Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy
Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována ani šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno.

Prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc., prof. MUDr. Luděk Pour, Ph.D.,
MUDr. Ing. David Zeman, Ph.D., a kolektiv

VZÁCNÉ CHOROBY PROVÁZENÉ HYPERGAMAGLOBULINEMIÍ A ZÁNĚTLIVÝMI PROJEVY

Recenzenti:
Doc. MUDr. Martin Mistrík, PhD.
Prof. MUDr. Pavel Žák, Ph.D.

Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s.

© Grada Publishing, a.s., 2022
Cover Design © Grada Publishing, a.s., 2022
Obrázek na obálce namalovala Mgr. Jana Koptíková, Ph.D.

Vydala Grada Publishing, a.s.
U Průhonu 22, Praha 7
jako svou 8666. publikaci
Odpovědná redaktorka MUDr. Ing. Eva Ondroušková
Sazba a zlom Jan Šístek
Obrázky dodali autoři.
Počet stran 336
1. vydání, Praha 2022

Vytiskly Tiskárny Havlíčkův Brod a.s.

Publikace byla vytvořena na podporu aktivit MZ ČR – RVO (FNBr, 65269705) a MOÚ: MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805).

Autoři a nakladatelství děkují společnostem
Bristol-Myers Squibb spol. s r.o.,
EUSA Pharma UK Ltd.,
Janssen-Cilag s.r.o. a Takeda Pharmaceuticals Czech
Republic s.r.o. za podporu, která umožnila vydání publikace.

Názvy produktů, firem apod. použité v knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno.

Postupy a příklady v této knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění však pro autory ani pro nakladatelství nevyplývají žádné právní důsledky.

ISBN 978-80-271-6661-9 (ePub)
ISBN 978-80-271-6660-2 (pdf)
ISBN 978-80-271-3709-1 (print)

Hlavní autoři a editoři:

Prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc.

Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

Prof. MUDr. Luděk Pour, Ph.D.

Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

MUDr. Ing. David Zeman, Ph.D.

Ústav laboratorní medicíny, Oddělení klinické biochemie FN Brno a Katedra laboratorních metod LF MU, Brno

Kolektiv spoluautorů:

MUDr. Zuzana Adamová, Ph.D.

Chirurgické oddělení Nemocnice ve Frýdku-Místku a chirurgické oddělení Vsetínské nemocnice

MUDr. Ivanna Boichuk

Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

MUDr. Aleš Čermák, Ph.D.

Urologická klinika LF MU a FN Brno

MUDr. Milan Dastych

Interní gastroenterologická klinika LF MU a FN Brno

Doc. MUDr. Martina Doubková, Ph.D.

Klinika nemocí plicních a tuberkulózy LF MU a FN Brno

MUDr. Zdeněk Fojtík, CSc.

Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

Doc. MUDr. Ľubica Harvanová, PhD., rodená Roziaková

Klinika hematológie a transfuziológie LF UK, SZU v Bratislave a UNB

Doc. MUDr. Theodor Horváth, CSc.

Chirurgická klinika LF MU a FN Brno

Mgr. Jana Koptíková, Ph.D.

Institut bioanalýzy LF MU Brno

MUDr. Renata Koukalová

Oddělení nukleární medicíny, Masarykův onkologický ústav, Brno

MUDr. Zdeněk Král, Ph.D.

Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

Prof. MUDr. Marta Krejčí, Ph.D.

Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

MUDr. Martin Krejčí

Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

Doc. MUDr. Milan Krtička, Ph.D.

Klinika úrazové chirurgie LF MU a FN Brno

MUDr. Andrea Křivanová, Ph.D.

Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

MUDr. Hana Petrášová, Ph.D.

Klinika radiologie a nukleární medicíny LF MU a FN Brno

Doc. MUDr. Zdeněk Řehák, Ph.D.

Oddělení nukleární medicíny, Masarykův onkologický ústav, Brno

MUDr. Viera Sandecká, Ph.D.

Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

Doc. MUDr. Šárka Skorkovská, CSc.

Oční klinika LF MU a Nemocnice u svaté Anny v Brně

Doc. RNDr. Sabina Ševčíková, Ph.D.

Ústav patologické fyziologie LF MU Brno

Prof. MUDr. Pavel Šlampa, CSc.

Klinika radiační onkologie, Masarykův onkologický ústav, Brno

MUDr. Martin Štork, Ph.D.

Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

Z recenzních posudků

Autoři se věnují skupině chorob, kde řada mechanismů není zcela objasněna a jejich projevy mohou být často necharakteristické. Ve vztahu k předchozí monografii zaměřené na vzácné choroby v hematologii tato monografie na ni plynule navazuje a doplňuje ji o další vzácné a obtížně rozpoznatelné choroby. V jednotlivých kapitolách se odrážejí velké osobní zkušenosti s diagnostikou a léčbou těchto vzácných stavů.

