Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy

Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována ani šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno.

prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., doc. PharmDr. Peter Kollár, Ph.D., MUDr. Karel Lábr, Ph.D.

Betablokátory v léčbě kardiovaskulárních onemocnění

Autoři:

prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc.

I. interní kardioangiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně

Ústav farmakologie a toxikologie Farmaceutické fakulty Masarykovy univerzity

doc. PharmDr. Peter Kollár, Ph.D.

Ústav farmakologie a toxikologie Farmaceutické fakulty Masarykovy univerzity

MUDr. Karel Lábr, Ph.D.

I. interní kardioangiologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně

Recenzent:

prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc.

III. interní klinika 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze

Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s.

Cover Design © Grada Publishing, a.s., 2022

© Grada Publishing, a.s., 2022

Vydala Grada Publishing, a.s.

U Průhonu 22, Praha 7

jako svou 8733. publikaci

Šéfredaktorka lékařské literatury MUDr. Michaela Lízlerová

Odpovědná redaktorka Mgr. Eliška Belinová

Sazba a zlom Radek Hrdlička

Formát ePub Štěpán Böhm

Počet stran 130

1. vydání, Praha 2022

Vytiskla TISKÁRNA V RÁJI, s.r.o., Pardubice

Názvy produktů, firem apod. použité v knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno.

Postupy a příklady v této knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů.

Z jejich praktického uplatnění však pro autory ani pro nakladatelství

nevyplývají žádné právní důsledky.

ISBN 978-80-271-6759-3 (ePub)

ISBN 978-80-271-6758-6 (pdf)

ISBN 978-80-271-3220-1 (print)

Předmluva

V roce 1965 byl na farmaceutický trh uveden první betablokátor – propranolol (Inderal®). Tím začala historie jedné z nejúspěšnějších lékových tříd vůbec, zejména v kardiologii. Postupně byla vyvinuta a uvedena na trh celá řada betablokátorů s nejrůznějšími farmakologickými vlastnosti, která našla široké léčebné využití, především v léčbě a prevenci některých klinických forem ischemické choroby srdeční, arteriální hypertenze, nejrůznějších poruch srdečního rytmu, později i chronického srdečního selhání a některých dalších kardiologických i nekardiologických chorob.

Dnes po více než 50 letech používání betablokátorů v klinické praxi je nashromážděn více než dostatek informací a klinických zkušeností k tomu, aby byla sepsána první česká monografie o betablokátorech a jejich klinickém využití v léčbě (nejenom, ale převážně) kardiovaskulárních onemocnění. Úkolu sepsat takovouto monografii se ujali pod vedením zkušeného internisty, kardiologa a klinického farmakologa prof. Jiřího Vítovce doc. Peter Kollár a odborný asistent Karel Lábr. Vznikl tak text přiměřeného rozsahu s vyčerpávajícím obsahem, který zahrnuje také výsledky desítek klinických studií provedených s betablokátory u různých klinických stavů. Text publikace tak splňuje požadavky medicíny založené na důkazech (evidence-based medicine) všude, kde je to možné, na mnoha místech také cituje současné české i mezinárodní doporučené postupy. Domnívám se, že autorům se úkol, kterého se ujali, podařilo úspěšně splnit a vznikla tak monografie, která bude užitečná nejenom pro kardiology, internisty a praktické lékaře, ale i pro lékaře jiných odborností.

Prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc.

Úvod

Betablokátory jsou širokou skupinou léků, jejichž příznivý efekt na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu byl prokázán řadou klinických studií. Betaadrenergní blokátory (betablokátory, BB) představují látky, které v organismu soutěží s přirozeně se vyskytujícími betaadrenergními agonisty o dostupná receptorová místa. Přínosný vliv těchto přípravků je dán jejich schopností způsobit kompetitivní inhibici účinků neuronálně uvolňovaných a cirkulujících katecholaminů na betaadrenoreceptory. Betablokátory blokují působení sympatického nervového systému, čímž snižují stres působící na srdce. Jejich objev umožnil významné zlepšení léčby širokého spektra srdečních a cévních onemocnění. Mají významný kardioprotektivní účinek a prokazatelně snižují kardiovaskulární nemocnost a úmrtnost.

