Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy

Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována ani šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno.

Prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc., prof. MUDr. Luděk Pour, Ph.D., doc. MUDr. Ľubica Harvanová, Ph.D., MUDr. Ing. David Zeman, Ph.D. – editoři

MONOKLONÁLNÍ GAMAPATIE KLINICKÉHO VÝZNAMU A DALŠÍ NEMOCI

Recenzenti:

Prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc.

Doc. MUDr. Martin Mistrík, PhD.

Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s.

© Grada Publishing, a.s., 2023

Cover Design © Grada Publishing, a.s., 2023

Vydala Grada Publishing, a.s.

U Průhonu 22, Praha 7

jako svou 8693. publikaci

Odpovědná redaktorka Bc. Gabriela Glezgová

Sazba a zlom Josef Lutka

Obrázek k titulní straně Mgr. Jana Koptíková, Ph.D.

Obrázky z archivu autorů

Počet stran 216

Praha 2023

Vytiskla D.R.J. TISKÁRNA RESL, s.r.o., Náchod

Publikace byla vytvořena na podporu těchto aktivit MZ ČR – RVO (FNBr, 65269705) a Institucionální aktivity MOÚ: MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805).

Autoři a nakladatelství děkují společnostem Amgen s.r.o., AstraZeneca Czech Republic s.r.o., Bristol-Myers Squibb spol. s r.o., SANDOZ d.d. – organizačná zložka, SEBIA Czech republic s.r.o., Swedish Orphan Biovitrum s.r.o., Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o., The Binding Site s.r.o. za podporu, která umožnila vydání publikace.

Názvy produktů, firem apod. použité v knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno.

Postupy a příklady v této knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění však pro autory ani pro nakladatelství nevyplývají žádné právní důsledky.

ISBN 978-80-271-7061-6 (ePub)

ISBN 978-80-271-7060-9 (pdf)

ISBN 978-80-247-0687-0 (print)

Děkuji prof. MUDr. Jiřímu Mayerovi, CSc., přednostovi Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU a FN Brno, za podporu pracovní skupiny IHOK pro monoklonální gamapatie a vybrané vzácné nemoci a za vytvoření podmínek pro vznik této knihy.

prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc.

Kolektiv autorů v abecedním pořadí

Prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc. – Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

MUDr. Zuzana Adamová, Ph.D. – Chirurgické oddělení nemocnice Frýdek Místek a Chirurgické oddělení Vsetínské nemocnice

Doc. MUDr. Zdeněk Boleloucký, CSc. – Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno

Prof. MUDr. Petra Cetkovská, Ph.D. – Dermatovenereologická klinika LF UK a FN v Plzni

MUDr. Aleš Čermák, Ph.D. – Urologická klinika LF MU a FN Brno

MUDr. Milan Dastych – Gastroenterologická klinika LF MU a FN Brno

MUDr. Zdeněk Fojtík, CSc. – Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

Doc. MUDr. Ľubica Harvanová, Ph.D. – Klinika hematológie a transfuziológie LF UK, SZU a UNB Bratislava, SR

MUDr. Kateřina Kamarádová, Ph.D. – Fingerlandův ústav patologie, Fakultní nemocnice Hradec Králové

PhDr. Mgr. Jeroným Klimeš, Ph.D. – Soukromá psychologická ambulance Praha-Újezd nad Lesy

Mgr. Jana Koptíková, Ph.D. – Institut biostatistiky a analýz LF MU Brno

MUDr. Zdeněk Král, CSc. – Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

Prof. MUDr. Marta Krejčí, Ph.D. – Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

MUDr. Vladimíra Lábska – Klinika hematológie a transfúziológie LF UK, SZU a UNB Bratislava, SR

Prof. MUDr. Jiří Litzman, CSc. – Ústav klinické imunologie a alergologie FN u sv. Anny v Brně a LF MU Brno

Helena Marečková – Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

Prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc. – Oddělení klinické hematologie FN Brno a Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

MUDr. Vojtěch Peřina, Ph.D. – Klinika ústní, čelistní a obličejové chirurgie LF MU a FN Brno

MUDr. Hana Petrášová, Ph.D. – Klinika radiologie a nukleární medicíny LF MU a FN Brno

Prof. MUDr. Luděk Pour, Ph.D. – Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

Doc. MUDr. Zdeněk Řehák, Ph.D. – Oddělení nukleární medicíny Masarykův onkologický ústav Brno

Prof. MUDr. Anna Šedivá, CSc. – Ústav imunologie 2. LF UK a FN Motol Praha

MUDr. Soňa Štěpánková – Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie Brno

Doc. MUDr. Miroslav Tomíška, CSc. – Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

MDDr. Jana Treglerová, Ph.D. – Klinika ústní, čelistní a obličejové chirurgie LF MU a FN Brno

Doc. MUDr. Eva Vlčková, Ph.D. – Neurologická klinika LF MU a FN Brno

MUDr. Ing. David Zeman, Ph.D. – Ústav laboratorní medicíny – Oddělení klinické biochemie FN Brno a Katedra laboratorních metod LF MU Brno

Seznam zkratek

AA

amyloidóza je forma amyloidózy charakterizovaná abnormální depozicí nerozpustných fibril sérového amyloidového proteinu A (SAA), který se tvoří při chronických zánětlivých procesech

ACE

(inhibitor) Angiotensin Converting Enzym

ACR

poměr exkrece albuminu/kreatininu (Albumin/Creatinin Ration)

ADHD

porucha pozornosti a hyperaktivita (Attention Deficit Hyperactivity Disorder)

AER

exkrece albuminu

AESOP

(syndrom) Adenopathy and Extensive Skin patch Overlying a Plasmacytoma

aHUS

atypický hemolyticko-uremický syndrom

AIHA

autoimunitní hemolytická anemie

AKI

akutní selhání ledvin (Acute Kidney Injury)

AL

amyloidosis zvaná někdy také primární amyloidóza, případně immunoglobulin related amyloidosis je název pro abnormální depozice fibril tvořených z lehkých řetězců imunoglobulinů ve tkáních (AL amyloidosis)

AL

lehké řetězce imunoglobulinů tvořící amyloid (Amyloid Light-Chain)

ASCT

autologní transplantace vlastních kmenových buněk (Aautologous Stem Cell Transplantation)

ATTR

transthyretin, totéž co prealbumin

AXG

xantogranulom dospělých (Adult xanthogranuloma)

BCH

benigní cefalická histiocytóza

C1-INH

C1-inhibitor

C3GN

C3 glomerulonephritis je glomerulonefritida charakterizovaná abnormální aktivací komplementu alternativní cestou a abnormální depozicí frakce C3-komplementu v glomerulech

C3nfGN

glomerulonefritida s přítomností nefritického faktoru C3

CAD

nemoc chladových aglutininů (Cold Aglutinins disease)

CANOMAD

chronická imunitně podmíněná ataktická senzitivně-motorická polyneuropatie s oftalmoparézou, M-IgM a prů-

kazem antigangliosidových protilátek (Chronic Ataxic Neuropathy, Ophthalmoplegia, M-Ig paraprotein, cold Agglutinins and Disialosyl antibodies)

CAP

alternativní cesta aktivace komplementu (Complement Alernative Pathway activation)

CB

celková bílkovina

CIDP

chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy)

CK

kreatinkináza

CKD

chronické onemocnění ledvin (Chronic Kidney Disease) provázené selháním funkce ledvin

CLL

chronická lymfatická leukemie

CMV

cytomegalovirus

CNO

chronická nebakteriální osteomyeli-tida

CNS

centrální nervová soustava

cPD

corrected Perpendicular Drop

CR

kompletní remise (kompletní léčebná odpověď, která je pro každé onemocnění speciálně definovaná)

CRAB

akronym složený z prvních písmen typických příznaků mnohočetného myelomu (hyperCalcemia, Renal insufficiency, Anemia, Bone disease)

CRMO

chronická rekurentní multifokální osteomyelitida (Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis)

CSH

histiocytóza s ukládáním krystalů (Crystal Storing Histiocytosis)

CT

počítačová tomografie (Computer Tomography)

DADS

získaná distální demyelinizační senzitivní polyneuropatie (Distal Acquired Demyelinating Sensory neuropathy)

DADS-M

distální symetrická převážně senzitivní primárně demyelinizační polyneuropatie s M-IgM (Distal Acquired Demyelinating Sensory neuropathy with M-protein)

DIRA

deficit antagonisty receptoru Il-1

DK

dolní končetina

DMARDs

Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs

DRESS

(syndrom) Drug Rush with

Eosinophilia and Systemic Symptoms

EBV

virus Epsteina-Barrové

ECD

Erdheimova-Chesterova choroba (Erdheim-Chester Disease)

eGFR

odhad glomerulární filtrace (estimated Glomerular Filtration Rate)

