Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy
Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována ani šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno.

Doc. MUDr. Robert Vyšehradský, PhD.

DIFÚZNE PARENCHÝMOVÉ CHOROBY PĽÚC
praktický sprievodca

Recenzia:
Prof. MUDr. Jiří Homolka, DrSc.

© Grada Publishing, a.s., 2023
Cover Photo © depositphotos.com 2023

Vydanie odbornej knihy schválila Vedecká redakcia nakladateľstva Grada Publishing, a.s.

Vydala Grada Slovakia s.r.o.
Moskovská 29, Bratislava
ISBN 978-80-8090-537-7

Vydala Grada Publishing, a.s.
U Průhonu 22, Praha 7
ISBN 978-80-271-3821-0
ako svoju 8777. publikáciu

Zodpovedná redaktorka Mgr. Mira Kováčiková
Sadzba a zalomenie Jan Šístek
Obrazová dokumentácia z vyšetrení hrudníka počítačovou tomografiou (obr. 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 3.1, 4.1, 4.2, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4 a 5.5) bola poskytnutá z archívu Rádiologickej kliniky Univerzitnej nemocnice Martin a Jesseniovej lekárskej fakulty v Martine UK v Bratislave s láskavým súhlasom jej prednostu doc. MUDr. Kamila Zeleňáka, PhD., FCIRSE.
Počet strán 224 + 2 strany farebnej prílohy
1. vydanie, Bratislava, Praha 2023

Vytlačila TISKÁRNA V RÁJI, s.r.o., Pardubice

Autor a nakladateľstvo ďakujú spoločnosti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG, o. z., za podporu, ktorá umožnila vydanie publikácie.

Názvy produktov, firiem a pod., použité v tejto knihe, môžu byť ochrannými známkami alebo registrovanými ochrannými známkami príslušných vlastníkov, čo však nie je zvláštnym spôsobom vyznačené.

Postupy a príklady v knihe, rovnako aj informácie o liekoch, ich formách, dávkovaní a aplikácii sú zostavené s najlepším vedomím autorov. Z ich praktického uplatnenia nevyplývajú pre autorov ani pre nakladateľstvo žiadne právne dôsledky.

ISBN 978-80-271-6814-9 (ePub)
ISBN 978-80-271-6813-2 (pdf)

Zoznam skratiek

6-MWT

6-minútový test chôdze

18FDG

fluórodeoxyglukóza

ABCA3

surfaktantové lipidy

ACE

angiotenzín konvertujúci enzým

ACEI

inhibítory ACE

AEP

akútna eozinofilová pneumónia

AFOP

akútna fibrinózna a organizujúca sa pneumónia

AIDS

syndróm získanej imunodeficiencie

AIP

akútna intersticiálna pneumónia

AM

alveolárne makrofágy

ANA

antinukleárne protilátky

anti-Jo-1

anti-histidyl-tRNA-syntetázové autoprotilátky

anti-CCP

protilátky proti cyklickým citrulínovaným peptidom

anti-Scl-70

antitopoizomerázové protilátky

ANXA/BTNL2

gény pre annexín a butyrophilin-like 2

ARDS

syndróm respiračnej tiesne dospelých

ATS

Americká hrudníková spoločnosť

BAL

bronchoalveolárna laváž

BALT

bronchoalveolárna lavážová tekutina

BMI

index telesnej hmotnosti (body mass index)

BOOP

bronchiolitída s organizujúcou sa pneumóniou

Ca19-9

karbohydrátový antigén 19-9

cANCA

cytoplazmatické protilátky proti neutrofilovým leukocytom (proti proteináze 3)

CCL2

chemokínový ligand 2

CD

diferenciačná skupina (cluster of differentiation)

CEA

karcinoembryonálny antigén

CEP

chronická eozinofilová pneumónia

CNS

centrálny nervový systém

CO

oxid uhoľnatý

COP

kryptogénna organizujúca sa pneumónia

CRP

C-reaktívny proteín

CRT

obrazovkový monitor (cathode ray tube)

CSS

Churgov-Straussovej syndróm

CSF2RA

alfa podjednotka receptoru pre GM-CSF

CSF2RB

beta podjednotka receptoru pre GM-CSF

CTCAE

spoločné terminologické kritériá pre nežiaduce udalosti (Common Terminology Criteria for Adverse Events)

CTD

choroby spojivového tkaniva (connective tissue disease)

CTLA-4

cytotoxický T-lymfocytový antigén 4

CVID

bežný variabilný imunodeficit

CYFRA 21-1

fragment cytokeratínu 19

DAD

difúzne alveolárne poškodenie

DDOT

dlhodobá domáca kyslíková liečba

DIP

deskvamatívna intersticiálna pneumónia

DLCO

difúzna kapacita pľúc pre oxid uhoľnatý

DNA

deoxyribonukleová kyselina

EAA

exogénna alergická alveolitída

EBUS

endobronchiálna ultrasonografia

ECMO

extrakorporálna membránová oxygenácia

EGPA

eozinofilová granulomatóza s polyangiitídou

EMA

Európska agentúra pre lieky

Eo

eozinofilové leukocyty

EP

eozinofilové pneumónie

ERS

Európska respiračná spoločnosť

FDA

Americká asociácia pre potraviny a lieky

FEV1

objem vzduchu vydýchnutý počas prvej sekundy úsilného výdychu (forced expiratory volume)

FGF

fibroblastový rastový faktor

FIP1L1-PDGFRA

fúzny gén pre tyrozínkinázu (Fip1-like 1-platelet-derived growth factor receptor alpha)

FLAIR

obrátená spin-echo sekvencia zoslabená kvapalinou (fluid-attenuated inversion recovery)

FNsP

fakultná nemocnica s poliklinikou

FVC

úsilná vitálna kapacita

FW

sedimentačná rýchlosť erytrocytov

GER

gastroezofágový reflux

GIT

gastrointestinálny trakt

GLILD

granulomatózne-lymfocytové ochorenie pľúcneho interstícia (granulomatous-lymphocytic interstitial lung disease)

GLUS

granulomatózne lézie nejasného významu (granulomatous lesions of unknown significance)

GM-CSF

faktor stimulujúci kolónie granulocytov a makrofágov

GPA

granulomatóza s polyangiitídou

GVHD

reakcia štepu proti hostiteľovi

GWAS

celogenómové štúdie

HCV

infekcia vírusom hepatitídy C

HE

hypereozinofília

HEFA

hereditárny (familiárny) variant hypereozinofílií

HEUS

hypereozinofílie nejasného významu

HEN

primárne (klonálne/neoplastické) hypereozinofílie

HER

sekundárne (reaktívne) hypereozinofílie

HEp-2

ľudský epitelióm-2 (Human Epithelioma-2)

HES

hypereozinofilové syndrómy

HIV

vírus ľudskej imunitnej nedostatočnosti (human immunodeficiency virus)

HLA

ľudské leukocytové antigény (human leucocyte antigens)

HMB-45

monoklonová protilátka proti antigénu Human Melanoma Black

HP

hypersenzitívna pneumonitída

HRCT

počítačová tomografia s vysokým rozlíšením

CHOCHP

chronická obštrukčná choroba pľúc

IARC

medzinárodná agentúra pre výskum rakoviny

ICAM

intercelulárna adhézna molekula

IFN-γ

interferón gama

IIP

idiopatická intersticiálna pneumónia

Ig

imunoglobulín

IL

interleukín

iNSIP

idiopatická nešpecifická intersticiálna pneumónia

ILO

Medzinárodná organizácia práce (International Labor Organization)

IPAF

intersticiálna pneumónia s autoimunitnými črtami (interstitial pneumonia with autoimmune features)

IPF

idiopatická pľúcna fibróza

JAK/STAT

Janus kináza/prenášač signálu a aktivátor transkripcie (Janus kinase/signal transducer and activator of transcription)

KL-6

glykoproteín 6 rakoviny pľúc (Krebs von den Lungen-6)

KRAS

onkogén Kirstenovho potkanieho sarkómu (Kirsten rat sarcoma)

LAM

lymfangioleiomyomatóza

LCH

histiocytóza z Langerhansových buniek

LIP

lymfoidná intersticiálna pneumónia

LPT

lymfocytový proliferačný test

LTT

lymfocytový transformačný test

MALT

lymfoidné tkanivo asociované so sliznicou (mucosa-associated lymphoid tissue)

MAP2K1

dvojšpecifická mitogénom aktivovaná proteínkináza 1 (dual specificity mitogen-activated protein kinase 1)

MAPK/Erk

mitogénom aktivovaná proteínkináza/extracelulárna regulovaná kináza

MC

zmiešaná kryoglobulinémia (mixed cryoglobulinemia)