Léčiva ze skupiny betablokátorů se v celosvětové klinické praxi používají nejen k účelu, pro který byly původně vyvinuty, tj. k léčbě anginy pectoris a srdečních arytmií, ale jsou také účinnými léky u nemocných s hypertenzí, srdečním selháním, glaukomem, migrénou nebo úzkostí. Nedávné studie navíc naznačují, že by mohly být užitečné také při nemocech tak rozmanitých, jako je osteoporóza, nádorová onemocnění či malárie.

Z historického hlediska byly betablokátory významné také tím, že představovaly užitečný nástroj ve farmakologickém výzkumu. Na základě jejich studia byl výrazně podpořen vývoj takových konceptů, jako je selektivita receptorového podtypu, agonismus a inverzní agonismus nebo ligandem řízené specifické konformace receptoru s odlišnou aktivací signálních drah (koncepty „signalling bias“ a „biased agonist“).

1Historie betablokátorů

Peter Kollár

Nobelovu cenu za fyziologii a lékařství za rok 1988 dostal, spolu s Gertrudou B. Elionovou a Georgem H. Hitchingsem, také skotský farmakolog Sir James Whyte Black za „objevy důležitých principů medikamentózní léčby“. Black významně přispěl k rozvoji farmakologie, jelikož prokázal, že nové lékové skupiny lze vyvinout aplikováním základních znalostí o receptorově řízených buněčných signalizačních systémech na klinické problémy. Významně přispěl k vývoji dvou nových tříd léků v době, kdy bylo k dispozici jen málo specifických léčebných postupů: betablokátorů pro kardiovaskulární onemocnění a H_2 antihistaminik (z nich nejznámější cimetidin), která slouží jako antacida pro terapii žaludečních a duodenálních vředů.

Objev betablokátorů byl motivován náhlou smrtí jeho otce (dlouhá léta trpěl anginou pectoris) při banální autonehodě na následky infarktu myokardu, když James Black studoval ještě na lékařské fakultě. Ve svém výzkumu se pak snažil „zastavit účinky adrenalinu na srdce“, a tím zmírnit bolest na hrudi při ischemické chorobě srdeční. Domníval se, že blokování účinků katecholaminů zabrání angině pectoris tím, že sníží pracovní zátěž. V 60. letech spolu s chemikem Johnem Stephensonem pracoval na modifikaci izopropylové skupiny na aminodusíku izoprenalinu a výsledkem byl objev prvního klinicky účinného betablokátoru – pronetalolu. Následně Black s kolegy vyvinul propranolol – syntetizovaný a klinicky testovaný betablokátor uvedený na trh roku 1965 pod názvem Inderal, který byl 10krát silnější a bez významných nežádoucích účinků. Propranolol je dodnes považován za prototyp antagonisty betaadrenoreceptoru.

Objev betablokátorů, jichž byla od té doby vyvinuta celá řada, se jeví jako jeden z nejdůležitějších přínosů na poli kardiovaskulární léčby za posledních 50 let. Je nutné zmínit i českou stopu: v roce 1966 byl patentován a v roce 1971 uveden na trh metipranol (Trimepranol), vyvinutý ve Výzkumném ústavu pro farmacii a biochemii (VÚFB) docentem MUDr. Václavem Trčkou, DrSc., jenž byl hojně používaný v prevenci kardiovaskulárních (KV) onemocnění v Československu a stal se jedním z mála tuzemských originálních léků, které se vyvážely i na Západ. Nyní se stále používá v očních kapkách ke snížení nitroočního tlaku u glaukomu.

Významný počet klinických studií s použitím mnoha různých sloučenin vedl k výraznému zlepšení léčby kardiovaskulárních onemocnění. Jelikož většina těchto studií však zkoumala účinky betablokátorů před zavedením moderních terapií, lze si oprávněně klást otázku, zda nepochybné výhody betablokátorů v terapii kardiovaskulárních nemocí mohou být stále přínosné u pacientů léčených v současnosti.