ELISA

Enzyme-Linked Immunosorbent Assay

ELP

elektroforéza

EMN

European Myeloma Network

FDA

Food and Drug Administration

FDG

fluorodeoxyglukóza

Fib

fibrinogen

FLC

volné lehké řetězce (Free Light -

-Chains)

FLCr

poměr koncentrace volných lehkých řetězců imunoglobulinů kappa/lambda (Free Light-Chain Ratio)

GEH

generalizovaná eruptivní histiocytóza

GF

glomerulární filtrace

GM1

monosialotetrahexosylgangliosid

GN

glomerulonephritis

GOMMID

glomerulonefritida s organizovanými mikrotubulárními depozity M-IgM

Hb

hemoglobin

HBV

virus hepatitidy B

HCDD

onemocnění provázené depozity pouze těžkých řetězců imunoglobulinů (Heavy-Chain Deposition Disease)

HCO-HD

High Cut-Off hemodialyzátory

HCV

virus hepatitidy C

HD

hemodialyzační

HIV

virus získané lidské imunodeficience

HLCDD

nemoc s dispozicí těžkých a lehkých řetězců (Heavy and Light-Chain Deposition Disease)

HLH

hemofagocytující lymfohistiocytóza

CH50

funkční test celkové aktivity komplementu

IF

imunofixace

iFLC

involved FLC, termín pro označení typu volného lehkého řetězce imunoglobulinu, jehož tvorba se zvýšila při monoklonální proliferaci plazmocytů

IMiDs

imunomodulační látky (Immunomodulatory Drugs)

IMWG

International Myeloma Working Group

IVIG

intravenózní imunoglobuliny neboli přípravky obsahující lidské imunoglobuliny pro nitrožilní aplikaci

IWWM

International Workshop for Waldenström’s Macroglobulinemia

JAK

Janusovy kinázy

JXG

juvenilní xantogranulom

KUČOCH

Klinika ústní, čelistní a obličejové chirurgie

LCDD

nemoc způsobená ukládáním lehkých řetězců imunoglobulinů v amorfní podobě obvykle v ledvinách a výjimečně i v srdci (Light-Chain Deposition

Disease)

LC-MGUS

monoklonální gamapatie nejistého významu s tvorbou pouze lehkých řetězců imunoglobulinů (Light-Chain Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance)

LCPT

poškození proximálního renálního tubulu lehkými řetězci imunoglobulinů (Light-Chain Proximal Tubulopathy)

LD

laktátdehydrogenáza

Leu

leukocyty

LHCDD

poškození organismu lehkými a těžkými řetězci imunoglobulinů (Light-and Heavy-Chain Deposition Disease)

LCH

histiocytóza z Langerhansových buněk (Langerhans Cell Histiocytosis)

LoQ

Limit of Quantification

LPD

lymfoproliferativní choroba (Lymphoproliferative Disease)

MADSAM

multifokální asymetrická demyelinizační senzitivně-motorická neuropatie

(Multifocal Acquired Demyelinating Sensory and Motor neuropathy)

MAG

myelin-asociovaný glykoprotein (Myelin-Associated Glycoprotein)

MCO

Medium Cut-Off membranes

MG

monoklonální gamapatie

MGCS

monoklonální gamapatie klinického významu (Monoclonal Gammopathy of Clinical Significance)

MGNS

monoklonální gamapatie neurologického významu (Monoclonal Gammopathy of Neurological Significance)

MGRS

monoklonální gamapatie renálního významu (Monoclonal Gammopathy of Renal Significance)

MGUS

monoklonální gamapatie nejistého významu (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance

MIDD

choroba z ukládání monoklonálního imunoglobulinu (Monoclonal Immunoglobulin Deposition Disease)

M-Ig

monoklonální imunoglobulin (dle typu M-IgA, M-IgG či M-IgM)

MKN

Mezinárodní klasifikace nemocí

MM

mnohočetný myelom

MMN

multifokální motorická neuropatie (Multifocal Motor Neuropathy)

MN

membranózní nefropatie (Membranous Nephropathy)

MPGN

membranoproliferativní glomerulonefritida (Mebranoproliferative Glomerulonephritis)

MR

magnetická rezonance

MRH

multicentrická retikulohistiocytóza

MW

morbus Waldenström neboli Waldenströmova makroglobulinemie

NaF

natriumfluorid (fluorid sodný)

NGS

metody molekulární biologie (Next-Generation Sequencing)

NHL

non-hodgkinský lymfom

NIF

nepřímá imunofluorescence

niFLC

non-involved FLC

NSAIDs

nesteroidní antiflogistika

NXG

nekrobiotický xantogranulom

ORR

celková léčebná odpověď (Overall Respone Rate)

P

plazma

P1NP

N-terminální propeptid prokolagenu typu I

PAPA

pyoderma gangrenosum a akné

PBS

fosfátový pufr

PD

Perpendicular Drop

PD

progrese nemoci (Progressive Disease)

PGNMID

Proliferative Glomerulonephritis with Monoclonal Immunoglobulin Deposits

PNH

paroxyzmální noční hemoglobinurie

PNH

progresivní nodulární histiocytóza

POEMS

syndrom zahrnující polyneuropatii, organomegalii, endokrinopatii, monoklonální gamapatii a kožní změny (Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, Monoclonal gammopathy, Skin disorders)

PR

parciální odpověď (Parcial Response), pro každé onemocnění má svoji přesnou definici

PUVA

psoralen a ultrafialové záření

RA

revmatoidní artritida

RDD

Rosaiova-Dorfmanova nemoc (Rosai-Dorfman Disease)

RF

revmatoidní faktor

SAPHO

Synovitis, Acne, Pustulosis, Hyperostosis, Osteitis, autoinflamatorní onemocnění s projevy v oblasti kostí a kloubů (synovitida zánětu kostí a hyperostózy) a kožními projevy typu akné a pustulózy

sCR

stringentní kompletní remise (stringent Complete Remission)

SGPG

sulfo-3-glukuronylparaglobosid

SjS

Sjögrenův syndrom

SLAMF7

monoklonální protilátky cílící na antigen CS1

SLE

systémový lupus erythematodes

SLONM

sporadická nemalinová myopatie s pozdním začátkem (Sporadic Late-Onset

Nemaline Myopathy)

SRH

solitární retikulohistiocytom

TEMPI

Teleangiectasia, Erytrocytosis with elevated erytropoetin level, Monoclonal Gammopathy, Perinefritic fluid collection, Intrapulmonary shunting

TKB

transplantace krvetvorných buněk

TMA

trombotická mikroangiopatie

TNF

Tumor Necrosis Factor

Trombo

trombocyty

TS

Tangent Skimming

UV

ultrafialové světlo

VEGF

vaskulární endoteliální růstový faktor (Vascular Endothelial Growth Factor)

VGPR

velmi dobrá parciální remise (Very Good Partial Remission)

vWF

von Willebrandův faktor

γ-HCDD

gama Heavy-Chain Deposition Disease

Předmluva

Proč kniha vznikla

Monoklonální gamapatie klinického významu je nový zastřešující termín pro všechny formy poškození organismu monoklonálním imunoglobulinem, který je produkován obvykle malým nemaligním buněčným klonem, obvykle v nevysoké koncentraci. Tento monoklonální imunoglobulin má však potenciál způsobovat velmi pestré formy poškození organismu. V českém písemnictví je tato kniha zřejmě první publikace, která se zabývá popisem projevů, diagnostikou a léčbou těchto nečetných, ale velmi pestrých forem poškození člověka monoklonálním imunoglobulinem a klonálními volnými řetězci imunoglobulinů.

Domníváme se, že ty poruchy, které jsou diagnostikované, představují pouze viditelnou část ledovce, mnohem více poruch zřejmě uniká diagnostice.

Poškození organismu monoklonálním imunoglobulinem může způsobit příznaky, které pacienty přivedou za lékařem specializovaným na neurologické, kožní, ledvinné, imunologické či koagulační poruchy a záleží na specialistech uvedených oborů, zda v těchto případech indikují vyšetření monoklonálního imunoglobulinu a v případě jeho průkazu hledají souvislost mezi potížemi pacienta a monoklonálním imunoglobulinem.

V klinické praxi jsme se setkali s mnohými z popsaných forem poškození organismu monoklonálním imunoglobulinem, ale ne se všemi. Proto jsme připravili tuto publikaci, na níž se podíleli nejen specialisté na monoklonální gamapatie, ale také specialisté na nemoci kůže, nemoci ledvin, nemoci imunitního systému, poruchy hemostázy a další odborníci. V publikaci shrnujeme jak naše zkušenosti, tak doposud publikované informace k uvedeným tématům.

