátdehydrogenázou (IMPDH) a dihydroorotátdehydrogenázou (DHODH).

3.4.2Proliferace a diferenciace T lymfocytů

Stimulované naivní T lymfocyty produkují IL-2, autokrinní růstový faktor, který podporuje jejích proliferaci a následnou diferenciaci a získání efektorových schopností. V závislosti na přítomném cytokinovém prostředí se T lymfocyty diferencují do různých typů efektorových lymfocytů a produkují různé typy cytokinů (obr. 3.3). Aktivované T lymfocyty vystavené IL-12 se diferencují na T lymfocyty 1. typu (Th1) a produkují převážně IFN-γ, zatímco T lymfocyty exponované IL-4 se diferencují na T lymfocyty 2. typu (Th2) a produkují IL-4, IL-5, IL-10 a IL-13. Expozice TGF-β a IL-6 vede k diferenciaci na Th17 lymfocyty a produkci IL-17, IL-22 a IL-21. Dojde-li k aktivaci naivních T lymfocytů v přítomnosti TGF-β a IL-2, dochází k diferenciaci na indukované (adaptivní) T regulační lymfocyty (Tregs), které dokážou potlačit imunitní odpověď a pomoct navodit toleranci. U transplantací se akutní rejekce nejvíc spojuje s produkcí IFN-γ 1. typem T lymfocytů, i když v poslední době nabývá na významu produkce IL-17 buňkami Th17 a cytokinů Th2 buněk.

Obr. 3.3 Diferenciace T lymfocytů v závislosti na cytokinovém prostředí (dle Jetten)

3.4.3Efektorová fáze alospecifické odpovědi

Aktivované T lymfocyty přestupují z lymfatických uzlin do krevní cirkulace a infiltrují transplantovanou tkáň. Efektorové T lymfocyty aktivují získanou imunitní odpověď a ohrožují transplantovaný orgán akutní rejekcí. Dominují-li mechanismy humorální imunity, dochází ke vzniku akutní protilátkami zprostředkované rejekce (AMR, z angl. Antibody Mediated Rejection). Uplatnění mechanismů buněčné imunity vede k navození akutní T buňkami zprostředkované rejekce (TCMR – T-Cell Mediated Rejection).

3.5Hyperakutní rejekce

U hyperakutní rejekce dochází díky rychlé destrukci cév k odhojení transplantované tkáně během několika minut až hodin. Hyperakutní rejekce je zprostředkovaná humorální imunitou a vzniká v přítomnosti preformovaných protilátek proti štěpu, a to po předchozích krevních převodech, těhotenstvích nebo transplantacích u příjemce. Komplexy antigen-protilátka aktivují komplement, vedou k masivní trombotizaci kapilár a poškození perfuze štěpu. V současné době se s hyperakutní rejekcí po transplantaci orgánů setkáváme ojediněle. Je to z důvodu pokroků v diagnostice imunologického rizika příjemce a provádění transplantací jen při negativní cytotoxické křížové zkoušce.

3.6Akutní rejekce

Akutní rejekce se obvykle vyskytuje v prvních 6 měsících po transplantaci.

3.6.1Akutní T buňkami zprostředkovaná rejekce

Po rozpoznání alopeptidů prezentovaných antigen prezentujícími buňkami v lymfatických uzlinách, infiltrují efektorové T lymfocyty transplantovaný orgán, poškozují endotel a omezují perfuzi (obr. 3.4). V histologickém vzorku TCMR u transplantované ho orgánu můžeme vidět intersticiální lymfocytární infiltrát, tubulitidu, endoteliální arteritidu.

Obr. 3.4 T buňkami zprostředkovaná rejekce (dle Hallorana)

Cytolytický účinek T lymfocytů je založen na tvorbě cytotoxických granulí s obsahem perforinu a granzymu. Po rozpoznání cílové buňky dochází k fúzi granulí s buněčnou membránou efektorové buňky a vyloučení obsahu do imunologické synapse. Dosud neznámým mechanismem je granzym vložený do cytoplazmy cílové buňky, kde může spustit apoptózu pomocí několika různých mechanismů. Jsou to zejména alospecifické CD8+ T lymfocyty, které jsou namířené proti endotelovým buňkám štěpu, hlavním cílovým buňkám celulární rejekce. CD4+ T lymfocyty většinou pomáhají CD8+ T lymfocytům získat jejích efektorové schopnosti. HLA antigeny I. třídy mohou být terčem cytotoxických T lymfocytů prakticky okamžitě, zatímco k expresi HLA antigenů II. třídy (a současně adhezních a kostimulačních molekul) na endotelu a parenchymových buňkách dochází až po indukci prozánětlivými cytokiny a IFN-γ. Taková prezentace antigenů vede k „přilákání“ dalších T lymfocytů a posílení rejekčních dějů. Nejsou-li na buňkách endotelu nebo parenchymu transplantovaného orgánu exprimované kostimulační ligandy, dochází k inaktivaci a úmrtí T lymfocytů. K potlačení aloimunitní odpovědi mohou přispět také regulační T lymfocyty, a to např. zamezením rozpoznání antigenu v sekundárních lymfatických orgánech nebo inhibicí efektorové fáze ve štěpu.