V úvodní kapitole je probrána diferenciální diagnostika vzácných chorob s hypergamaglobunemií. Tu považuji za hodnou přečtení všemi lékaři se specializací interní medicína. V následných pěti kapitolách je vyčerpávajícím způsobem popsáno pět chorob, z nichž především idiopatická retroperitoneální fibróza a syndrom Schnitzlerové jsou naprosto ojedinělé.

prof. MUDr. Pavel Žák, Ph.D.

přednosta IV. interní kliniky LF UK, Hradec Králové

Mladí i skúsení hematológovia iste ocenia veľmi praktickú publikáciu, ktorá výstižne predkladá súhrn aktuálnych poznatkov a výdatne pomáha pri riešení problémových chorých nasmerovaných na hematológiu v súvislosti s laboratórnym nálezom hyperproteinémie. Z veľkého počtu chorôb spojených s polyklonálnou hypergamaglobulinémiou sa autori zamerali na podskupinu piatich ochorení – Castlemanova choroba, choroba asociovaná s IgG4, idiopatická retroperitoneálna fibróza, Rosaiova-Dorfmanova choroba a syndróm Schnitzlerovej, ktoré môžu imitovať malígnitu, takže ich rozpoznanie je extrémne dôležité, ale aj veľmi ťažké. Vyskytujú sa totiž relatívne zriedkavo, takže lekári, ktorí riešia týchto zložitých pacientov, veľmi potrebujú informácie o tom, ako sa tieto choroby prejavujú a ako sa liečia. Autori, ktorí majú za sebou rad vynikajúcich publikácií a sú veľmi obľúbení nielen medzi špecialistami v hematológii a onkológii, poskytujú vyčerpávajúci prehľad informácií a návod na manažment vybraných stavov spojených s polyklonálnou hypergamaglobulinémiou. Ostáva mi autorom pogratulovať a poďakovať za ďalší „kamienok“ do širokej mozaiky hematológie.

doc. MUDr. Martin Mistrík, PhD.

Klinika hematológie a transfuziológie LF UK, SZU a UN Bratislava

Seznam použitých zkratek

AIH

autoimunitní hepatitida

AIHA

autoimunitní hemolytická anemie

ALP

alkalická fosfatáza

ALPS

autoimunitní lymfoproliferativní syndrom

AML

akutní myeloidní leukemie

ANA

antinukleární protilátky (antinuclear antibodies)

ANCA

protilátky proti cytoplazmě neutrofilů (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies)

ANF

antinukleární faktor

AOSD

Stillova choroba dospělých (adult-onset Still’s disease)

BCNU

karmustin

BNP

mozkový natriuretický peptid (brain natriuretic peptide)

CANOMAD

chronická ataxie, neuropatie, oftalmoplegie při IgM-MGUS, chladových aglutininech a anti-disialosylových protilátkách

CAP

alternativní cesta komplementu (complement alternative pathway)

CAPS

periodický syndrom asociovaný s kryopyrinem (cryopyrin associated periodic syndrome)

CAR-T

T-lymfocyty s chimérickým antigenním receptorem (chimeric antigen receptor T-cells)

CB

celková bílkovina

CD

Castlemanova choroba (Castleman disease)

CINCA

chronický infantilní neurologický kožní a kloubní syndrom (chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome)

CK

kreatinkináza

CLL

chronická lymfatická leukemie

CMG

Česká myelomová skupina (Czech myeloma group)

CMV

cytomegalovirus

CNS

centrální nervový systém

CR

kompletní remise (complete response)

CRAB

hyperkalcemie, renální insuficience, anemie, postižení kostí

CRP

C-reaktivní protein

CT

výpočetní tomografie

dg.

diagnóza

DIRA

deficit antagonisty IL-1 receptoru (interleukin-1 receptor antagonist)

DLBCL

difuzní velkobuněčný lymfom (diffuse large B-cell lymphoma)

DMARDs

imunosupresivní léky (disease-modifying anti-rheumatic drugs)

EBV

virus Epsteina-Barrové

ECD

Erdheimova-Chesterova nemoc

ELISA

enzymová imunosorpční analýza (enzyme-linked immunosorbent assay)

ELP

elektroforéza (electrophoresis)

EMA

European Medicines Agency

EMN

European Myeloma Network

EMP

extramedulární plazmocytom

ENA

extrahovatelné nukleární antigeny

ERCP

endoskopická retrográdní cholangiopankreatikografie

FAPI

inhibitor fibroblastového aktivačního proteinu (fibroblast activation protein inhibitor)

FCAS

familiární chladový autoinflamatorní syndrom (familial cold autoinflammatory syndrome)