Pro léčbu těchto forem poškození organismu se osvědčila cílená léčba namířená proti klonu, který tento monoklonální imunoglobulin produkuje, tedy stejné léky, které jsou používány pro léčbu mnohočetného myelomu anebo Waldenströmovu makroglobulinemii.

Vzhledem k tomu, že další podrobná vyšetření, včetně vyšetření kostní dřeně, však v těchto případech obvykle neprokážou maligní onemocnění typu mnohočetného myelomu nebo Waldenströmovy makroglobulinemie, i když monoklonální imunoglobulin pacientovi výrazně ubližuje, tak účinné léky potlačující tvorbu tohoto toxického monoklonálního imunoglobulinu lze použít pouze se souhlasem plátce zdravotní péče, neboť jsou oficiálně registrované pro maligní nemoci.

Publikace si klade za cíl usnadnit správnou diagnostiku těchto potíží, a tedy umožnit i správnou léčbu. Proto jsou jednotlivé poruchy popsány do hloubky nutné k jejich správnému rozpoznání.

V případech osteolýzy nejasné příčiny se obvykle předpokládá mnohočetný myelom či metastázy jiného nádoru, případně bakteriální osteomyelitida. Existují však také osteolytické pochody, jejichž příčinou není ani maligní choroba ani bakteriální osteomyelitida. Ty jsou obtížným diferenciálně diagnostickým oříškem. A proto jsme do knihy připojili popis případu pacienta s nejasnou osteolýzou, jejíž příčina byla uzavřena jako SAPHO syndrom.

Před lety ve zdravotnické redakci Grada Publishing vyšla kniha věnovaná přehledu histiocytárních chorob. V roce 2022 vyšla nová WHO klasifikace histiocytárních chorob, a tak jedna z kapitol této knihy má za cíl upozornit na klasifikační změny, které přináší nová WHO klasifikace histiocytárních chorob.

Poslední kapitola shrnuje současné vědomosti o tom, co je to empatie a jak velký vliv má empatie lékaře na péči o pacienty.

autoři

1Monoklonální gamapatie klinického významu – nový skupinový název pro všechny formy poškození organismu monoklonálním imunoglobulinem

Zdeněk Adam, Ľubica Harvanová, David Zeman, Eva Vlčková, Petra Cetkovská, Miroslav Penka, Soňa Štěpánková, Zuzana Adamová, Zdeněk Řehák, Luděk Pour, Marta Krejčí, Jiří Litzman, Miroslav Tomíška, Jana Koptíková, Zdeněk Král

Úvod

Indikace pro vyšetření monoklonálního imunoglobulinu

Přítomnost kompletní molekuly monoklonálního imunoglobulinu anebo vyšší koncentrace polyklonálních imunoglobulinů urychluje sedimentaci erytrocytů. Ztoho důvodu se při diferenciální diagnostice vyšší hodnoty sedimentace erytrocytů, stejně jako při zvýšené hodnotě celkové bílkoviny vséru, doporučuje vyšetřit koncentrace imunoglobulinů typu IgG, IgM, IgA apřítomnost monoklonálního imunoglobulinu. Jedná se pravděpodobně onejčastější postup vedoucí kbiochemickému průkazu monoklonální gamapatie, jak popisuje Vlastimil Ščudla aPavel Horák včlánku Diferenciální diagnostika urychlení sedimentace erytrocytů (1–3).

Pro vyšetření volných lehkých řetězců imunoglobulinů se hůře odvozuje doporučení. Domníváme se, že by volné lehké řetězce měly být vyšetřeny vždy vrámci diferenciální diagnostiky poškození ledvin adále ve stejných indikacích vedoucích kvyšetření monoklonálního imunoglobulinu.

Vývoj termínů pro nemaligní monoklonální gamapatii

Všedesátých letech 20. století začal používat Jan Waldenström termín benigní monoklonální gamapatie pro popis vyšetřovaných osob, unichž laboratorně prokázal přítomnost monoklonálního imunoglobulinu při absenci klinických příznaků imorfologického průkazu maligní choroby typu mnohočetného myelomu, Waldenströmovy makroglobulinemie nebo jiné maligní lymfoproliferace. První publikace stímto termínem jsou zroku 1964 (4–6). Atento termín se začal užívat vmedicínské literatuře.

Vroce 1978 navrhl Robert Kyle změnu termínu benigní monoklonální gamapatie na nový termín monoklonální gamapatie nejistého významu (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance – MGUS). Ve své práci popsal sledování skupiny 241 osob sbenigní monoklonální gamapatií, která se vmnohých případech transformovala vprůběhu sledování vmnohočetný myelom (MM), vmorbus Waldenström anebo vAL-amyloidózu. Frekvence transformací monoklonální gamapatie nejistého významu (MGUS) vmaligní chorobu byla vtomto souboru 1,5 % za rok. Vzhledem knejisté budoucnosti lidí sbenigní monoklonální gamapatií navrhl Kyle používat termín monoklonální gamapatie nejistého významu (7–8). Tento termín byl přijat světovou hematologickou komunitou, je trvale používán adnes již má isvůj kód vMezinárodní klasifikaci nemocí, D-478.

Vývoj poznání na mezinárodní úrovni se objevil surčitým zpožděním také vdomácích publikacích. První popis benigní monoklonální gamapatie se včeské literatuře poprvé objevil vpohnutém roce 1968 snázvem Benigní monoklonální hyperglobulinemie (9).

Termín monoklonální gamapatie nejasného významu, který vroce 1978 zavedl Robert Kyle, se včeské literatuře odrazil vpublikaci profesora Tichého nazvané Paraproteinemie nejasného významu zroku 1998 av přehledovém článku Vladimíra Maisnara Diferenciální diagnostika monoklonálních gamapatií zroku 1997 (10–11). Vosmdesátých letech byla dostupnost zahraničního odborného tisku limitovaná, atak je toto zpoždění pochopitelné.

První přehledovou publikaci otom, že ledviny jsou poškozovány umonoklonálních gamapatií, vydal Ivan Špička akol. vroce 1995 (12) av roce 1998 vyšel popis ukládání lehkých řetězců vledvinách ve formě amorfních hmot (13).

Vnaší nemocnici se kvantitativní stanovení monoklonálního imunoglobulinu provádí od roku 1989, kdy bylo zakoupeno zařízení pro elektroforézu svyšší rozlišovací schopností.

Historická data dohledatelná vdatabázi medvik.cz ilustrují rychlý vývoj vtéto oblasti, ato počtem domácích publikací na téma benigní gamapatie amonoklonální gamapatie nejistého významu:

•1945–1968: 1 publikace

•1968–1989: 4 publikace

•1990–1999: 20 publikací

•2012–2022: 94 publikací

Vroce 2001 popsal Bradwell et al. ekonomicky přijatelnou metodou stanovení volných lehkých řetězců vséru (14). Vyšetření volných lehkých řetězců (Free Light-Chain – FLC) bylo následně prováděno učetných diagnóz au monoklonálních gamapatií se stalo dnes již neodmyslitelnou součástí vyšetření, jehož přínosu byly věnovány četné publikace včeské literatuře (15–19). Vnaší nemocnici se kvantitativní stanovení volných lehkých řetězců provádí přibližně od roku 2006.

Vroce 2010 byl definován termín Light-Chain Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance (LC-MGUS) neboli monoklonální gamapatie nejasného významu tvořená pouze lehkými řetězci. Tuto odchylku definovali jako abnormální poměr volných lehkých řetězců vséru při absenci kompletní molekuly monoklonálního imunoglobulinu azvýšení koncentrace postiženého volného řetězce (involved FLC) nad horní limit normy (20).

Později bylo kritérium doplněno oodpad Bence-Jonesovy bílkoviny vmoči (odpad do 0,5 g/24 hodin), čímž se LC-MGUS odlišuje od jednotky zvané idiopatická Bence-Jonesova proteinurie (Bence-Jonesova bílkovina ≥ 0,5 g/24 hodin), která je již spojena spodstatně vyšším rizikem transformace do MM.

Definice této jednotky je tedy založena na stanovení koncentrace volných lehkých řetězců vséru av moči. Stanovení volných lehkých řetězců vmoči se stále provádí starší metodou elektroforetického stanovení Bence-Jonesovy bílkoviny vmoči.