2Farmakologie betablokátorů

Peter Kollár

2.1Mechanismus účinku betablokátorů

Betablokátory jsou tradičním pilířem kardiovaskulární farmakoterapie, vníž využíváme jejich bradykardizující, antiarytmický aantihypertenzní efekt. Jsou schopny snižovat metabolické nároky srdce, zlepšovat plnění levé komory asubendokardiální prokrvení myokardu. Zfarmakologického hlediska je efekt betablokátorů dán tím, že kompetitivně inhibují účinky sympatické stimulace asympatomimetik na betaadrenergních receptorech vkardiovaskulárním systému. Mechanismus účinku betablokátorů zahrnuje vícero biologických efektů, mezi něž patří zejména:

•snížení minutového srdečního výdeje,

•inhibice tvorby reninu,

•snížení aktivity centrálního sympatického tonu,

•snížení periferní sympatické aktivity,

•snížení žilního návratu aplazmatického objemu,

•změna citlivosti baroreceptorů,

•snížení uvolňování noradrenalinu,

•zvýšení uvolňování prostaglandinů,

•zvýšení produkce atriálního natriuretického peptidu (ANP),

•snížení presorické odpovědi na katecholaminy při námaze astresu.

Většina léčebných účinků je dána blokádou beta_1 receptorů („kardioselektivita“), naopak větší počet specifických vedlejších účinků je dán blokádou beta_2 receptorů (obr. 1).

Obr. 1 Blokáda betareceptorů

(převzato zVítovec J, Špinar J, Špinarová L, et al., 2017)

AC – adenylcykláza, Ach – acetylcholin, ATP – adenosintrifosfát, cAMP – cyklický adenosinmonofosfát, Gi – G protein inhibiční, GS– G protein stimulační, M – muskarinové receptory, P – fosforylace, β_1, β_2 – betareceptory

Beta_1 receptory se vyskytují postsynapticky zejména vsrdci, dále vgastrointestinálním traktu ataké vledvinách (juxtaglomerulárních buňkách). Beta_2 receptory jsou umístěny postsynapticky především vbronchiálním traktu, cévách, děloze, pankreatu, játrech ataké ve žlázách svnitřní sekrecí (tab. 1). Vtukové tkáni amyokardu se nacházejí rovněž beta_3 receptory. Je známo, že jejich aktivace zvyšuje lipolýzu vtukové tkáni. Vmyokardu syntetáza NO spojená sbeta_3 receptory stimuluje sodno-draselnou pumpu vsrdečním myocytu azvyšuje stažlivost myokardu.

Tab. 1 Orgánová distribuce aúčinky aktivace některých adrenergních receptorů

Srdce

beta_1 > beta_2

•zdravé 75 : 25

•selhávající 60 : 40

zvýšení srdeční aktivity, vodivosti, excitability akontraktility

Cévy

alfa

vazokonstrikce arterií ažil

beta 1

dilatace koronárních arterií

beta 2

dilatace většiny systémových arterií

Ledviny

beta 1

sekrece reninu

Plíce

alfa

bronchokonstrikce

beta 2 > beta_1

bronchodilatace

Kosterní svalstvo

beta 2

třes

stimulace Na/Kpumpy (zvýšení kontraktility, hypokalemie)

Játra

beta 2, alfa_1

glykogenolýza aglukoneogeneze

Pankreas

(beta buňky)

beta 2

sekrece inzulinu

Trombocyty

alfa 2, beta

stimulace agregace

Tuková tkáň

beta 3

lipolýza

Myokard

beta 3

zvýšení stažlivosti

Některé betablokátory jako ligandy vykazují tzv. „vnitřní sympatomimetickou aktivitu“ (intrinsic sympathomimetic activity, ISA), která představuje jejich schopnost do určité míry aktivovat betaadrenergní receptory. Tyto látky mohou po navázání na betareceptor způsobit jeho strukturální změnu analogickou změně vyvolané agonisty, aproto také bývají označovány jako parciální agonisté (PAA). Vnitřní sympatomimetická aktivita některých přípravků vyplývá zpodobnosti jejich molekulární struktury se strukturou sympatomimetik.

Ofarmakologických vlastnostech betablokátorů rozhoduje ijejich hydrofilita či lipofilita (viz níže) ataké membránová stabilizační aktivita schinidinovým nebo lokálním anestetickým účinkem (membrane stabilizing activity, MSA). Jedná se ostabilizující vliv určitých betablokátorů na akční potenciál srdečních buněk, který je přítomen rovněž ublokátorů sodíkových kanálů patřících mezi antiarytmika. Vneposlední řadě také musíme vzít vúvahu možný polymorfismus betareceptorů, ato jak beta_1, tak beta_2.