MHC

hlavný histokompatibilitný komplex

MIP-α1

makrofágový zápalový proteín alfa1

MMP

matrixová metaloproteináza

MPO

myeloperoxidáza

MR

magnetická rezonancia

mTOR

mechanistický cieľ rapamycínu (mechanistic target of rapamycin)

MUC5B

subtyp mucínu 5B

NGS

sekvenovanie novej generácie

NIOSH

Národný inštitút pre pracovnú bezpečnosť a zdravie (National Institute for Occupational Safety and Health)

NKX2.1

tyreoidálny transkripčný faktor 1

NOD2

proteín 2 viažuci nukleotid obsahujúci oligomerizačnú doménu

NRAS

onkogén neuroblastómového potkanieho sarkómu (neuroblastoma rat sarcoma)

NSE

neurón špecifická enoláza

NSIP

nešpecifická intersticiálna pneumónia

NÚTPCHaHCH

Národný ústav tuberkulózy, pľúcnych chorôb a hrudníkovej chirurgie

NYHA

Newyorská srdcová spoločnosť (New York Heart Association)

OP

organizujúca sa pneumónia

pANCA

perinukleárne protilátky proti neutrofilovým leukocytom (proti myeloperoxidáze)

PAP

pľúcna alveolárna proteinóza

PAS

para-amino-salicylová kyselina

PBC

primárna biliárna cirhóza

PDGF

rastový faktor derivovaný z doštičiek

PEComa

nádory z perivaskulárnych epiteloidných buniek (perivascular epitheloid cell tumor)

PET

pozitrónová emisná tomografia

PLCH

pľúcna histiocytóza z Langerhansových buniek

PPFE

pleuroparenchýmová fibroelastóza

PR3

proteináza 3

PSMB9

polymorfizmus génu pre 20S proteazómovú podjednotku β-1i

RA

reumatoidná artritída

RANTES

regulované na aktiváciu, exprimované a vylučované normálnymi T-bunkami (regulated on activation, normal t cell expressed and secreted)

RB

respiračná bronchiolitída

RB-ILD

intersticiálna pneumónia s respiračnou bronchiolitídou (respiratory bronchiolitis interstitial lung disease)

RF

reumatoidný faktor

RH

referenčná hodnota

RNA

ribonukleová kyselina

SLE

systémový lupus erythematosus

SP

surfaktantový proteín

SPC

súhrn charakteristických vlastností lieku

SRIF

intersticiálna fibróza súvisiaca s fajčením

SSc

systémová skleróza

SZU

Slovenská zdravotnícka univerzita

TCR

receptor T-buniek

TERC

telomerázový RNA komponent (telomerase RNA component)

TERT

telomerázová reverzná transkriptáza (telomerase reverse transcriptase)

TGF-β

transformačný rastový faktor beta

Th

pomocné T-lymfocyty

TLC

totálna pľúcna kapacita

TNF-α

tumor-nekrotizujúci faktor alfa

TOLLIP

proteín interagujúci s TOLL receptormi

TSC

tuberózna skleróza

UIP

obvyklá intersticiálna pneumónia

UN

univerzitná nemocnica

V20

objem zdravého pľúcneho tkaniva, ktoré bude ožiarené minimálne dávkou 20 Gy

VEGF

vaskulárny endotelový rastový faktor

WG

Wegenerova granulomatóza

Úvod

Názov difúzne parenchýmové choroby pľúc sa používa v rôznych obmenách paralelne s názvami ako intersticiálne pľúcne procesy, choroby pľúcneho interstícia a podobne. Pri súčasnom stave poznania je ťažké rozhodnúť, ktoré z týchto pomenovaní je najvýstižnejšie. Ide o etiologicky aj patogenézou značne heterogénnu skupinu chorôb a syndrómov. Ich spoločným znakom je skutočnosť, že chorobný proces sa viaže predominantne na tkanivo medzi alveolárnymi kapilárami a alveolárnym epitelom a v okolí bronchovaskulárnych zväzkov. Ani to však nie je celá pravda. Dýchacie orgány sú funkčne aj anatomicky jedným celkom. Už len hranica medzi hornými a dolnými dýchacími orgánmi je arbitrálna a mnohé patologické procesy postihujú súčasne horné aj dolné dýchacie orgány. Ešte zreteľnejšia je neoddelitelnosť pľúcneho parenchýmu, pľúcneho interstícia a dýchacích ciest. Rozdelenie týchto kompartmentov je problematické morfologicky, funkčne a hlavne z hľadiska manifestácie patologických procesov. Často môžeme dôležité prejavy danej choroby nájsť nielen v interalveolárnom a peribronchovaskulárnom väzive, alveolárnych stenách a v ich lúmene, ale aj v stenách bronchiolov a bronchov, na cievach, v regionálnych lymfatických uzlinách aj na pleure. Preto je vhodné chápať nami zvolený názov „difúzne parenchýmové choroby“ s istou rezervou.

Ďalší problém predstavuje etiologická heterogenita tejto skupiny chorôb. Patria sem choroby s imunitnou patogenézou (prejavy autoimunity, hypersenzitivity), reakcie a reparácie po fyzikálnom či chemickom poškodení pľúc, dokonca nádorové choroby, geneticky podmienené choroby a široká skupina chorôb, ktorých pôvod napriek rozsiahlym výskumom ostáva zatiaľ nejasný. Nepochybne by sa do tejto skupiny chorôb dali zaradiť aj infekčné zápalové procesy – pneumónie. Tie však predstavujú veľmi špecifickú skupinu pľúcnych chorôb, ktoré si dovolíme v súlade s doterajšími trendmi a tradíciami z našej publikácie vynechať.

Okrem dominantnej manifestácie v priestore pľúcneho interstícia spájajú takto rôznorodú skupinu chorôb a syndrómov do jedného celku niektoré spoločné črty v klinickom obraze, vo výsledkoch zobrazovacích vyšetrovacích metód a tiež v postihnutí pľúcnych funkcií. Tieto spoločné či aspoň podobné prejavy totiž vytvárajú predpoklad pre potrebu komplexnej diferenciálnej diagnostiky, ktorá musí byť založená na solídnej znalosti všetkých jednotiek s podobným obrazom.

Naša publikácia má priniesť predovšetkým prehľad klinických informácií, ktoré sú potrebné pre proces diagnostiky, diferenciálnej diagnostiky, liečby a prognózovania týchto chorôb. Počas ostatných 20 rokov došlo k prevratným zmenám v názoroch na mnohé z nich. Od hlbšieho pochopenia patogenézy sa odvíjala zásadná zmena klasifikácie. Novšie diagnostické metódy vytesnili niektoré predtým používané a dali predpoklad pre presnejšiu diagnostiku a diferenciálnu diagnostiku. Boli vyvinuté a do praxe zavedené nové lieky a mnohé predtým používané liečebné metódy sa ukázali vo svetle medicíny založenej na dôkazoch ako neúčinné, ba dokonca škodlivé.

Naša knižka nemala ambíciu priniesť kompletný zoznam všetkých čiastkových poznatkov o patogenéze prezentovaných chorôb. Sústredili sme sa na klinicky dôležité informácie v snahe priniesť ich zhutnené do kompaktného formátu. Isto si spomeniete na nozologickú jednotku či syndróm, ktorý by v nej mohol byť zahrnutý, a nie je. Obmedzili sme duplicitu informácií tým, že pri chorobách s manifestáciou určitého rádiografického či histopatologického vzoru idiopatických intersticiálnych pneumónií (IIP) odkazujeme na príslušnú IIP. Podobne sme minimalizovali kapitolu o liekových poškodeniach pľúcneho parenchýmu. Informácií o nich je veľmi veľa a neustále expandujú. Preto si dovolíme v tejto oblasti odkázať čitateľa na konzultáciu najkomplexnejšej online databázy pneumotox.com. Snaha podať porovnateľnú informáciu by bola márna a viedla by k neúmernému nárastu objemu knihy.

Online dostupnosť odborných a vedeckých poznatkov predstavuje informačnú revolúciu, ktorá je na prospech nášmu vzdelávaniu a v konečnom dôsledku našim pacientom. Na druhej strane relativizuje hodnotu knižných publikácií. Tie vznikajú určitý čas. Aj počas tejto doby určite prídu nové poznatky, ktoré v publikácii nie sú zahrnuté. Autori sa s tým museli zmieriť a dúfame, že aj čitatelia nájdu pre to pochopenie.