Definice LC-MGUS je založena na analýze 21 463 osob starších 50 let. Pracovníci Mayo Clinic stanovili prevalenci LC-MGUS na 0,8 %. Prevalenci klasického MGUS aLC-MGUS stanovili oněco vyšší než předchozí práce Roberta Kyleho, na 4,2 % vpopulaci věku ≥ 50 let, což zřejmě souvisí se zvýšenou senzitivitou detekčních metod. Riziko přechodu do myelomu bylo uosob sLC-MGUS nižší, jen 0,3 % za rok (20). Překvapivým zjištěním bylo, že 23 % pacientů sLC-MGUS mělo nějakou formu poškození ledvin, která souvisela spřítomnou plazmocelulární dyskrazií (20). Výsledky této relativně recentní populační studie MGUS uvádí tabulka 1.1.

Termín LC-MGUS byl akceptován hematologickou veřejností is navrženými kritérii (21).

Vletech 2000–2020 se podstatně rozšířilo poznání velmi pestrých forem poškození organismu monoklonálním imunoglobulinem. Četné popisy případů amalých sérií pacientů dokumentovaly skutečnost, že klonální plazmatické buňky či lymfoplazmocytární buňky mohou vněkterých případech produkovat pro organismus toxický monoklonální imunoglobulin (M-Ig), který může poškozovat člověka, přestože počtem buněk apomalou proliferací se jedná omalý nemaligní klon, který by pro svoji nepočetnost anevelkou koncentraci monoklonálního imunoglobulinu nevyžadoval žádnou léčbu.

Profesor Giuseppe Merlini popsal již vroce 2006 tyto situace termínem dangerous small B-cell clone neboli nebezpečný malý klon odvozený zB-linie, který člověku ubližuje apřípadně jej zabíjí (22). Poznání vedlo ktestování clone-oriented therapy pro léčbu těchto stavů.

Vposledních 20 letech byly popsány další nové formy (jednotky) poškození organismu monoklonálním imunoglobulinem či jeho částmi. Zjistilo se, že nejčastěji jsou monoklonálním imunoglobulinem poškozovány ledviny, kůže nebo nervový systém, apro tyto nejčastější formy vznikla skupinová pojmenování, která se objevují vmedicínské literatuře:

•monoclonal gammopathy of cutaneous significance (23, 24)

•monoclonal gammopathy of renal significance (25, 26)

•monoclonal gammopathy of neurological significance (27, 28)

Vroce 2018 kolektiv odborníků zaměřených na oblast monoklonálních gamapatií, mezi nimiž byl opět Robert Kyle zMayo Clinic adalší známé osobnosti zUSA aEvropy, navrhl nový zastřešující termín Monoclonal Gammopathy of Clinical Significance (MGCS) neboli monoklonální gamapatie klinického významu. Název vznikl jako mezinárodní konsenzus odborníků na monoklonální gamapatie (29).

Termín monoklonální gamapatie klinického významu je zastřešující název (deštník) pro velkou skupinu patologických stavů, vjejichž etiopatogenezi má zásadní roli monoklonální imunoglobulin, nebo jeho části, au nichž se osvědčila léčba potlačující tvorbu toxického monoklonálního imunoglobulinu.

Návrh nové klinické jednotky MGCS byl poprvé zveřejněn vroce 2018 (29). Edukační kniha, vydávaná pravidelně upříležitostí sjezdů Americké hematologické společnosti, obsahovala vroce 2020 kapitolu věnovanou této jednotce (30). Je psána stypickou didaktickou důsledností Angely Dispenzieri. Termín MGCS byl tedy vroce 2020 akceptován Americkou hematologickou společností (30).

Poměrně velký počet publikací po roce 2020 stématem monoklonální gamapatie klinického významu signalizuje přijetí skupinového označení mezinárodní odbornou veřejností (30–39).

Vývoj poznání nemaligních monoklonálních gamapatií shrnuje tabulka 1.2 asoučasné členění jednotek, které spadají do kategorie monoklonálních gamapatií, ajejich vývoj ilustruje schéma 1.1.

Tab. 1.1 Prevalence LC-MGUS avšech forem MGUS + LC-MGUS vpopulaci ve věku ≥ 50 let vMinnesotě. Odběry krve byly provedeny u21 463 osob ve věku 50 let avíce. U15 byla zjištěna maligní plazmocelulární dyskrazie a3,2 % splnilo kritéria klasického MGUS. Avšak pouze u18 372 (86 %) bylo dostatek séra pro provedení vyšetření FLC (20).

LC-MGUS

věk

muži, n (%)

ženy, n (%)

celkem, n (%)

50–59 let

22/3450 (0,6)

14/3717 (0,4)

36/7167 (0,5)

60–69 let

25/2554 (1,0)

15/2776 (0,5)

40/5330 (0,8)

70–79 let

28/1608 (1,7)

15/2242 (0,7)

43/3850 (1,1)

80–89 let

6/577 (1,0)

21/1433 (1,5)

27/2010 (1,3)

celkem

81/8189 (1,0)

65/10 168 (0,6)

146/18 357 (0,8)

Jakýkoliv MGUS (skompletní molekulou M-Ig nebo jen LC-MGUS)

věk

muži, n (%)

ženy, n (%)

celkem, n (%)

50–59 let

95/3450 (2,8)

64/3717 (1,7)

159/7167 (2,2)

60–69 let

122/2554 (4,8)

85/2776 (3,1)

207/5330 (3,9)

70–79 let

116/1608 (7,2)

112/2242 (5,0)

228/3850 (5,9)

80–89 let

57/577 (9,9)

118/1433 (8,2)

175/2010 (8,7)

celkem

390/8189 (4,8)

379/10 168 (3,7)

769/18 357 (4,2)

LC-MGUS – monoklonální gamapatie nejistého významu stvorbou pouze lehkých řetězců imunoglobulinů; FLC – volné lehké řetězce

Tab. 1.2 Vývoj poznání aterminologie pro přítomnost monoklonálního imunoglobulinu či klonálních volných lehkých řetězců bez přítomnosti maligního onemocnění

1960

(J. Waldenström) (4–6)

benigní monoklonální gamapatie

1978

(R. Kyle) (7–8)

monoklonální gamapatie nejistého významu,

Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance (MGUS) (dg. MKN-10: D-472)

2001

(Bradwell AR) (14)

stanovení volných lehkých řetězců imunoglobulinů (FLC) vséru nově zavedeno do klinické praxe

2010

(A. Dispenzieri) (20)

monoklonální gamapatie nejistého významu zlehkých řetězců,

Light-Chain Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance (LC-MGUS)

(dg. MKN-10: D-472)

2010–2020

(23–28)

prohloubení poznání různých forem poškození organismu monoklonálním imunoglobulinem, získány zkušenosti sclone-oriented therapy avznikla skupinová označení:

•monoclonal gammopathy of renal significance

•monoclonal gammopathy of neurological significance

•monoclonal gammopathy of skin (cutaneous) significance

2018

(J. P. Fermand) (29)

skupinou odborníků zMayo Clinic aEvropy navržen nový zastřešující termín monoklonální gamapatie klinického významu,

Monoclonal Gammopathy of Clinical Significance (MGCS),

návrh charakterizován jako nový koncept sterapeutickou implikací

2020

(A. Dispenzieri) (30)

kapitola vedukační knize Americké hematologické společnosti snázvem  Monoclonal Gammopathy of Clinical Significance (MGCS)

Schéma 1.1 Možnost nemaligní gamapatie transformovat se do maligní choroby

1.1Definice termínu monoklonální gamapatie klinického vznamu (MGCS)

Nový termín monoklonální gamapatie klinického významu, jehož definici uvádí tabulka 1.3 nemá pouze popisnou funkci, je také současným vybídnutím lékařů kvyšetření přítomnosti M-Ig urůzných patologických stavů. Naplnění diagnózy MGCS je tedy vmnoha případech indikací kcílené léčbě.

Tab. 1.3 Definice monoklonální gamapatie klinického významu (Monoclonal Gammopathy of Clinical Significance – MGCS)

•Vhistologickém acytologickém vyšetření kostní dřeně není nález odpovídající morfologickým kritériím MM či MW anebo jiné maligní lymfoproliferaci, počet klonálních plazmocytů je (stejně jako uMGUS) nižší než 10 %.

•Je přítomna kompletní molekula M-Ig nebo alespoň klonální lehké řetězce.

•Vetiopatogenezi poškození organismu byla prokázána klíčová role monoklonálního imunoglobulinu. Vpřípadech potlačení jeho produkce reparační mechanismy vedou kústupu patologických změn (29, 30).