Zklinického hlediska patří mezi nejdůležitější farmakodynamické účinky betablokátorů zejména snížení srdečního výdeje vdůsledku blokády srdečních beta_1 receptorů snásledným poklesem srdeční frekvence asnížením stažlivosti myokardu, což vede ke zmenšení nároků myokardu na kyslík. Pokles tepové frekvence závisí na výchozí sympatické aktivitě, proto je větší vstoje než vleže. Menší bradykardizující účinek je pozorován ubetablokátorů sISA. Snížení stažlivosti je patrné především uzdravého myokardu, kdežto uischemického myokardu mohou betablokátory ejekční frakci izlepšit (zvýšením exprese betareceptorů). Snížení minutového srdečního výdeje poklesem kontraktility asrdeční frekvence je více vyjádřeno na počátku léčby. Prodloužení diastoly při snížené srdeční frekvenci uischemie myokardu ausrdečního selhání spolu se zlepšením prokrvení koronárních tepen (koronární prokrvení probíhá zejména vdiastole) naopak ejekční frakci zvyšuje.

Periferní cévní rezistence se vprvních dnech terapie betablokátory zvyšuje apostupem času se obvykle vrací kvýchozím hodnotám (tzv. respondenti). Unonrespondentů je však následný pokles periferní cévní rezistence jen částečný anedosahuje výchozích hodnot. Vzestup periferní cévní rezistence není pozorován ubetablokátorů se současnou alfa_1 blokádou, jako je např. karvedilol. Vprůběhu léčby betablokátory dochází kpostupnému snížení plazmatické hladiny reninu, angiotenzinu II aaldosteronu (patrnější je to ukardioselektivních betablokátorů, méně ubetablokátorů sISA).

2.2Fyzikálně-chemické vlastnosti betablokátorů

Zfyzikálně-chemického hlediska mají betablokátory určité společné strukturální vlastnosti, především izopropylovou skupinu na dusíku postranního řetězce. Na základě jejich chemické struktury lze tato léčiva klasifikovat jako arylaminoetanoly nebo aryloxyaminopropanoly (obr. 2).

Obr. 2 Struktura astereochemie arylaminoetanolů (vlevo) aaryloxyaminopropanolů (vpravo)

(převzato zČižmáriková R, et al., 2019)

Chemickou strukturou připomínají látky ze skupiny arylaminoetanolů účinného agonistu betaadrenergních receptorů izoprenalinu. Prvními syntetizovanými betablokátory byly strukturní analogy této molekuly, mezi další deriváty používané vklinické praxi patří vedle historicky prvního pronetalolu také například sotalol nebo labetalol.

2.3Farmakokinetické vlastnosti betablokátorů

Některé vybrané farmakokinetické vlastnosti betablokátorů uvádí tabulka 2.

Název léčiva

nadolol

2.4Rozdělení betablokátorů

2.4.1Podle účinku na beta_1 abeta_2 receptory

2.4.2Podle parciální agonistické aktivity

2.4.3Lipofilní ahydrofilní betablokátory

2.4.4Základní charakteristika vybraných betablokátorů registrovaných vČR

Acebutolol

Atenolol

Betaxolol

Bisoprolol

Karvedilol

Celiprolol

Esmolol

Labetalol

Landiolol

Metipranol

Metoprolol

Nebivolol

Propranolol

Table of Contents

Předmluva

Úvod

1 Historie betablokátorů

2 Farmakologie betablokátorů

2.1 Mechanismus účinku betablokátorů

2.2 Fyzikálně-chemické vlastnosti betablokátorů

2.3 Farmakokinetické vlastnosti betablokátorů

2.4 Rozdělení betablokátorů

2.4.1 Podle účinku na beta1 a beta2 receptory

2.4.2 Podle parciální agonistické aktivity

2.4.3 Lipofilní a hydrofilní betablokátory

2.4.4 Základní charakteristika vybraných betablokátorů registrovaných v ČR

Acebutolol

Atenolol

Betaxolol

Bisoprolol

Karvedilol

Celiprolol

Esmolol

Labetalol

Landiolol

Metipranol

Metoprolol

Nebivolol

Propranolol