1Klasifikácia difúznych parenchýmových chorôb pľúc

Existuje viacero rôznych klasifikácií, založených na rôznych kritériách. Podľa konsenzu Americkej hrudníkovej spoločnosti (ATS) a Európskej respiračnej spoločnosti (ERS) (ATS/ERS, 2002) sa táto skupina chorôb a syndrómov delí na:

1.choroby pľúcneho interstícia so známou príčinou (liekové poškodenie, difúzne choroby spojiva a vaskulitídy, dôsledky expozície organickým a anorganickým noxám, genetické poruchy),

2.idiopatické intersticiálne pneumónie,

3.granulomatózne choroby pľúcneho interstícia (sarkoidóza, mykotické a mykobaktériové infekcie),

4.zriedkavé choroby (alveolárna proteinóza, lymfangioleiomyomatóza, eozinofilová pneumónia, histiocytóza z Langerhansových buniek).

Na prvý pohľad je zrejmé, že ani táto klasifikácia nie je dokonalá. Napríklad niektoré z ochorení so známou etiológiou majú granulomatózny charakter (berylióza, hypersenzitívna pneumonitída), mykotické a mykobaktériové infekcie majú zas známu etiológiu. Treba ju teda chápať ako pokus o triedenie z didaktických dôvodov, limitovaný súčasným stavom poznania. Snaha o čo najpresnejšiu diagnostiku v rámci skupiny chorôb pľúcneho interstícia je opodstatnená, nakoľko medzi jednotlivými chorobami a syndrómami sú významné rozdiely v liečebnom manažmente a v prognóze. Napriek tomu vznikol koncept progresívnych fibrotizujúcich intersticiálnych pľúcnych chorôb (Kolb a Vašáková, 2019), ktorý združuje najmä fibrotickú hypersenzitívnu pneumonitídu, postihnutia pľúcneho interstícia pri difúznych chorobách spojiva, chronickú sarkoidózu, idiopatickú nešpecifickú intersticiálnu pneumóniu a neklasifikovateľné choroby pľúcneho interstícia. Myšlienka vychádza zo zistenia, že niektoré choroby pľúcneho interstícia napriek rozdielnej klinickej diagnóze majú spoločné patomechanizmy vrátane genetického profilu, podobný klinický obraz, priebeh a podobnú prognózu ako idiopatická pľúcna fibróza.

Keďže idiopatické intersticiálne pneumónie (IIP) predstavujú vzory vyskytujúce sa aj pri chorobách pľúcneho interstícia so známou etiológiou, začíname popis práve touto podskupinou. Ak iné choroby a syndrómy s nimi zdieľajú vzor (príbuzné klinické, diagnostické a diferenciálno-diagnostické znaky), odvolávame sa na ich detailnejšie spracovanie pri IIP.

2Idiopatické intersticiálne pneumónie (IIP)

Do tejto skupiny sa zaraďujú intersticiálne pneumónie nejasného pôvodu sdobre definovaným klinickým aj mikromorfologickým obrazom. Pre celú skupinu je spoločná požiadavka vylúčiť známe príčiny vyvolávajúce daný klinický, rádiografický amikromorfologický obraz. Ide teda odiagnózy per exclusionem.

Delia sa práve na základe typických klinických amikromorfologických čŕt podľa ATS/ERS konsenzu (Travis et al., 2013) na:

■hlavné idiopatické intersticiálne pneumónie,

•chronické fibrotické intersticiálne pneumónie,

–idiopatická pľúcna fibróza,

–idiopatická nešpecifická intersticiálna pneumónia,

•intersticiálne pneumónie súvisiace sfajčením,

–intersticiálna pneumónia srespiračnou bronchiolitídou,

–deskvamatívna intersticiálna pneumónia,

•akútne/subakútne intersticiálne pneumónie,

–kryptogénna organizujúca sa pneumónia,

–akútna intersticiálna pneumónia,

■zriedkavé idiopatické intersticiálne pneumónie,

•idiopatická lymfoidná intersticiálna pneumónia,

•idiopatická pleuroparenchýmová fibroelastóza,

■neklasifikovateľné idiopatické intersticiálne pneumónie.

2.1Hlavné idiopatické intersticiálne pneumónie

2.1.1Chronické fibrotické intersticiálne pneumónie

2.1.1.1Idiopatická pľúcna fibróza (IPF)

■Definícia

IPF sa definuje ako špecifická forma chronickej progresívnej fibrotizujúcej pneumónie neznámeho pôvodu, ktorá sa vyskytuje primárne ustarších dospelých. Je limitovaná na pľúca aje definovaná histopatologickým a/alebo rádiologickým vzorom obvyklej intersticiálnej pneumónie (UIP) (ATS/ERS 2000; Raghu et al., 2018).

Klinický, rádiologický aj mikromorfologický obraz IPF je veľmi dobre definovaný. Vminulosti sa pre toto ochorenie používal aj názov kryptogénna fibrotizujúca alveolitída.

■Epidemiológia

Epidemiologické údaje oIPF sú obmedzené. Dôvodom je absencia jednoduchého populačného skríningu, značné rozdiely medzi skúmanými populáciami (jedna znajväčších štúdií bola realizovaná na populácii svýznamnou expozíciou fibrogénnym anorganickým prachom), atiež meniacou sa definíciou ochorenia. IPF je vpopulácii najčastejšia zo všetkých IIP– prevalenciou 16,5– 27,5/100 000 (Raghu et al., 2006a) tvorí približne 55% všetkých prípadov IIP. Je oniečo (1,66-krát) častejšia umužov (Hansell et al., 1999). Častejšie postihuje fajčiarov (Behr et al., 2015), najmä pri expozícii nad 20balíčkorokov (Baumgartner et al., 1997). Obvykle je diagnostikovaná medzi 60.až 80. rokom života (Raghu et al., 2006; Raghu et al., 2014). Výskyt rádiologického a/alebo histopatologického vzoru UIP upacienta svekom pod 50 rokov by mal vždy vzbudzovať podozrenie zalternatívnej príčiny, pričom napr. pľúcna manifestácia difúzneho spojivového ochorenia môže aj niekoľko rokov predchádzať extrapulmonálnym prejavom choroby (Nadrous et al., 2005). Vmladšom veku sa pripúšťa výskyt IPF len vprípade familiárnej formy (Armanios, 2012). Zastúpenie prípadov srodinným výskytom stúplo z2% vroku 2001 na 20% všetkých prípadov IPF vroku 2011 (García-Sancho et al., 2011).

■Etiológia

Ako naznačuje samotný názov, pôvod ochorenia nie je známy. Skúmalo sa mnoho možných príčin. Medzi tie, uktorých bola potvrdená určitá asociácia sIPF, patria:

•Genetické faktory: Bolo identifikované množstvo génových variantov, ktoré predisponujú kvývoju IPF. Uvádzame len tie, ktoré sa javia ako najvýznamnejšie. Gén ELMOD2 lokalizovaný na chromozóme 4q31 bol identifikovaný ako pravdepodobne zodpovedný za vnímavosť kfamiliárnej IPF (Hodgson et al., 2006). Bola dokázaná asociácia IPF smutáciami génov kódujúcich proteíny surfaktantu (Selman et al., 2003; Guillot et al., 2009). Polymorfizmus génu kódujúceho subtyp mucínu 5B (MUC5B) je asociovaný sfamiliárnou aj so sporadickou IPF (Stock et al., 2013). Vyskytuje sa upribližne 35% pacientov sIPF (Wolters et al., 2014). Predpokladá sa, že tento pomerne bežný genetický variant mucínu mení lokálne prostredie alveolárnych epitélií. Môže oslabiť obrannú schopnosť a/alebo zmeniť lokálnu produkciu cytokínov, čo limituje samoreparačnú adiferenciačnú schopnosť epitelu ako odpoveď na jeho poškodenie (Barkauskas aNoble, 2014). Zaujímavosťou sú rasové rozdiely výskytu tohto polymorfizmu– kým napr. vmexickej populácii je pomerne častý, uosôb sázijskými koreňmi je zriedkavý (Peljto et al., 2015). Ďalšou známou genetickou asociáciou sú mutácie génov pre telomerázový komplex (TERT/TERC) (Armanios et al., 2007). Porucha aktivity telomeráz asúvisiacich mechanizmov vedie kskráteniu telomér– nekódujúcich úsekov DNA zodpovedných za jej ochranu pred stratami informácie počas replikácie. Následkom je starnutie buniek sich zníženou reparačnou kapacitou. Mutácie TERT/TERC boli identifikované u8– 15% pacientov sfamiliárnou IPF (Armanios et al., 2007; Tsakiri et al., 2007) au1– 3% subjektov sjej sporadickou formou (Alder et al., 2008; Cronkhite et al., 2008). Napokon polymorfizmus génu pre proteín interagujúci sTOLL receptormi (TOLLIP) bol identifikovaný ako gén vnímavosti pre IPF najmä uAmeričanov európskeho pôvodu (Noth et al., 2013). Genetické faktory, ktoré sa vyskytujú upacientov sIPF častejšie (MUC5B, TOLLIP), majú menší efekt na vnímavosť kIPF. Silnejšia asociácia svývojom IPF bola dokázaná uvariantov so zriedkavým výskytom (napr. TERT/TERC; Mathai et al., 2016).