Fermand et al. vprvní publikaci zroku 2018 jednotku MGCS členili dle známého či předpokládaného patofyziologického mechanismu poškození organismu (29). Členění je uvedeno vtabulkách 1.4a, b. Dělení obsahuje následující podskupiny:

•poškození organismu vzniká vlivem depozit M-Ig, nebo jeho částí, ve formě amorfní, krystalické, mikrotubulární anebo fibrilární,

•poškození organismu vzniká protilátkovou aktivitou M-Ig namířenou proti tkáňovým antigenům (autoantigenům),

•poškození organismu vzniká tvorbou imunitních komplexů, jejichž součástí je M-Ig snáslednou aktivací komplementu,

•poškození organismu vzniká zvýšenou tvorbou cytokinů (interleukinů) aM-Ig stouto zvýšenou tvorbou nějak souvisí; podrobnější patofyziologie těchto procesů není známa,

•patofyziologie poškození organismu zatím vůbec není známa.

Druhé možné dělení MGCS je dle dominující orgánové či tkáňové lokalizace poškození, bylo použito vjiné publikaci autorů zMayo Clinic zroku 2018 aje uvedeno vtabulce 1.5.

Jiná kritéria dělení, která shrnuje tabulka 1.6, mohou být například dle typu monoklonálního imunoglobulinu (34).

Pestrost jednotek, které patří pod skupinové označení monoklonální gamapatie klinického významu, ukazuje schéma 1.2.

Význam termínu MGCS

Zavedení klinického termínu MGCS má zásadní význam pro terapii. Označuje jednotky, které jsou ve většině případů léčitelné stejnými léky jako maligní choroby tvořící stejný typ monoklonálního imunoglobulinu (mnohočetný myelom nebo Waldenströmova makroglobulinemie), jak již uvedli autoři návrhu vroce 2018 vnázvu své práce Monoclonal gammopathy of clinical significance: Anovel concept with therapeutic implications (29).

Přijetím této diagnózy do mezinárodní klasifikace nemocí by vznikla inová diagnóza pro testování aregistraci nových léčiv!

Vsoučasnosti je vždy nutné uvýše zmíněných chorob žádat revizní lékaře oschválení úhrady léčby.

Prvním krokem ke zlepšení je přijetí termínu MGCS, což by mohlo vést ke zlepšení diagnostiky aevidence těchto chorob. Vněkterých zemích jsou pro tyto formy poškození organismu vytvořeny speciální registry. Dalším krokem snad bude přijetí termínu MGCS do Mezinárodní klasifikace nemocí anásledná registrace léčiv ipro tyto stavy.

1.2Léčba poruch spadajících pod zastřešující termín MGCS

Vsoučasnosti je vpřípadech MGCS doporučována clone-directed strategy neboli léčba, která cílí na nebezpečný malý B-lymfocytární či plazmocytární klon, který tento toxický M-Ig produkuje (29). Informace oléčbě se odvozují zpublikovaných zkušeností sléčbou jednotlivých pacientů či malých souborů nemocných. Pouze léčba pacientů sprimární systémovou AL-amyloidózou byla testována vrandomizovaných klinických studiích azískané zkušenosti je možné vztáhnout ina jiné jednotky ztéto skupiny.

Druhá možnost léčby vpřípadech poškození organismu kompletní molekulou monoklonálního imunoglobulinu, který svojí vazbou na vlastní antigeny abuňky aktivuje patologické procesy, je opakované podávání intravenózních imunoglobulinů (IVIG) vimunomodulačních dávkách (29).

Tab. 1.4a Monoklonální gamapatie klinického významu způsobená depozity kompletní molekuly monoklonálního imunoglobulinu, anebo její části, vorganizované anebo neorganizované formě (upraveno dle Fermand et al. 2018) (29)

Organizovaná struktura depozit M-Ig

klinická jednotka

ultrastruktura depozit

charakteristika vyvolávající monoklonální gamapatie

nejčastěji postižené orgány

systémová AL-amyloidóza

fibrilární

lambda LC (75 %)

kappa LC 25 %

M-IgM < 10 %

srdce v80 %

ledviny v70 %

typ Ikryoglobulinemie

mikrotubulární nebo krystalická

M-IgG/M-IgM

kůže, ledviny, periferní nervy

imunotaktoidní glomerulopatie

mikrotubulární

CLL-like klonální proliferace v50 %

ledviny

získaný Fanconiho syndrom

krystalická

kappa FLC > 90 %

část VK1

ledviny, proximální tubulopatie

Crystal Storing Histiocytosis

krystalická

kappa FLC

ledviny, kornea, klouby,

lymfatická tkáň

krystalová keratopatie

krystalická

M-IgG

kornea

Neorganizovaná struktura depozit M-IgM

MIDD

LCDD: pouze FLC,

v80 % kappa

VK1 aVK4

HCDD: truncated HC, obvykle gama 1 agama 3

LHCDD: FLC + truncated HC,

ledviny ve 100 % depozita vglomerulární abazální membráně,

játra ve 30 %, srdce ve 30 %

PGNMID

neorganizovaná depozita

obvykle M-IgG3

ledviny

Macroglobulinosis

M-IgM

kůže (dermis)

CLL – chronická lymfatická leukemie; HCDD – Heavy-Chain Deposition Disease; LCDD – Light-Chain Deposition Disease; LHCDD – Light-and Heavy-Chain Deposition Disease; PGNMID – Proliferative Glomerulonephritis with Monoclonal Immunoglobulin Deposits

Tab. 1.4b Monoklonální gamapatie klinického významu ajejí projevy způsobené vazbou M-Ig na autoantigeny adalšími mechanismy (upraveno dle Fermand et al. 2018) (29)

Protilátkové aktivity

mechanismus

hlavní charakteristika monoklonální gamapatie

nejčastěji postižené orgány

typ II smíšená kryoglobulinemie

monoklonální IgM se váže na polyklonální IgG

M-IgM

imunitními komplexy způsobená vaskulitida spoškozením kůže, ledvin, periferních nervů

získaný angioedém, získaný deficit C1-inhibitoru

C1-inhibitor

M-IgM

angioedém

Protilátkové aktivity

mechanismus

hlavní charakteristika monoklonální gamapatie

nejčastěji postižené orgány

bulózní kožní onemocnění

vazba M-IgA na dermoepidermální junkci

M-IgA

kožní puchýře typu pemphigu

Cold Aglutinin Disease

vazba M-IgM na erytrocyty

M-IgM

chladem indukovaná intravaskulární hemolýza

IgM periferní neuropatie

vazba M-IgM na antigeny periferních nervů (MAG)

M-IgM

ataxická polyneuropatie

CAP

nejasný mechanismus, zřejmě M-Ig, namířený proti regulačnímu proteinu

M-IgG

ledviny

Nejasná souvislost M-Ig snadprodukcí cytokinů

POEMS syndrom

VEGF

lambda LC téměř vždy, v50 % M-IgA

osteosklerotická kostní ložiska

periferní nervy ve 100 %, ale idalší manifestace

Zatím neobjasněné mechanismy

Capillary Leak Syndrome

M-IgG, vzácně M-IgA

systémové projevy

TEMPI syndrom

M-IgG

systémové projevy

neutrofilní dermatóza

M-IgA > 80 %, vyjma Sweetova syndromu,

do této kategorie patří  pyoderma gangraenosum, Sweetův syndrom, Subcorneal Pustular Dermatosis aerythema elevatum diutinum

kožní projevy různého typu

získané onemocnění  cutis laxa

M-IgG často společně sgama HCDD

kůže, plíce atrávicí trakt

skleromyxedém

M-IgG

kůže adalší lokalizace

skleredém

M-IgG

pouze kůže

syndrom Schnitzlerové

získaná autoinflamatorní choroba sderegulací IL-1

M-IgM

kůže, systémové příznaky + osteosklerotická ložiska

Sporadic Late Onset Nemaline Myopathy

dominantně M-IgM

poškození kosterních svalů

CAP – Complement Alternative Pathway; HCDD – Heavy-Chain Deposition Disease; POEMS – Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, Monoclonal gammopathy, Skin disorders; TEMPI – Teleangiectasia, Erytrocytosis with elevated erytropoetin level, Monoclonal Gammopathy, Perinefritic fluid collection, Intrapulmonary shunting; VEGF – vaskulární endoteliální růstový faktor

Tab. 1.5 Členění poškození organismu monoklonálním imunoglobulinem dle dominující orgánové lokalizace (upraveno dle Go RS, Rajkumar SV 2018) (40)