I když klíčovou roli v akutní rejekci hraje T buněčná odpověď, předchází ji up-regulace prozánětlivých mediátorů ve štěpu. K této časné zánětlivé odpovědi dochází hned po transplantaci a představuje vrozenou odpověď na tkáňové poškození nezávislé na adaptivní imunitě. Několik studií zkoumalo roli agonistů a signálů Toll-like receptorů (TLR) při aloimunitním rozpoznání a rejekci. Tyto mechanismy vrozené imunity sice nedokáží samy vést k rejekci, ale jsou důležité pro optimální odpověď adaptivní imunity a hrají významnou roli v rezistenci při pokusech o navození tolerance.

3.6.2Akutní protilátkami zprostředkovaná rejekce

Akutní protilátkami zprostředkovaná rejekce je poškození štěpu zprostředkované především protilátkami a komplementem. Humorální rejekce 1. typu se většinou objeví časně po transplantaci, jelikož se na jejím vzniku podílejí již předem vytvořené (preformované) protilátky. U humorální rejekce 2. typu hrají roli protilátky, které vzniknou de novo po transplantaci.

Primárním terčem protilátkami zprostředkované rejekce je endotel štěpu, kde jsou konstitutivně exprimovány HLA antigeny I. třídy, zatímco HLA antigeny II. třídy nejsou na endotelu za normálních okolností exprimovány. Kromě HLA protilátek se při AMR mohou uplatnit i non-HLA protilátky. Protilátky (převážně IgG), které mají schopnost indukovat AMR, zpravidla aktivují komplement. To má přímý cytotoxický dopad na buňky transplantovaného orgánu, což vede k produkci zánětlivých mediátorů, aktivaci koagulačních a fibrinolytických systémů a následné vazokonstrikci, edému a obturaci cév štěpu tromby.

Součástí klinického obrazu humorální rejekce je zhoršení až selhání funkce transplantovaného orgánu a detekce dárcovsky specifických protilátek. V biopsii transplantovaného orgánu můžeme najít pozitivitu C4d – otisk aktivace klasické cesty komplementu v kapilárách; to ale není nevyhnutelnou podmínkou diagnostiky AMR. Kromě morfologických známek AMR (zánětlivá infiltrace, mikrocirkulární poškození, arteritida) pátráme po přítomnosti dárcovsky specifických protilátek (DSA) a pozitivitě cytotoxické (CDC) nebo průtokové křížové zkoušky (FXCM), tzv. „crossmatch“.

3.7Chronická rejekce

Chronická rejekce se vyvíjí v průběhu měsíců až let po transplantaci. Může se jednat o protilátkami nebo T buňkami zprostředkovaný proces, případně jejich kombinaci. Zatímco moderní imunosuprese vedla ke snížení incidence akutní rejekce a zlepšení krátkodobých výsledků transplantací, výskyt chronické rejekce a dlouhodobé přežití štěpu zůstává nezměněné. Důsledkem chronické rejekce je obecně progrese fibrózy a jizvení v transplantovaném orgánu, konkrétní histopatologický obraz závisí na konkrétním transplantovaném orgánu. U transplantovaného srdce se chronická rejekce projeví jako akcelerovaná ateroskleróza koronárních tepen, u transplantovaných plic jako obliterující bronchiolitida, u transplantace jater jako syndrom mizejících žlučovodů, u transplantace ledvin jako fibróza a transplantační glomerulopatie.

3.8Snižování rizika rejekce

Před transplantací se provádí typizace tkáně dárce a křížové zkoušky za účelem posouzení kompatibility mezi dárcem a příjemce v HLA systému a krevní skupině.

Mezi základní vyšetření patří:

1.Kompatibilita krevních skupin. Inkompatibilita v AB0 systému by vedla k závažné rejekci.

2.Cytotoxická křížová zkouška (CDC crossmatch), při které se vyšetřuje reaktivita mezi lymfocyty dárce a sérem příjemce. Pozitivní křížová zkouška je např. u transplantace ledvin kontraindikací pro vysoké riziko hyperakutní rejekce.

3.Panel reaktivní protilátky (PRA). Sérum příjemce se vyšetřuje na přítomnost protilátek proti lymfocytům od náhodného souboru dárců (v počtu 30 až 50). Pacienti s anamnézou předchozích transfuzí, transplantací, těhotenství mohou být víc senzitizovaní a mají vyšší riziko pozitivní křížové zkoušky s dárcem. Tito pacienti mohou vyžadovat silnější imunosupresivní léčbu včetně podání deplečních indukčních protilátek (např. antithymocytárního globulinu).

4.Vyšetření anti-HLA protilátek metodou LUMINEX k zjištění přítomnosti dárcovsky specifických protilátek (DSA).