•Infekcie: Epstein-Barrovej vírus (Zamo et al., 2005), vírus hepatitídy C (Idilman et al., 2002), ľudské herpesvírusy 7 a8 (Zamo et al., 2005). Tieto vírusy môžu perzistovať valveolárnom epiteli dlho po infekcii anegatívne ovplyvňovať jeho reparačnú schopnosť. Vírusové infekcie môžu tiež zmeniť transkripčný program alveolárnych epitélií smerom ksekrécii profibrotických faktorov (Barkauskas aNoble, 2014).

•Environmentálne vplyvy: Okrem notoricky známej asocácie sinhaláciou tabakového dymu (Behr et al., 2015) boli potvrdené viaceré ďalšie expozície významne zvyšujúce riziko vývoja IPF (Blanc et al., 2019). Ide najmä orôzne výpary, plyny, prach, dym, kovový (mosadzný, olovený, oceľový) prach (Hubbard et al., 2000), drevný (borovicový) prach (Hubbard et al., 2000), farmárstvo, chov vtákov, kaderníctvo, kamenárstvo (Raghu et al., 2011).

Ani jeden zuvedených faktorov však nemá jednoznačnú kauzálnu súvislosť so vznikom IPF, takže táto choroba ostáva stále „idiopatickou“.

Pozoruhodný je častý výskyt gastroezofágového refluxu (GER) upacientov sIPF (Raghu et al., 2006; Raghu et al., 2012a). Častosť tejto komorbidity spolu súvahami omožnom opakovanom poškodení respiračného epitelu mikroaspiráciami viedli kširokej akceptácii podozrenia zpriamej patogenetickej účasti (ATS/ERS 2002, Raghu et al., 2011; Raghu et al., 2012a). Treba však brať do úvahy aj možnú opačnú patogenetickú súvislosť: ťah fibrotického pľúcneho tkaniva na pažerák môže oslabovať prirodzený sfinkterový mechanizmus.

■Patogenéza

Kľúčovými momentmi patogenézy sú poškodenie alveolárneho epitelu ajeho reparácia. Vdanom prípade sú reparačné mechanizmy neprimerané. Vymkli sa obvyklej kontrole avedú knadprodukcii jazvovitého tkaniva snáslednou poruchou architektoniky pľúcneho parenchýmu ajeho funkčnosti.

Nevieme, čo je noxou, spôsobujúcou iniciálne poškodenie respiračného epitelu. Podľa lokalizácie poškodenia sa môžeme domnievať, že noxa prenikla do pľúc inhalačnou cestou.

Predpokladá sa, že nižšia reparačná schopnosť respiračného epitelu starších osôb by mohla byť vysvetlením pre nárast výskytu choroby svekom (du Bois, 2010). Dochádza kireverzibilnému fokálnemu poškodeniu bazálnej membrány alveolárneho epitelu (Pardo aSelman, 2002) azrejme aj alveolárnych kapilár. Alveolárne epitélie II.typu majú za úlohu napraviť poškodenie. Proliferujú aaktivujú sa. Produkujú celý rad chemotaktických aaktivačných faktorov (Zabel aSchlaak, 1993), najmä tumor-nekrotizujúci faktor alfa (TNF-α), transformačný rastový faktor beta (TGF-β) aendotelín-1 (Giaid et al., 1993). Tým dochádza kinfluxu fibroblastov zcirkulácie, kich proliferácii aaktivácii. Zároveň posilňujú syntézu kolagénu anovotvorbu ciev (Zabel aSchlaak, 1993). Zdá sa, že dominantnú úlohu pri nadmernej proliferácii buniek produkujúcich extracelulárny matrix by mohlo mať porušenie komunikácie medzi alveolárnymi epitéliami II. typu amezenchýmovými bunkami (Barkauskas aNoble, 2014).

Na progresii fibrózy sa zrejme podieľa aj inhibícia produkcie enzýmov slúžiacich na degradáciu väzivového matrixu, modulovaná pneumocytmi (O’ Connor aFitzgerald, 1994).

Dominantým bunkovým elementom fibrózy sú myofibroblasty. Dodnes nie je jasný zdroj týchto buniek (Barkauskas aNoble, 2014). Existujú dôkazy oprieniku fibrocytov zcirkulácie, ich aktivácii atransformácii na myofibroblasty (Hashimoto et al., 2004). Časť znich však môže pochádzať zepiteliálno-mezenchymálneho aendoteliálno-mezenchymálneho prechodu (Barkauskas aNoble, 2014). Myofibroblasty produkujú excesívne množstvo kolagénu (Kuhn aMcDonald, 1991), predovšetkým I. typu, ktorý je odolnejší voči regulačnej degradácii tkanivovými metaloproteinázami. Dôsledkom je výrazné zjazvenie, zhrubnutie alveolárnych stien sdeformáciou aútlakom okolitého nepoškodeného pľúcneho parenchýmu– tvorba tzv. včelích plástov atrakčných bronchiektázií. Vytvárajú sa ložiskové akumuláty myofibroblastov– fibroblastické ložiská. Výsledkom je zníženie poddajnosti pľúcneho parenchýmu, postupné zmenšovanie jeho objemu azávažná porucha výmeny plynov vpľúcach, spôsobená najmä ventilačno-perfúznym nepomerom pri redukcii plochy alveolárnej mikrocirkulácie.

Vminulosti sa predpokladalo, že do reparačných fibroproliferatívnych zmien vyúsťuje zápalový proces– alveolitída. Vsúčasnosti panuje odklon od tejto hypotézy, nakoľko zápalové mikromorfologické zmeny vpostihnutom pľúcnom parenchýme sú minimálne aochorenie obvykle nereaguje na protizápalovú liečbu. Napriek tomu vpriebehu reparácie poškodenej alveolárnej výstelky dochádza vdôsledku zvýšenej kapilárnej permeability kexsudácii akinfluxu zápalových bunkových elementov. Zápalové mikroprostredie môže hrať významnú aterapeuticky ovplyvniteľnú zložku patogenézy. Zvýšená koncentrácia laktátdehydrogenázy vpľúcnom tkanive pri IPF je známa. Prítomnosť jej produktu laktátu spolu spoklesom pH vedie kaktivácii najmohutnejšieho profibrotického cytokínu TGF-β (Judge et al., 2018).

■Klinický obraz

Vanamnéze dominuje pomaly progredujúca námahová dýchavica. Vzhľadom na vyšší vek postihnutých sa nezriedka zamieňa so všeobecným prejavom starnutia či iných respiračných akardiovaskulárnych chorôb (Meltzer aNoble, 2008). Okrem fyzickej námahy dýchavicu typicky provokuje poloha vpredklone. Častý je aj suchý dráždivý kašeľ, typicky sa vyskytujúci na vrchole fyzickej záťaže. Občasné subfebrility sú možné, nie však typické.

Výnimočne sa môže choroba manifestovať akútnou exacerbáciou snárastom dýchavice vpriebehu niekoľkých týždňov (Collard et al., 2016).

Pre potrebu odlíšenia UIP ako dôsledku niektorej zdifúznych chorôb spojiva (Raghu et al., 2011) je nutné aktívne pátrať po artralgiách ainých prejavoch artritického syndrómu, myalgiách, dysfágii, sicca syndróme (nedostatok sĺz, rezanie, pálenie vočiach, sucho vústach), kožných eflorescenciách, hnačke, prímesi krvi či hnisu vstolici. Zpodobných diferenciálno-diagnostických dôvodov je treba starostlivo odobrať liekovú anamnézu (Raghu et al., 2011) so zameraním na lieky spotenciálom vyvolať poškodenie pľúc so vzorom UIP. Vrodinnej anamnéze je nevyhnutné vzhľadom na možný familiárny výskyt pátrať po výskyte chronických progredujúcich chorôb pľúc (Raghu et al., 2011). Pozornosť je potrebné venovať aj starostlivej sociálno-pracovnej anamnéze (Raghu et al., 2011) so zameraním na expozíciu anorganickému fibrogénnemu prachu (najmä oxid kremičitý aazbest), ale aj organickému prachu spotenciálom vyvolať hypersenzitívnu pneumonitídu (pozri kapitolu 4.1).