Název jednotky

Klinická charakteristika jednotky

Patofyziologie vzniku poškození

Kožní formy poškození organismu monoklonálním imunoglobulinem

získaný angioedém neboli získaný deficit C1-inhibitoru

opakované ataky angioedému bez kopřivky či pruritu

protilátky proti inhibitoru C1 esterázy

kryoglobulinemie

akrocyanóza, purpura, kožní ulcerace, periferní neuropatie, artralgie, glomerulonefritida

precipitace M-Ig nebo vazba M-IgM na polyklonální IgG vchladu stvorbou imunokomplexů, důsledkem jsou pak vaskulitidy či hyperviskozita

nekrobiotický xantogranulom

Xantoma planum

žluto-oranžové papule/plaky někdy sulcerací, lokalizace na víčku způsobuje proptózu, ale lokalizace může být kdekoliv, játra, kardiopulmonální systém

nejasná, spekuluje se, že M-Ig se váže na lipoproteiny atyto komplexy akumulují pěnité histiocyty (foamy cells)

syndrom Schnitzlerové

ataky kopřivky sbolestí kostí, kožními změnami aznámkami zánětlivé reakce

nejasná

skleromyxedém

voskovité papuly nebo plaky, artralgie, může být irestriktivní plicní porucha

nejasná, možná stimulační role M-Ig na tvorbu mucinu afibrózy

skleredém

infiltrace podkoží mucinovými hmotami, ztuhnutí kůže, obstipace

nejasná, možná stimulační role M-Ig na tvorbu mucinu afibrózy podobně jako utyreoidní orbitopatie, kde je však mucin produkován jen lokálně vorbitě

cutis laxa (volná kůže)

narušení elasticity kůže

nejasná

Endokrinologické poškození monoklonálním imunoglobulinem

inzulinový autoimunitní syndrom

epizodické stavy zmatenosti, pocení, závratě, letargie, palpitace, křeče, ve zkratce

známky hypoglykemie

M-Ig se váže na inzulin, výsledná hyperglykemie podporuje další uvolňování inzulinu, nakonec pro nadbytek inzulinu dochází khypoglykemii

Hematologické formy poškození monoklonálním imunoglobulinem

získaný von Willebrandův syndrom

modřiny, krvácení zmukóz, krvácení do měkkých tkání vlivem snížené koncentrace faktoru 8

M-Ig namířený proti von Willebrandovu faktoru sjeho následným odstraněním nebo interference sjeho vazbou na trombocyty či kolagen

získaný atypický hemolyticko-uremický syndrom

anemie, selhání ledvin

M-Ig zasahuje do alternativní cesty aktivace komplementu

nemoc chladových aglutininů

akrocyanóza, aglutinace erytrocytů vchladu, intravaskulární hemolytická anemie,

většinou IgMκ-MGUS či MW

M-IgM namířené proti antigenu erytrocytů, vchladu dojde knavázání aakrocyanóze ana to naváže komplementem mediovaná hemolýza

TEMPI syndrom

teleangiektázie, erytrocytóza, zvýšená hladina erytropoetinu, MGUS, perinefrické kolekce tekutin aintrapulmonální zkraty

nejasná

Název jednotky

Klinická charakteristika jednotky

Patofyziologie vzniku poškození

Poškození ledvin monoklonálním imunoglobulinem

glomerulopatie vazbou protilátek na bazální membránu

hematurie, proteinurie

protilátka proti bazální membráně

C3 glomerulonefritida

hematurie, proteinurie

protilátka proti C3-konvertáze nebo faktoru B, nebo komplementu H či I, způsobující C3 depozita vglomerulech

nemoc denzních depozit

(DDD)

hematurie, proteinurie

protilátka proti C3-konvertáze nebo faktoru B, nebo komplementu H či I, způsobující C3 depozita vglomerulech

fibrilární glomerulonefritida

hematurie, proteinurie, zhoršení funkce ledvin, obvykle při IgG-MGUS

fibrilární depozita M-Ig vglomerulech

imunotaktoidní glomerulonefritida

(immunotactoid glomerulonephritis)

hematurie, hypertenze, proteinurie, zhoršení funkce ledvin, obvykle při IgG-MGUS

mikrotubulární depozita imunoglobulinů vglomerulech

proximální tubulopatie způsobená lehkými řetězci (LCPT),

patří sem iFanconiho syndrom

aminoacidurie, hyperfosfaturie, normoglykemická glykosurie, proximální renální tubulární acidóza obvykle FLC-MGUS typu FLCκ

přímé toxické poškození proximálních renálních tubulů volnými lehkými řetězci (FLC)

membránová nefropatie

(MN)

IgG3κ-MGUS

poškození glomerulární membrány sproteinurií

protilátka proti A2-receptoru fosfolipázy

choroba zukládání monoklonálního imunoglobulinu

(MIDD)

hematurie, hypertenze, proteinurie, renální poškození, nejčastěji uκ-MGUS

granulární depozita imunoglobulinů vglomerulech

progresivní glomerulonefritida sdepozity M-Ig

(PGNMID)

hematurie, hypertenze, proteinurie, poškození funkce ledvin, obvykle při IgG3κ-MGUS

granulární depozita imunoglobulinů vglomerulech

Neurologické poškození monoklonálním imunoglobulinem

CANOMAD

chronická ataxie, neuropatie, oftalmoplegie, při IgM-MGUS, chladových aglutininech aantidisialosylových protilátkách

protilátky proti disialosyl gangliosidům

POEMS

polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, kožní změny, nejčastěji λ-MGUS

nejasná

demyelinizační senzitivně motorická polyneuropatie

distální, demyelinizační, symetrická neuropatie (ataxie, postižení motorických vláken jen mírné), obvykle při IgM-MGUS

protilátka proti MAG, gangliosidům nebo asialo-GM1

sporadická získaná nemalinová myopatie

(SLONM)

svalová slabost aatrofie, která může vyústit vrespirační selhání akongestivní kardiální selhání

Název jednotky

Klinická charakteristika jednotky

Patofyziologie vzniku poškození

Oční

korneální depozita mědi

(corneal copper deposition)

snížená zraková ostrost, difuzní nahnědlá zbarvení rohovky, hypercupremie, často při IgG-MGUS

rohovková deposita M-Ig se silnou afinitou kmědi

krystalová keratopatie

(crystalline keratopathy)

snížená zraková ostrost, opacita rohovky, nejčastěji při IgGκ-MGUS

korneální depozita M-Ig formujících krystalické struktury

Jiné formy poškození organismu monoklonálním imunoglobulinem

aquired capillary leak syndrome

opakované ataky anebo chronický problém: hypovolemický šok sgeneralizovaným edémem azvýšeným počtem erytrocytů vkrevním obrazu, způsobeným hemokoncentrací

nejasný mechanismus

histiocytóza sukládáním krystalů imunoglobulinů (CSH)

akumulace histiocytů sdepozity imunoglobulinu vkrystalické struktuře; postižena bývá kostní dřen, exokrinní žlázy, ledviny, trávicí trakt, lymfatické uzliny aslezina

akumulace lehkých řetězců ve formě krystalických struktur vhistiocytech

CANOMAD – Chronic Ataxic Neuropathy Opthalmoplegia, M-Ig paraprotein, cold Agglutinins, and Disialosyl antibodies; POEMS – Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, Monoclonal gammopathy, Skin changes; TEMPI – Teleangiectasia, Erytrocytosis with elevated erytropoetin level, Monoclonal Gammopathy, Perinefritic fluid collection, Intrapulmonary shunting

Tab. 1.6 Monoklonální gamapatie klinického významu typu IgM (34)

•nemoc chladových aglutininů (CAD)

•kryoglobulinemie typu Ia typu II

•neuropatie asociované sIgM (anti-MAG periferní neuropatie, non-MAG periferní neuropatie, antigangliosidové neuropatie, chronická ataktická neuropatie santidisyalosylovými protilátkami)

•M-IgM asociovaná amyloidóza, podstatně vzácnější než primární AL-amyloidóza

•syndrom Schnitzlerové

•monoklonální gamapatie renálního významu srůznými formami poškození ledvin

•získaný von Willebrandův syndrom adalší získané koagulopatie

•získaný deficit inhibitoru C1-komplementu

•pure red cell aplasia

•POEMS typu IgM

•MAG – smyelinem asociovaný glykoprotein

CAD – cold aglutinins disease; MAG – myelin-associated glycoprotein

Schéma 1.2 Jednotky řazené pod skupinové označení monoklonální gamapatie klinického významu (dle Dispenzieri A. Monoclonal gammopathies of clinical significance. Hematology. Am Soc Hematol Educ Program 2020; 2020(1): 380–388) (30)

1.2.1Léčba nitrožilními imunoglobuliny

Imunomodulační dávka nitrožilně aplikovaných imunoglobulinů (IVIG) je 2 g/kg hmotnosti pacienta, zatímco substituční dávka, občas podávaná pacientům smnohočetným myelomem, B-CLL či Waldenströmovou makroglobulinemií, je obvykle jen 20 g 1krát za 28 dní.