Závěr

Základní porozumění složitým imunitním dějům – rozpoznání antigenů, aktivaci, proliferaci a diferenciaci T lymfocytů jako i efektorovým mechanismům vrozené a získané imunity je nevyhnutelné k pochopení mechanismu účinků imunosupresivních léků a je také důležité při diagnostice a léčbě případné rejekce. Správné porozumění těmto dějům pomáhá včas rozpoznat klinické příznaky rejekce, zabezpečit rychlou diagnostiku a nabídnout vhodnou léčbu. Znalost těchto mechanismů je také velmi důležitá při vývoji nových imunosupresivních preventivních i léčebných strategií k potlačení vlivu imunitního systému na transplantovaný orgán a zlepšení výsledků transplantací.

Práce byla podpořena grantem Agentury pro zdravotnický výzkum České republiky, reg. č. 15-26519A.

Literatura

1.Andrade CF, Waddell TK, Keshavjee S, Liu M. Innate immunity and organ transplantation: the potential role of toll-like receptors. Am J Transplant 2005; 5: 969–975.

2.Benichou G, Yamada Y, Yun SH, Lin C, Fray M, Tocco G. Immune recognition and rejection of allogeneic skin grafts. Immunotherapy 2011; 3: 757–770.

3.Djamali A, Kaufman DB, Ellis TM, Zhong W, Matas A, Samaniego M. Diagnosis and management of antibody-mediated rejection: current status and novel approaches. Am J Transplant 2014; 14: 255–271.

4.Durrbach A, Francois H, Jacquet A, Beaudreuil S, Charpentier B. Co-signals in organ transplantation. Curr Opin Organ Transplant 2010; 15: 474–480.

5.Halloran PF. Immunosuppressive drugs for kidney transplantation. N Engl J Med 2004; 351: 2715–2729.

6.Hoffmann J, Akira S. Innate immunity. Curr Opin Immunol 2013; 25: 1–3.

7.Jetten AM. Retinoid-related orphan receptors (RORs): critical roles in development, immunity, circadian rhythm, and cellular metabolism. Nucl Recept Signal 2009; 7: e003.

8.Joffre O, Santolaria T, Calise D, Al Saati T, Hudrisier D, Romagnoli P, van Meerwijk JP. Prevention of acute and chronic allograft rejection with CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T lymphocytes. Nat Med 2008; 14: 88–92.

9.Joosten SA, Sijpkens YW, van Kooten C, Paul LC. Chronic renal allograft rejection: pathophysiologic considerations. Kidney Int 2005; 68: 1–13.

10.Lakkis FG, Sayegh MH. Memory T cells: a hurdle to immunologic tolerance. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 2402–2410.

11.Le Moine A, Goldman M, Abramowicz D. Multiple pathways to allograft rejection. Transplantation 2002; 73: 1373–1381.

12.Miossec P, Korn T, Kuchroo VK. Interleukin-17 and type 17 helper T cells. N Engl J Med 2009; 361: 888–898.

13.Ochando JC, Homma C, Yang Y, Hidalgo A, Garin A, Tacke F, Angeli V, Li Y, Boros P, Ding Y, Jessberger R, Trinchieri G, Lira SA, Randolph GJ, Bromberg JS. Alloantigen-presenting plasmacytoid dendritic cells mediate tolerance to vascularized grafts. Nat Immunol 2006; 7: 652–662.

14.Pratt JR, Basheer SA, Sacks SH. Local synthesis of complement component C3 regulates acute renal transplant rejection. Nat Med 2002; 8: 582–587.

15.Sherman LA, Chattopadhyay S. The molecular basis of allorecognition. Annu Rev Immunol 1993; 11: 385–402.

16.Simpson E, Roopenian D. Minor histocompatibility antigens. Curr Opin Immunol 1997; 9: 655–661.

17.Suthanthiran M, Strom TB. Renal transplantation. N Engl J Med 1994; 331: 365–376.

18.Vincenti F, Larsen C, Durrbach A, Wekerle T, Nashan B, Blancho G, Lang P, Grinyo J, Halloran PF, Solez K, Hagerty D, Levy E, Zhou W, Natarajan K, Charpentier B. Costimulation blockade with belatacept in renal transplantation. N Engl J Med 2005; 353: 770–781.

4Imunosuprese po transplantaci kompozitních vaskularizovaných štěpů

Pavel Trunečka

4.1Přehled základních imunosupresiv užívaných při transplantacích VCA

4.1.1Blokátory kalcineurinu

Tab. 4.1 Nejběžnější lékové interakce mezi CNI amTOR aostatními léky (dle Lerut et al.)

Léky zvyšující Cmin CNI amTOR inhibitorů

makrolidy

claritromycin, erytromycin, azitromycin

antimykotika

flukonazol, ketokonazol, intrakonazol, vorikonazol, clotrimazol

blokátory kalciových kanálů

verapamil, diltiazem, nifedipin

ostatní léky

metoclopramid, danazol, hcv ahiv virostatické proteázové inhibitory

antibiotika

rifampicin, rifabutin

4.1.2Kortikosteroidy

4.1.3Antiproliferativní látky

4.1.4mTOR inhibitory

4.1.5Antilymfocytární protilátky

4.1.6Imunosupresiva blokující B buněčnou odpověď

4.2Strategie preventivní imunosuprese

4.3Léčba rejekce

4.4Problémy současné imunosuprese

Závěr

Literatura