Vo fyzikálnom vyšetrení je najpríznačnejší obojstranný bazálny inspiračný krepitus, vanglosaskej literatúre označovaný ako „suchý zips“. Jeho absencia však danú diagnózu nevylučuje. Vasi 50% prípadov bývajú prítomné paličkovité prsty anechty tvaru hodinového sklíčka (American Thoracic Society 2000). Vprípade významného zvýšenia zastúpenia redukovaného hemoglobínu nastupuje centrálna cyanóza. Prítomnosť akcentácie II. ozvy nad ústím arteria pulmonalis aperiférnych edémov signalizuje rozvoj významnej pľúcnej hypertenzie, resp. dekompenzácie pľúcneho srdca (American Thoracic Society 2000; Kim et al., 2006).

■Diagnostika IPF

Diagostika IPF je založená predovšetkým na dvoch doménach: rádiologickej apatologicko-anatomickej. Diagnóza môže byť stanovená na základe prítomnosti UIP vzoru vrádiologickom a/alebo histopatologickom obraze spodmienkou vylúčenia známych príčin. Ostatné vyšetrovacie metódy aich výsledky majú úlohu najmä diferenciálno-diagnostickú pri vylučovaní iných známych príčin UIP.

Vyšetrenia periférnej krvi akrvného séra

Vsúčasnosti žiadne zrutinných vyšetrení periférnej krvi či krvného séra nemá diagnostický význam pre IPF. Nálezy, ktoré sú obvyklé, sú vysoko nešpecifické aich negatívna aj pozitívna prediktívna hodnota je nízka (Mortenson et al., 1991). Patrí sem napr. zvýšená sedimentačná rýchlosť erytrocytov (FW), ľahká hypergamaglobulinémia. Hypoxémia je spočiatku prítomná len pri fyzickej záťaži, neskôr aj vpokoji. Hyperkapnia sa dostavuje až vterminálom štádiu ochorenia ako dôsledok vyčerpania respiračného svalstva. Polyglobúlia je tiež neskorým príznakom ako dôsledok významnej aprolongovanej hypoxemickej stimulácie tvorby erytropoetínu. Predstavu olimitovanom význame vyšetrení periférnej krvi aséra môžu vblízkej budúcnosti významne zmeniť niektoré aktuálne skúmané testy, ako napr. sérová hladina surfaktantových proteínov AaD (Mc Cormack et al., 1991; Honda et al., 1995, 54, White et al., 2016). Pozoruhodnú senzitívnosť, špecifickosť aj diagnostickú presnosť vykazuje aj stanovenie sérovej matrixovej metaloproteinázy 7 (MMP-7) (Morais et al., 2015; White et al., 2016). Istou diskriminačnou schopnosťou disponuje aj sérová hladina periostínu (Nukiva, 2009; Okamoto et al., 2011). Aktuálne sa však neodporúča klinické použitie žiadneho zuvedených biomarkerov (Raghu et al., 2018).

Podstatne väčší prínos než pre diagnostiku majú vyšetrenia periférnej krvi aséra pre diferenciálnu diagnostiku IPF, predovšetkým pre odlíšenie sekundárnych prejavov difúznych ochorení spojiva na pľúcach, vytvárajúcich vzor UIP. Neexistuje konsenzus, ktoré vyšetrenia majú byť zahrnuté do iniciálneho skríningu na difúzne ochorenia spojiva (Raghu, 2018). Väčšina členov panelu sa zhodla na názore, že by sem mala patriť okrem FW aCRP aj hladina RF, anti-CCP apanel na myozitídu. Na pamäti však musíme mať jednak výskyt nízkych titrov RF ako epifenoménu pri IPF až v19% prípadov (Johnston et al., 1997) atiež skutočnosť, že postihnutie pľúc typu UIP sa môže vyvinúť aj pri séronegatívnej reumatoidnej artritíde (RA). Vyššiu špecifickosť ako reumatoidný faktor má vprípade diagnostických pochybností vyšetrenie protilátok proti citrulinovanému peptidu.

Titer antinukleárnych protilátok (ANA), optimálne stanovený nepriamou imunofluorescenciou spoužitím HEp-2 buniek, poukazuje na možnú prítomnosť systémového lupus erythematosus či iných difúznych chorôb spojiva spotenciálom rozvoja UIP (dermatomyozitída– polymyozitída, Sharpov syndróm, difúzna sklerodermia, Sjögrenov syndróm). Aj ANA sa môžu objaviť pri IPF vnízkom titri ako epifenomén, ato až v26% prípadov (Mortenson et al., 1991; Wade aKing, 1993). Niektoré subtypy ANA sa typicky viažu práve spostihnutím pľúcneho interstícia pri difúznych chorobách spojiva, aich stanovenie má teda vdiferenciálnej diagnostike pôvodu UIP osobitý význam. Ide najmä oantitopoizomerázu I(anti-Scl-70) pri sklerodermii aanti-histidyl-tRNA-syntetázové autoprotilátky (anti-Jo-1) pri dermatomyozitíde– polymyozitíde (Friedman et al., 1996).

Diagnóza každého zdifúznych chorôb spojiva musí spĺňať kombinované klinicko-laboratórne kritériá. Postihnutie pľúcneho interstícia však môže byť jediným alebo dominantným prejavom takejto choroby, predchádzajúcim jeho jasnejšiu manifestáciu astanovenie diagnózy aj oniekoľko rokov. Pre takéto prípady bol navrhnutý pojem intersticiálna pneumónia sautoimunitnými črtami (IPAF). Bol vytvorený ako kategória pre výskumné účely, vyžadujúca ďalšiu validáciu, nie pre klinické použitie (Fischer et al., 2015).

Zobrazovacie metódy

Natívna snímka hrudníka vzadoprednej projekcii je vyšetrením, ktoré vmnohých prípadoch IPF ako prvé viedlo kvysloveniu podozrenia zochorenia pľúcneho interstícia. Jednoduchosť, dostupnosť aminimálne nároky na pacienta sú dôvodom, prečo je stále súčasťou monitorovania priebehu ochorenia. Na druhej strane jeho limitovaná rozlišovacia schopnosť nedáva predpoklad vysokej špecifickosti nálezu pre UIP. Senzitívnosť vdiagnostike UIP sa udáva 50% (Meltzer aNoble, 2008). Typický nález pozostáva zjemnej retikulácie smaximom vdolných pľúcnych poliach. Nález nemusí byť symetrický, niekedy sú vidieť aj drobné cystické zmeny zplástovatenia (Guerry-Force et al., 1987). Inokedy môžu jemné zmeny vpľúcnom interstíciu spôsobiť difúzne splývavé „mliečne sklo“. Môžu sa vyskytovať aj nešpecifické nálezy nodulárnej či pruhovitej kresby arôzne kombinácie vyššie uvedených vzorov. Nezriedka môžu byť výraznejšie pľúcne hily na podklade rozšírenia vetiev arteria pulmonalis. Prítomnosť významnej pľúcnej hypertenzie sa môže prejaviť aj vyklenutím oblúčika arteria pulmonalis arozšírením tieňa srdca doprava. Vpokročilých štádiách je typické rozostrenie kontúry srdca aretrakcia hemithoraxov (opäť môže byť asymetrická).

Pokroky vtechnológiách počítačovej tomografie postavili CT pľúc na pozíciu kľúčového vyšetrenia vdiagnostike IPF. Termín počítačová tomografia svysokým rozlíšením (HRCT) vznikol včase, keď sa skeny realizovali cirkulárne jednotlivo snásledným použitím postprocesingového spracovania svysokým rozlíšením. Pri potrebe vytvorenia tenkých rezov nebolo možné takouto technikou preskenovať celý objem pľúc kontinuálne. Medzi jednotlivými tenkými rezmi ostávala neskenovaná vrstva tkaniva. Vsúčasnosti použitie špirálovej techniky umožňuje primárne realizovať kontinuálne skenovanie hrudníka tenkou vrstvou vo všetkých indikáciách. Následná úprava hrúbky rezu apriestorového rozlíšenia je ďalej vrukách hodnotiaceho pracovníka. Ztohto dôvodu sme sa vsúlade saktuálne prevažujúcimi názormi svetových autorít priklonili kpoužívaniu termínu CT namiesto HRCT.