Léčba imunomodulační dávkou IVIG je léčbou udržovací, aproto je nutné ji aplikovat dlouhodobě (obvykle v28denních intervalech) do doby, než se objeví jiný účinný lék, který pomůže eradikovat monoklonální imunoglobulin. Efekt léčby imunomodulačními dávkami IVIG se vysvětluje inhibicí autoprotilátkové aktivity monoklonálního imunoglobulinu, modifikací funkce komplementu aovlivněním buněčné odpovědi. Podrobnější informace oléčbě IVIG jsou uvedeny včeské literatuře (41–43) av popisech léčby jednotlivých chorob této skupiny.

1.2.2Cílená léčba (clone-directed strategy)

Léčba může „cílit“ na nebezpečný malý klon, který tento toxický M-Ig produkuje.

Azde je třeba rozlišit gamapatie tvořící monoklonální IgM, tedy lymfoplazmocytární typ MGUS od monoklonálních gamapatií dalších typů (22).

■ Monoklonální gamapatie klinického významu (MGCS) typu IgM

Keradikaci klonu, který produkuje monoklonální imunoglobulin typu IgM, se používá jako základ léčby monoklonální protilátka zaměřená proti antigenu CD20 (nejčastěji rituximab, ale existují ipopisy léčby těchto chorob vkombinaci sobinutuzumabem). Upacientů sIgM monoklonální gamapatií, kteří nesplňují diagnózu Waldenströmovy makroglobulinemie, lze použít monoterapii rituximabem, případně kombinaci rituximabu sglukokortikoidy (34). Ktéto dvojkombinaci je možné přidat icytostatika typu cyklofosfamidu nebo bendamustinu, pokud vyšší počet léčebných odpovědí adéletrvající léčebná odpověď převáží nežádoucí účinky cytostatika, jak bylo prokázáno unemoci chladových aglutininů, uníž se doporučuje stejná trojkombinace rituximabu, bendamustinu adexametazonu, jako se používá uWaldenströmovy makroglobulinemie (45).

■ Monoklonální gamapatie klinického významu (MGCS) typu non-IgM

Jaká léčba má nejvyšší potenciál zničit plazmocelulární klon, který produkuje toxické klonální lehké řetězce anebo kompletní molekulu monoklonálního imunoglobulinu (M-Ig), které jsou zodpovědné za projevy MGCS?

Na tuto otázku je nutné vždy odpovědět včasové souvislosti, protože vývoj nových léků jde rychle dopředu. Vroce 2023 jsou to kombinace obsahující protilátku proti antigenu CD38, který je masivně exprimován na patologických plazmocytech, nejčastěji tedy daratumumab. Tento závěr vyplývá ze studií sléčbou primární AL-amyloidózy. Primární AL-amyloidóza je jednou zchorob spadajících do skupiny MGCS, tedy chorob, unichž vkostní dřeni není plazmocelulární infiltrace splňující kritéria MM, ale jen relativně nepočetný klon plazmocytů, který vpřípadě AL-amyloidózy tvoří lehké řetězce, které jsou toxické pro organismus tvorbou amyloidu. Aprávě zde má daratumumab excelentní výsledky (46–52).

Přínos daratumumabu pro tuto AL-amyloidózu se odvozuje ze studie ANDROMEDA, vníž bylo celkem 388 pacientů randomizováno do skupiny léčené kombinací daratumumabu, cyklofosfamidu, bortezomibu adexametazonu (195 pacientů) anebo pouze kombinací cyklofosfamidu, bortezomibu adexametazonu (193 pacientů). Pacienti dostávali cyklofosfamid, bortezomib adexametazon po šest cyklů. Skupina, která dostávala navíc daratumumab, vněm pokračovala celkem po 2 roky. Léčba druhé linie byla podána u42 % pacientů ve skupině léčené kombinací cyklofosfamidu, bortezomibu adexametazonu apouze u10 % pacientů ve skupině, která měla navíc ještě daratumumab.

Výsledky léčby jsou uvedeny vtabulce 1.7. Skupina, která dostávala ke standardní léčbě navíc daratumumab, dosahovala léčebné odpovědi rychleji aléčebné odpovědi byly hlubší, podstatně častěji splňovaly kritéria kompletní remise (CR) či velmi dobré parciální remise (VGPR), které jsou podmínkou, aby se později dostavila iorgánová léčebná remise, která je zde cílem (46–52).

Tím, že daratumumab navodil uvelkého procenta pacientů hematologickou remisi CR nebo VGPR, přispěl kpodstatně vyššímu procentu orgánových léčebných odpovědí, jak ukazuje tabulka 1.7. Daratumumab je proto považován za velmi přínosný lék pro tuto diagnózu (53, 54).

Ztoho důvodu včetných publikacích popisujících léčbu poruch spadajících pod MGCS jsou často používány režimy sdaratumumabem (55–57) (viz dále).

Tab. 1.7 Výsledky studie ANDROMEDA prokazující zásadní zlepšení po přidání daratumumabu kléčebné kombinaci cyklofosfamid, bortezomib adexametazon (46–52)

Léčebné schéma studie ANDROMEDA

Počet léčebných odpovědí (ORR)

Léčebné odpovědi typu VGPR/CR

Kardiální léčebná

odpověď

Renální léčebná

odpověď

daratumumab + cyklofosfamid, bortezomib adexametazon

92 %

79 %

42 %

54 %

cyklofosfamid, bortezomib adexametazon

77 %

49 %

22 %

27 %

CR – complete remission; VGPR – very good partial remission

Závěr

Termín monoklonální gamapatie nejistého významu (MGUS) byl navržen vroce 1978, byl akceptován mezinárodní hematologickou komunitou aje obsažen iv mezinárodní klasifikaci nemocí (MKN-10) pod kódem D-472 (7, 8). Četné publikace včeské literatuře informují odoporučovaných intervalech arozsahu kontrol při sledování osob sMGUS (58–61). Orgánovému poškození monoklonálním imunoglobulinem je včeské medicínské literatuře věnováno méně pozornosti (62, 63).

Termín monoklonální gamapatie klinického významu (MGCS) byl navržen vroce 2018 (29). Sjednocení všech těchto forem poškození organismu monoklonálním imunoglobulinem anebo klonálními volnými řetězci imunoglobulinů pod zastřešujícím termínem MGCS, následující přijetí termínu do Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN) apřidělení kódu MKN by mělo nejen zlepšit epidemiologickou informovanost, ale také vyústit vregistraci nových léků také pro tento typ chorob, protože pacienti spoškozením organismu monoklonálním imunoglobulinem mají prospěch zléčby potlačující tento malý nemaligní klon, podobně jako pacienti smnohočetným myelomem nebo sWaldenströmovou makroglobulinemií.

Vzávěru je nutné ještě zdůraznit, že termín MGCS byl navržen klinickými lékaři, jejichž náplní práce je péče opacienty smonoklonálními gamapatiemi. Tito lékaři se sdružují vorganizacích jako je International Myeloma Working Group (IMWG), European Myeloma Network (EMN), International Workshop for Waldenström’sMacroglobulinemia (IWWM) avydávají svá kritéria nemocí adoporučení pro léčbu (64).

Také morfologové mají své organizace asnaží se celosvětově sjednocovat klasifikaci avydávají WHO klasifikace krevních chorob. Morfologové však vidí projevy nemocí zjiného úhlu pohledu než kliničtí lékaři, atak jistě není překvapující, že 5. vydání WHO návrhu klasifikace plazmocelulárních chorob adalších nemocí souvisejících smonoklonálním imunoglobulinem, uvedené vtabulce 1.8 (65), je podstatně méně obsáhlé než klasifikace uvedených organizací aobsahuje pouze ojedinělé formy poškození organismu monoklonálním imunoglobulinem (29, 30, 40). Do WHO klasifikace plazmocelulárních chorob pomalu pronikají některé jednotky ze seznamu MGCS, ale opravdu jenom některé zjejich velkého počtu.