Základné CT črty UIP (Raghu, 2018) tvoria:

1.Tvorba zhlukujúcich sa cystických dutín veľkých obvykle 3– 10 mm (výnimočne až 25 mm), tvoriacich obraz včelieho plástu (honeycomb lung) snarušením architektoniky sekundárneho pľúcneho lalôčika. Typicky sú lokalizované subpleurálne, obvykle vo viacerých vrstvách. Vsúčasnosti sa však pripúšťa aj označenie jedinej vrstvy takýchto zmien ako „plástovatenie“ (Raghu, 2018). Ich stena býva pomerne hrubá, dobre rozpoznateľná aobvykle vzájomne zdieľajú svoje steny. Aj keď táto črta je najpríznačnejšia pre UIP vzor azdá sa byť veľmi špecifická aľahko rozpoznateľná, pochybnosti pri jej detekcii nie sú ničím neobvyklým. Zhoda medzi rádiodiagnostikmi pri ich rozpoznávaní je len κ = 0,59 (Walsh, 2016). Najčastejšie diferenciálno-diagnostické problémy spôsobujú bronchioloektázie– pre ich diferenciáciu je potrebné sledovať priebeh dutín vpriestore (optimálne svyužitím multiplanárnych rekonštrukcií)– atiež paraseptálne lokalizované emfyzémové dutiny, ktoré môžu mať viditeľnú „stenu“, tvorenú okolitým komprimovaným či fibrotizovaným pľúcnym parenchýmom.

2.Druhou patognómickou črtou je prítomnosť trakčných bronchiektázií a/alebo bronchioloektázií (Raghu, 2018). Je možné ich diagnostikovať na základe nasledovných znakov: absencia zužovania lúmenu priedušky smerom do periférie, lúmen priedušky širší ako lúmen sprievodnej cievy, viditeľnosť lúmenu priedušky periférne vparenchýme (menej než 1 cm od pleurálneho povrchu). Trakčný charakter bronchiektázií sa prejavuje nerovnosťou ich steny (prejav ťahu okolitého fibrotického tkaniva ako podkladu ich vzniku).

3.Opacity mliečneho skla sa definujú ako škvrnité plochy zvýšenej denzity pľúcneho parenchýmu, vktorých sú viditeľné cievy apriedušky (Hansell, 2008). Vminulosti sa tento znak považoval dominantne za prejav zápalovej celulizácie vparenchýme ajeho výraznejšie zastúpenie spochybňovalo vzor UIP (Raghu, 2011). Vsúčasnosti je potvrdené, že opacity mliečneho skla môžu vznikať aj na podklade jemnej disperznej intralobulárnej fibrózy. Takéto fibrotické prúžky sú pod rozlišovacou schopnosťou súčasných CT prístrojov azobrazujú sa ako plošné zvýšenie denzity. Dôležité je zistenie, či je na pozadí mliečneho skla diferencovateľná jemná retikulácia. Jej absencia nie je typická pre UIP (Hansell, 2008). Upacientov so známou IPF sa „čisté“ opacity mliečneho skla objavujú pri akútnej exacerbácii (Akira, 2008).

4.Interlobulárna aintralobulárna retikulácia ako prejav zhrubnutia interlobulárnych či intralobulárnych sept.

Okrem uvedených základných čŕt UIP vzoru je možné nezriedka identifikovať pridružené CT nálezy: zväčšenie mediastinálnych lymfatických uzlín (do 15 mm vkratšom rozmere) (Souza et al., 2006), koincidujúce prejavy pleuroparenchýmovej fibroelastózy alebo emfyzému. Zväčšenie mediastinálnych lymfatických uzlín sa ukazuje ako negatívny prognostický znak (Adegunsoye et al., 2019).

Na diagnostiku IPF boli vytvorené štyri kategórie CT vzorov (Raghu, 2018), ktoré vo svojej podstate vyjadrujú pravdepodobnosť prítomnosti UIP:

1.Vzor UIP zahŕňa prítomnosť plástovatenia spolu strakčnými bronchiektáziami abronchiolektáziami alebo bez nich. Distribúcia nálezu je subpleurálna sbazálnou predominanciou. Postihnutie horných lalokov vich ventrobazálnych častiach je možné, vytvárajúc príznak „lodnej skrutky“. Vniektorých prípadoch je kraniokaudálna distribúcia zmien pomerne rovnomerná (Gruden, 2013). Až v25% prípadov môže byť stranová distribúcia zmien asymetrická (Tcherakian et al., 2011). Pozitívna prediktívna hodnota takéhoto CT vzoru pre histopatologické potvrdenie vzoru UIP dosahuje 90– 100% (Raghu et al., 2011). Opacity mliečneho skla môžu byť prítomné, nemajú však byť dominantným nálezom amá byť vnich viditeľná retikulácia.

2.Vzor pravdepodobnej UIP (Raghu, 2018) pozostáva zretikulácie spolu strakčnými bronchiektáziami abronchiolektáziami. Môžu byť prítomné nevýrazné opacity mliečneho skla. Chýba plástovatenie. Distribúcia zmien je rovnako ako pri UIP vzore subpleurálne, predominantne bazálne, často nerovnomerne.

3.Vzor neurčitý pre UIP (Raghu, 2018) predstavuje nevýrazná retikulácia smožným výskytom opacít mliečneho skla. Distribúcia má byť opäť subpleurálne, predominantne bazálne. Súčasne nemajú byť prítomné akékoľvek CT prejavy sugestívne zprítomnosti nejakej konkrétnej etiológie procesu. Aj vprípade tohto CT vzoru môže byť unezanedbateľnej časti pacientov pri histologizácii potvrdený histopatologický vzor UIP (Yagihashi, 2016).

Obr.2.1 CT pľúc pacientky sUIP– axiálny rez pod] kupolou bránice: Obojstranne dorzálne, viac vpravo, retikulárne zhrubnutia interlobulárnych línií snarušením architektoniky sekundárneho pľúcneho lalôčika astvorbou cystických útvarov (plástovatenia). Biele šípky označujú trakčné bronchiektázie.

4.Vzor sugestívny zalternatívnej diagnózy (Raghu, 2018) vykazuje buď nálezy vpľúcnom parenchýme alebo aj mimo neho sugestívne zkonkrétnej diagnózy alternatívnej kUIP, alebo je distribúcia nálezu vnesúlade skritériami platnými pre UIP. Ználezov smerujúcich kalternatívnym diagnózam treba menovať najmä cystické zmeny mimo okrskov plástovatenia, výraznejšiu mozaikovitú distribúciu denzity, obvykle kvôli fenoménu air-trappingu (vmalom rozsahu, najmä vdolných lalokoch môže byť distribúcia denzity nerovnomerná aj pri UIP), dominujúci nález opacít mliečneho skla, výraznú mikronoduláciu, prítomnosť centrilobulárnych nodulov či konsolidácií. Zextrapulmonálnych vedľajších nálezov sú sugestívne najmä fokálne pleurálne zhrubnutia (možná azbestóza), dilatovaný ezofagus (difúzne choroby spojiva, najmä systémová skleróza), erózie distálnych koncov klavikúl (reumatoidná artritída), výrazné zväčšenie lymfatických uzlín afluidothorax. Zhľadiska distribúcie zmien svedčí oalternatívnej diagnóze ich výskyt peribronchovaskulárne, perilymfaticky, či vhorných astredných poliach.

Funkčné vyšetrenie pľúc

Typickým nálezom je reštrikčná ventilačná porucha: proporcionálna redukcia pľúcnych objemov akapacít (Wells et al., 1997). Prietok/objemová slučka máva typický vzhľad reštrikcie spôsobenej zníženou pľúcnou poddajnosťou. Absencia reštrikcie však vžiadnom prípade IPF nevylučuje. Zachovanie pľúcnych objemov akapacít vreferenčnom rozpätí nie je zriedkavosťou. Vyskytuje sa najmä vprípadoch sfokálnym postihnutím pľúcneho parenchýmu nie veľkého rozsahu. Ďalším dôvodom pre neprítomnosť reštrikcie môže byť koincidencia emfyzému pľúc– emfyzematické okrsky parenchýmu so zvýšenou poddajnosťou akoby kompenzovali svojou expanziou stratu objemu fibrotických okrskov (Cottin, 2013). Úsilná vitálna kapacita ako priamo meraný parameter sa vyznačuje minimálnym intraindividuálnym kolísaním hodnôt, aje preto veľmi užitočná pre sledovanie priebehu ochorenia (pozri kap. Skríning). Výpovedná hodnota tohto jednoduchého parametra sa ďalej zvyšuje možnosťou jeho denného domáceho samomonitorovania. Oprávnene môžeme namietať, že meranie, ktoré nie je kontrolované ausmerňované (motivované) edukovaným askúseným zdravotníckym pracovníkom, bude pravdepodobne vykazovať zvýšené zastúpenie submaximálnych hodnôt, atým aj zvýšenú intraindividuálnu variabilitu. Táto potenciálna nevýhoda je však viac ako vyvážená množstvom zaznamenaných meraní, ktorých trend následne veľmi hodnoverne odráža (napriek oscilácii okolo trendovej línie) priebeh choroby. Okrem toho častosť merania dáva lepší predpoklad pre včasný záchyt náhlych zmien stavu vporovnaní smeraniami počas návštevy lekára (Russell et al., 2016). Ďalší typický spirometrický nález popisovaný vliteratúre je tzv. „ventilačný krasopis“– vspirograme sa prejaví ako strojovo uniformné pokojové dýchanie snízkym dychovým objemom azvýšenou dychovou frekvenciou (Mayer aRedhammer, 1982). Tento nález je tiež podmienený nízkou pľúcnou poddajnosťou, ktorá limituje expanzie pľúc už pri pokojnom dýchaní. Porucha výmeny plynov sa premietne do redukcie difúznej kapacity pľúc pre oxid uhoľnatý. Toto vyšetrenie je senzitívnejšie než pľúcne objemy (American Thoracic Society 2000). Takmer neexistuje IPF bez alterácie difúznej kapacity pľúc (Wallaert et al., 2012). Keďže však nejde opriamo meranú veličinu, musíme počítať sväčšou intraindividuálnou variabilitou nameraných hodnôt. Pacienti sextrémne nízkou vitálnou kapacitou niekedy nie sú schopní manéver jednodychového merania zvládnuť. Merania statickej adynamickej pľúcnej poddajnosti sa už vdiagnostike nevyužívajú, keďže CT zabezpečilo oveľa hodnotnejšiu informáciu orozsahu postihnutia pľúcneho parenchýmu. Kvantifikácia permeability alveolokapilárnej membrány pomocou inhalačnej scintigrafie pľúc či inhalácie inzulínu sa vklinickej praxi neujala. Na stanovenie celkovej tolerancie fyzickej záťaže je možné realizovať ergospirometrické vyšetrenie svyšetrením krvných plynov pred záťažou ana jej vrchole asnáslednou kalkuláciou alveolo-artériového gradientu kyslíka. Jednoduchšou alternatívou je 6-minútový test chôdze (6-MWT), ktorý je súčasťou posudzovania funkčného stavu pred zaradením do transplantačného programu, posudzovania indikácie antifibroproliferatívnej liečby, ale aj užitočným nástrojom na sledovanie dynamiky choroby ajej prognózovanie. Pri opakovanom vyšetrovaní je dynamika vzdialenosti spoľahlivým prediktorom mortality. Počas realizácie 6-MWT upacientov sIPF je však potrebné kontinuálne monitorovať sýtenie hemoglobínu kyslíkom apulzovú frekvenciu pomocou pulzného oxymetra. Je tiež nutný stály dohľad asprevádzanie zdravotníckeho personálu, fyzická prítomnosť lekára adostupnosť vybavenia pre resuscitáciu. Uniektorých pacientov svýraznejšou hypoxémiou nie je možné vyšetrenie realizovať bez suplementácie kyslíka. Prognostický význam 6-MWT sa považuje za menší vporovnaní sFVC vzhľadom na nedostatočnú štandardizovanosť metódy upacientov sIPF (Raghu et al., 2011).

Analýza bronchoalveolárnej lavážovej tekutiny

Diagnostický význam analýzy bronchoalveolárnej lavážovej tekutiny (BALT) je vprípade IPF limitovaný. Vpraxi sa využíva takmer výhradne analýza celulárneho komponentu BALT. Analýza solubilných súčastí BALT je skôr doménou medicínskeho výskumu. Zhľadiska rozboru bunkových populácií BALT pri IPF sa najčastejšie vyskytuje ľahké zvýšenie zastúpenia neutrofilných segmentov, prípadne eozinofilných segmentov (Raghu et al., 2011), môže sa však súčasne vyskytovať aj ľahké zvýšenie zastúpenia T-lymfocytov. Takýto bunkový obraz je vysoko nešpecifický avyskytuje sa pri mnohých iných ochoreniach pľúcneho interstícia. Analýza BALT je skôr prínosná zhľadiska odlíšenia niektorých chorôb asyndrómov, ktoré by mohli IPF imitovať, napr. fibrotická forma hypersenzitívnej pneumonitídy (pri nej by mala byť typicky významná lymfocytóza vBALT). Nález výraznejšie zvýšeného zastúpenia lymfocytov (podľa ATS/ERS konsenzu už > 15%) by mal evokovať úvahy omožnosti inej diagnózy než IPF (Raghu et al., 2011). Podľa aktuálneho medzinárodného konsenzu odiagnostike IPF (Raghu, 2018) je analýza celulárneho komponentu BALT odporúčaná upacientov sochorením pľúcneho interstícia neznámej etiológie sklinickým obrazom suspektným zIPF asCT vzorom pravdepodobnej UIP, alebo neurčitým pre UIP, či sugestívnym zalternatívnej diagnózy. Upacientov srádiologickým vzorom UIP sa realizácia BALT neodporúča.

Biopsia pľúc

Heterogénnosť postihnutia pľúcneho parenchýmu vytvára predpoklady pre komplikácie smikromorfologickým potvrdením diagnózy UIP. Vyskytujú sa prípady, keď sú vrôznych vzorkách pľúcneho parenchýmu toho istého pacienta prítomné rôzne typy intersticiálnej pneumónie (napr. UIP aNSIP, UIP aOP). Ak je UIP prítomná vjednej zo vzoriek, treba tento typ považovať za konečnú diagnózu.

Napokon treba uviesť, že histologické potvrdenie UIP samo osebe ešte nepredstavuje definitívny diagnostický záver. Ten je možný len na základe zohľadnenia korešpondujúceho klinického aCT obrazu (Meltzer aNoble, 2008). Mikromorfologický obraz UIP sa môže vyskytovať aj pri difúznych chorobách spojiva, chronickej forme hypersenzitívnej pneumonitídy, pneumokoniózach (hlavne azbestóze).

Diagnostické kritériá IPF

Diagnostické kritériá IPF sú nasledovné (Raghu, 2018):

1.vylúčenie známej príčiny (domáce či pracovné environmentálne expozície, difúzne ochorenie spojiva, lieková toxicita),

2.prítomnosť CT vzoru UIP,

3.špecifická kombinácia histologického aCT nálezu (tab.2.1) upacientov, uktorých bola realizovaná histologizácia.

Tab.2.1 Stanovenie diagnózy IPF na základe CT ahistologických kritérií

Histopatologický vzor

UIP

pravdepodobná UIP

neurčitý pre UIP

alternatívna diagnóza

CT vzor

UIP

IPF

IPF

IPF

non-IPF

pravdepodobná UIP

IPF

IPF

IPF pravdepodobne

non-IPF

neurčitý pre UIP

IPF

IPF pravdepodobne

neurčitý pre IPF

non-IPF

alternatívna diagnóza

IPF pravdepodobne/non-IPF

non-IPF

non-IPF

non-IPF

Aj pri dôslednej aplikácii uvedených diagnostických postupov ostáva nezanedbateľná časť pacientov kategorizovaná ako pravdepodobná IPF či neurčitý vzor pre IPF. Neklasifikovateľné IP tvoria 10– 24% (Hyldgaard et al., 2017). Utýchto chorých má osobitný význam starostlivé sledovanie spolu so schopnosťou aochotou prehodnocovať vlastné diagnostické závery na základe meniaceho sa obrazu choroby. Je zdokumentované, že 32– 50% pacientov sCT vzorom možnej UIP alebo inkonzistentným sUIP počas 33– 78 mesiacov prešlo do UIP (De Giacomi et al., 2018).

Multidisciplinárna diskusia

Pre stanovenie diagnózy IPF sa odporúča realizácia multidisciplinárnej diskusie (Flaherty et al., 2004; Raghu et al., 2018). Priama výmena informácií medzi klinickým pneumoftizeológom, rádiodiagnostikom apatológom so skúsenosťami vdiagnostike IIP zaručuje najvyššiu pravdepodobnosť správnej diagnózy. Jej realizácia je vpodmienkach bežnej klinickej praxe náročná pre potrebu časovej synchronizácie zúčastnených odborníkov. Ďalšou výzvou je dostupnosť kompetentných odborníkov. Zuvedených dôvodov sa pripúšťa dištančná realizácia telefonicky, videokonferenčne apod. Naliehavá potreba jej rutinného využívania podčiarkuje fakt, že diagnostický aj liečebný manažment tejto choroby by mal patriť do vysoko špecializovaných centier. Vniektorých prípadoch sa odporúča do tímu zaradiť aj reumatológa.