Tab. 1.8 Návrh 5. vydání WHO klasifikace plazmocelulárních neoplazií adalších chorob sparaproteinem (65)

WHO klasifikace 5. vydání

WHO klasifikace 4. vydání

Monoklonální gamapatie

Cold Agglutinin Disease

tato jednotka nebyla ve 4. vydání

IgM monoklonální gamapatie nejistého významu (MGUS typu IgM)

(stejné)

non-IgM monoklonální gamapatie

(stejné)

monoklonální gamapatie renálního významu

tato jednotka nebyla ve 4. vydání

Choroby sdepozity monoklonálního imunoglobulinu

Immunoglobulin-Related (AL) Amyloidosis

Primary Amyloidosis

Monoclonal Immunoglobulin Deposition Disease

Light-Chain and Heavy Chain Deposition Disease

Nemoci sukládáním těžkých řetězců (Heavy Chain Diseases)

µ (mí) Heavy Chain Disease

(stejné)

γ (gamma) Heavy Chain Disease

(stejné)

α (alfa) Heavy Chain Disease

(stejné)

Plazmocelulární neoplazie

plazmocytom

plazmocelulární myelom

Plazmocelulární neoplazie asociované sparaneoplastickým syndromem

POEMS syndrome

(stejné)

TEMPI syndrome

(stejné)

AESOP syndrome

tato jednotka nebyla ve 4. vydání

AESOP – Adenopathy and Extensive Skin Patch Overlying aPlasmacytoma; POEMS – Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, Monoclonal gammopathy, Skin changes; TEMPI – Teleangiectasia, Erytrocytosis with elevated erytropoetin level, Monoclonal Gammopathy, Perinefritic fluid collection, Intrapulmonary shunting

Základem diagnostiky jsou metody stanovení typu akoncentrace monoklonálního imunoglobulinu vséru amoči apřípadně vyšetření koncentrace volných lehkých řetězců. Stanovení monoklonálního imunoglobulinu ajeho kvantity je stále prováděno na principu elektroforetického dělení bílkoviny aobsahuje isubjektivní hodnocení vyšetřujícího pracovníka. Proto se doporučuje centralizace těchto vyšetření do pracovišť, která analyzují větší množství vzorků amohou mít tedy idostatek zkušeností stouto metodikou (66–70).

Vnásledujících kapitolách je použito členění dle dominujícího orgánového či tkáňového poškození, tedy dělení dle diagnostikujících medicínských specializací na:

•kožní poškození asociované smonoklonální gamapatií

•ledvinné poškození asociované smonoklonální gamapatií

•neurologické poškození asociované smonoklonální gamapatií

•kryoglobulinemie, imunologické ahematologické adalší systémové poškození asociované smonoklonální gamapatií

Cílem textu je přispět kčasnější diagnostice aléčbě těchto chorob.

Literatura

1.Ščudla V, Horák P. Diferenciální diagnostika urychlení sedimentace erytrocytů. Vnitř. Lék. 2023; 69(1): 48–56.

2.Mayer J, Pospíšil Z. Mechanismus sedimentace erytrocytů -víme dnes více než Robin Fahraeus? Vnitř. Lék. 1993; 39(6): 604–612.

3.Ščudla V, Horák P, Karásek D, akol. Základy diferenciální diagnostiky ve vnitřním lékařství. Olomouc: Nakladatelství Palackého univerzity 2021.

4.Waldenström J. The occurrence of benign, essential monoclonal (M-typ) non makromolecular hyperglobulinemie and it differencxial diagnosis IV studies in the gammmapathies Acta Med Scand. 1964; 176: 345–365.

5.Dammacco F, Waldenström J. Serum and urine light chain levels in benign monoclonal gammapathies, multiple myeloma and Waldenström’smacroglobulinaemia. Clin Exp Immunol. 1968; 3(9): 911–921.

6.Waldenström J. Benigne und maligne monoklonale Hypergammaglobulinämie. Schweiz Med Wochenschr. 1970; 100(7): 290–296.

7.Kyle RA. Monoclonal gammopathy of undetermined significance. Natural history in 241 cases. Amer J Med. 1978; 64: 814–826.

8.Kyle RA, Larson DE, Therneau TM, et al. Long-term follow-up of monoclonal gammopathy of undetermined signifikance N Engl J Med. 2018; 378 (3): 241–249.

9.Englišová M, Englis M. Benigní monoklonální hyperglobulinemie. Čas. Lék. čes. 1968; 107(8): 239–240.

10.Tichý M. Paraproteinemie nejasného významu. Klinická biochemie ametabolismus 1998; 6/27(3): 172–175.

11.Maisnar V. Diferenciální diagnostika monoklonálních gamapatií. Lékařské zprávy Lékařské fakulty Univerzity Karlovy vHradci Králové 1997; 42 (7/8): 167–174.

12.Špička I, Merta M, Cieslar P, et al. Postižení ledvin umonoklonálních gamapatií. Klinická studie. Čas. Lék. čes. 1995; 34(15): 478–481.

13.Wohl P, Chadimvoá M, Engliš M, et al. Nemoc zukládání lehkých řetězců jako příčina renálního selhání.Čas. Lék. čes. 1998; 137(23): 721–724.

14.Bradwell AR, Carr-Smith HD, Mead GP, et al. Highly sensitive, automated immunoassay for immunoglobulin free light chains in serum and urine. Clin Chem. 2001; 47(4): 673–680.

15.Ščudla V, Vytřasová M, Minařík J. Klinický význam hodnocení sérových hladin volných lehkých řetězců imunoglobulinu umonoklonálních gamapatií. Transfuze ahematologie dnes 2005; 11 (2): 47–53.

16.Mecl J, Benáková H, Nohejlová Medková A, Straub J, et al. Detekce volných lehkých řetězců („free light chains“) – nová metoda diagnostiky hematologických onemocnění. Čas. Lék. čes. 2007; 146(2): 159–162.

17.Ščudla V, Schneiderka P, Pika T, et al. Klinický význam hodnocení sérových hladin volných lehkých řetězců imunoglobulinu umonoklonálních gamapatií. Klinická biochemie ametabolismus 2008; 16(2): 76–83.

18.Zeman D, Kušnierová P, Hradílek P, et al. Oligoklonální IgG avolné lehké řetězce – srovnání izoelektrické fokusace vagarózovém apolyakrylamidovém gelu. Česká aslovenská neurologie aneurochirurgie 2019; 82(1): 68–75.

19.Šálek T, Moravčíková D, Humpolíček P, et al. The prevalence of decreased glomerular filtration rate in patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance. Klinická biochemie ametabolismus 2013; 21(1): 25–29.

20.Dispenzieri A, Katzmann JA, Kyle RA, et al. Prevalence and risk of progression of light-chain monoclonal gammopathy of undetermined significance: aretrospective population-based cohort study. Lancet 2010; 375: 1721–1728.

21.Rajkumar SV. Updated Diagnostic Criteria and Staging System for Multiple Myeloma. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2016; 35: e418–423. doi: 10.1200/EDBK_159009.

22.Merlini G, Stone J. Dangerous small B-cell clones. Blood 2006; 108(8): 2520–2530.

23.Lipsker D. Monoclonal gammopathy of cutaneous significance: review of arelevant concept. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017; 31(1): 45–52. doi: 10.1111/jdv.13847.

24.Claveau JS, Wetter DA, Kumar S. Cutaneous manifestations of monoclonal gammopathy. Blood Cancer J. 2022; 12(4): 58. doi: 10.1038/s41408-022-00661-1.

25.Amaador K, Peeters H, Minnema MC, et al. Monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS) histopathologic classification, diagnostic workup, and therapeutic options. Neth J Med. 2019; 77(7): 243–254.

26.Castillo JJ, Callander NS, Baljevic M, et al. The evaluation andmanagement of monoclonal gammopathy of renal significance and monoclonal gammopathy of neurological significance. Am J Hematol. 2021; 96(7): 846–853. doi: 10.1002/ajh.26155.

27.Visentin A, Pravato S, Castellani F, et al. From Biology to Treatment of Monoclonal Gammopathies of Neurological Significance. Cancers (Basel) 2022; 14(6): 1562. doi: 10.3390/cancers14061562.

28.Mani AM, Devasia AJ, Nair A, et al. Monoclonal Gammopathies of ‘Neurological Significance’: Paraproteinemic Neuropathies. Can J Neurol Sci. 2021; 48(5): 616–625. doi: 10.1017/cjn.2020.278.

29.Fermand JP, Bridoux F, Dispenzieri A, et al.Monoclonal gammopathy of clinical significance: anovel concept with therapeutic implications. Blood 2018; 132(14): 1478–1485.

30.Dispenzieri A. Monoclonal gammopathies of clinical significance. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2020; 2020(1): 380–388. doi: 10.1182/hematology.2020000122.

41.Litzman J, Dva pohledy na IVIG aSCIG Faktory pro život 2016; 4(3): 12.

Table of Contents

Kolektiv autorů v abecedním pořadí

Seznam zkratek

Předmluva

Proč kniha vznikla

1 Monoklonální gamapatie klinického významu – nový skupinový název pro všechny formy poškození organismu monoklonálním imunoglobulinem

Úvod

1.1 Definice termínu monoklonální gamapatie klinického vznamu (MGCS)

1.2 Léčba poruch spadajících pod zastřešující termín MGCS

1.2.1 Léčba nitrožilními imunoglobuliny

1.2.2 Cílená léčba (clone-directed strategy)

■ Monoklonální gamapatie klinického významu (MGCS) typu IgM

■ Monoklonální gamapatie klinického významu (MGCS) typu non-IgM

Závěr

Literatura