Skríning

Vsúčasnosti absentujú smernice pre takýto postup. Uasymptomatických príbuzných pacienov sIPF sa zvažuje realizovať CT pľúc afunkčné vyšetrenie pľúc vrátane 6-MWT (Hobbs et al., 2019). Otvorenými otázkami ostáva, do akej vzdialenosti príbuzenského vzťahu tento postup aplikovať avakých časových odstupoch vyšetrenie opakovať.

■Diferenciálna diagnostika

Odlíšiť treba najmä (Meltzer aNoble, 2008):

•iné typy IIP,

•postihnutie pľúc pri difúznych chorobách spojiva,

•fibrotickú formu hypersenzitívnej pneumonitídy,

•radiačnú pneumonitídu,

•chronickú sarkoidózu IV. štádium,

•liekové poškodenie pľúc,

•zaprášenie pľúc anorganickým fibrogénnym prachom (najmä azbestózu),

•dedičné ochorenia sfibrózou pľúc (syndróm Heřmanskeho-Pudláka, Gaucherova choroba, Niemannova-Pickova choroba, dyskeratosis congenita).

■Liečba

Farmakoterapia

Od päťdesiatych rokov 20. storočia sa farmakoterapia vduchu koncepcie alveolitídy ako iniciátora fibroproliferatívnych reparačných zmien sústreďovala na podávanie protizápalových aimunosupresívnych liekov. Najčastejšie išlo ostredne vysoké dávky systémovo podávaných glukokortikoidov. Alternatívne sa aplikoval cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, cyklosporín. Od deväťdesiatych rokov sa uprednostňovala kombinovaná liečba kortikosteroid + azathioprin alebo kortikosteroid + cyklofosfamid. Keď bola odhalená možná úloha oxidatívneho stresu vpatogenéze IPF, odporúčalo sa do vyššie uvedených kombinácií pridať vysoké dávky N-acetylcysteínu vzhľadom na jeho protektívny efekt proti reaktívnym kyslíkovým molekulám. Po publikovaní počiatočných povzbudivých správ oefekte interferónu gama (Ziesche et al., 1999) sa nepodarilo vo veľkej randomizovanej multicentrickej štúdii reprodukovať priaznivú skúsenosť sjeho aplikáciou (King et al., 2009). Napokon kritické zhodnotenie dlhoročných skúseností svyššie uvedenými liečebnými modalitami (Raghu, 2012) spolu so zohľadnením novších patogenetických náhľadov na IPF, spochybňujúcich význam zápalu vjej genéze, viedli kprehodnoteniu protizápalovej liečby.

Aktualizácia medzinárodných odporúčaní pre liečbu IPF zroku 2015 (Raghu et al., 2015) na základe analýzy dovtedy realizovaných štúdií deklarovala silné odporúčanie proti použitiu warfarínu, imatinibu, kombinácie prednizónu, azathioprinu aN-acetylcysteínu, ako aj proti použitiu ambrisentanu. Podmienečne sa vyjadrila proti použitiu sildenafilu aduálnych antagonistov endotelínového receptora (macitentan, bosentan).

Výsledky robustných multicentrických štúdií (Noble et al., 2011; King et al., 2014; Richeldi et al., 2014) zdokumentovali účinnosť dvoch inovatívnych antifibroproliferatívnych liekov: pirfenidónu anintedanibu. Uoboch liekov bola dokázaná schopnosť spomaliť spontánnu progresiu funkčnej deteriorácie. Vplyv na dĺžku prežitia či na kvalitu života uvedenými štúdiami nebol overený.

Pirfenidon inhibuje proliferáciu fibroblastov, redukuje syntézu aaktivitu TGF-β, inhibuje syntézu TNF-α aprodukciu kolagénu. Odporúčané dávkovanie je 3 × 801 mg (3 × 3 tbl. ent.) denne. Jeho najčastejšími nežiaducimi účinkami sú nauzea, vyrážka, hnačka, anorexia.

Nintedanib inhibuje intracelulárne tyrozínkinázy: receptory pre rastový faktor derivovaný zdoštičiek (PDGF), vaskulárny endotelový rastový faktor (VEGF) afibroblastový rastový faktor (FGF). Odporúčané dávkovanie je 2 × 150 mg (2 × 1cps.) Najčastejším nežiaducim účinkom nintedanibu je hnačka– vyskytuje sa až u⅔ liečených (Richeldi et al., 2014). Pomerne častá je aj nauzea avracanie (cca ¼, resp. 10% liečených) ahepatotoxicita. Menej časté, avšak obávané nežiaduce účinky sú kardiovaskulárne príhody, krvácanie aperforácia GIT-u.

Publikácia uvedených štúdií bola podnetom na odsúhlasenie použitia oboch liekov Americkou asociáciou pre potraviny alieky (FDA) aj Európskou agentúrou pre lieky (EMA). Na Slovensku majú vsúčasnosti oba lieky postavenie registrovaných nekategorizovaných liečiv. Aj vzhľadom na vysokú cenu liečby jej úhrada zprostriedkov verejného zdravotného poistenia podlieha individuálnemu schvaľovaniu apre indikáciu liečby sú oprávnené nasledovné centrá: Klinika pneumológie, ftizeológie afunkčnej diagnostiky SZU aUN Bratislava, Špecializovaná nemocnica sv. Svorada Nitra-Zobor, Oddelenie pneumológie aftizeológie FNsP F. D. Roosevelta Banská Bystrica, Klinika pneumológie aftizeológie UN Martin, NÚTPCHaHCH Vyšné Hágy aKlinika pneumológie aftizeológie UN L. Pasteura Košice. Indikačné aj exklúzne kritériá vpodstate kopírujú inklúzne aexklúzne kritériá použité vcitovaných štúdiách zameraných na overenie účinnosti abezpečnosti liečby. Diskriminujú teda pacientov sminimálnym alebo, naopak, ťažkým funkčným deficitom. Okrem toho existujú kritériá na ukončenie liečby: ide ozdokumentovaný významný pokles pľúcnych funkcií vtroch po sebe nasledujúcich 6-mesačných intervaloch sledovania.

Rozšírenie poznania oskúsenosti zmulticentrických medzinárodných registrov vsúčasnosti umožnilo dokumentovať priaznivý účinok oboch uvedených antifibroproliferatívnych liekov aj na dĺžku prežitia či na čas do progresie choroby (Vašáková et al., 2019).

Podporná liečba

Transplantácia pľúc

•progredujúce ochorenie po vyčerpaní všetkých dostupných konzervatívnych postupov (vrátane DDOT),

•predpokladaná dĺžka života menej ako 2 roky,

•dostatočný potenciál na rehabilitáciu,

•vyhovujúci stav výživy (80– 120% ideálnej hmotnosti, resp. BMI 18– 25 kg/m2),

•vyhovujúci psychosociálny profil,

•vprípade, že je aktuálne podávaná systémová kortikoterapia vdávke nižšej ako ekvivalent 15 mg prednizónu/deň,

•nefajčenie počas minimálne 6 posledných mesiacov.

Knim pristupujú špecifické kritériá pre IPF:

■Sledovanie priebehu ochorenia

■Prognóza, akútne exacerbácie

■Komorbidity akomplikácie

2.1.1.2Nešpecifická intersticiálna pneumónia (NSIP)

■Epidemiológia

■Klinický obraz

■Diagnostika

■Diferenciálna diagnostika

■Liečba

■Prognóza

2.1.2Idiopatické intersticiálne pneumónie súvisiace sfajčením

2.1.2.1Deskvamatívna intersticiálna pneumónia (DIP)

■Definícia aepidemiológia

■Klinický obraz

■Diagnostika

■Diferenciálna diagnostika

■Liečba

■Prognóza akomplikácie

2.1.2.2Intersticiálna pneumónia srespiračnou bronchiolitídou (RB-ILD)

■Definícia aepidemiológia

■Klinický obraz

■Diagnostika

■Diferenciálna diagnostika

■Liečba

■Prognóza akomplikácie

2.1.2.3Intersticiálna fibróza súvisiaca sfajčením (SRIF)

■Definícia aepidemiológia

■Klinický obraz

■Diagnostika

■Diferenciálna diagnostika

■Liečba

■Prognóza

2.1.3Akútne/subakútne intersticiálne pneumónie

2.1.3.1Kryptogénna organizujúca sa pneumónia (COP)

■Definícia aepidemiológia

■Etiopatogenéza

■Klinický obraz

■Diagnostika

■Diferenciálna diagnostika

■Liečba

■Prognóza akomplikácie

2.1.3.2Akútna intersticiálna pneumónia (AIP)

■Definícia aepidemiológia

■Klinický obraz

■Diagnostika

■Diferenciálna diagnostika

■Liečba

■Prognóza