FCU

familiární chladová kopřivka (familial cold urticaria)

FDA

Food and Drug Administration

FDG

fluorodeoxyglukóza

FISH

fluorescenční in situ hybridizace

FLC

volné lehké řetězce (free light chain)

FMF

familiární středozemní horečka (familial mediterranean fever)

FUO

horečka nejasného původu (fever of unknown origin)

FW

sedimentace erytrocytů (Fahraeusova-Westergrenova metoda)

GIT

gastrointestinální trakt

HCDD

choroba z depozit těžkých řetězců (heavy-chain deposition disease)

HCV

hepatitida typu C

HD

vysoká dávka (high dose)

HHV

lidský herpesvirus

HIDS

hyper-IgD syndrom

HIV

lidský virus imunitní nedostatečnosti

HRCT

výpočetní tomografie s vysokým rozlišením (high-resolution computed tomography)

HUS

hemolyticko-uremický syndrom

IEF

izoelektrická fokusace

Ig

imunoglobulin

IgG4-RD

onemocnění asociované s IgG4 (IgG4-related disease)

IgG4-ROD

onemocnění oka asociované s IgG4 (IgG4-related ophthalmic disease)

IL

interleukin

iMCD

idiopatická multicentrická Castlemanova choroba

IMiDs

imunomodulační léky

IMWG

International Myeloma Working Group

ITP

imunitní trombocytopenická purpura

LANA

latentní nukleární antigen

LC

lehké řetězce (light chain)

LCDD

choroba z depozit lehkých řetězců (light-chain deposition disease)

LCH

histiocytóza z Langerhansových buněk (Langerhans cell histiocytosis)

LD

laktátdehydrogenáza

LHCDD

choroba z depozit lehkých a těžkých řetězců (light- and heavy-chain deposition disease)

LPD

lymfoproliferativní onemocnění (lymphoproliferative disease)

MAG

glykoprotein asociovaný s myelinem (myelin-associated glycoprotein)

MALT

slizniční lymfatická tkáň (mucosa-associated lymphoid tissue)

MCD

multicentrická Castlemanova choroba

MDS

myelodysplastický syndrom

MGCS

monoklonální gamapatie klinického významu (monoclonal gammopathy of clinical significance)

MGUS

monoklonální gamapatie nejistého významu (monoclonal gammopathy of undetermined significance)

MIDD

onemocnění způsobené depozity monoklonálního imunoglobulinu (monoclonal immunoglobulin deposition disease)

MIP

projekce s maximální intenzitou (maximum intensity projection)

MKN

mezinárodní klasifikace nemocí

MM

mnohočetný myelom

MMF

mykofenolát mofetil

MR

magnetická rezonance

MR

minimální léčebná odpověď (minimal response)

MW

Waldenströmova makroglobulinemie (morbus Waldenström)

MWS

Muckleův-Wellsův syndrom

NF

nukleární faktor

NT-proBNP

N-terminální prohormon natriuretického peptidu

NOMID

multisystémové zánětlivé onemocnění se začátkem v novorozeneckém věku (neonatal onset multisystem inflammatory disease)

ORL

otorhinolaryngologie

ORR

celková četnost léčebných odpovědí (overall response rate)

OS

celkové přežití (overall survival)

PCL

plazmocelulární leukemie

PCR

polymerázová řetězová reakce (polymerase chain reaction)

PD

progrese nemoci (progressive disease)

PDGF

růstový faktor z destiček (platelet derived growth factor)

PET/CT

vyšetření pozitronovou emisní tomografií v kombinaci s výpočetní tomografií

PET/MR

vyšetření pozitronovou emisní tomografií v kombinaci se zobrazením magnetickou rezonancí

PFS

přežití bez progrese (progression free survival)

PGNMID

proliferativní glomerulonefritida s depozity monoklonálního imunoglobulinu (proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposits)

POEMS

polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální gamapatie, kožní změny

PR

parciální remise (partial response)

PTV

plánovací cílový objem (planning target volume)

RDD

Rosaiova-Dorfmanova-Destombova nemoc

RF

revmatoidní faktor

RPF

retroperitoneální fibróza

RR

četnost léčebných odpovědí (response rate)

RTG

rentgen

SBP

solitární kostní plazmocytom (solitary bone plasmocytoma)

SD

stabilizace nemoci (stable disease)

SI

sakroiliakální

SJIA

systémová juvenilní idiopatická artritida

SLE

systémový lupus erythematodes

SP

solitární plazmocytom

SS

Sjögrenův syndrom

SÚKL

Státní ústav pro kontrolu léčiv

TAFRO

trombocytopenie, ascites, (myelo)fibróza, renální insuficience, organomegalie

TBC

tuberkulóza

TCR

T-buněčný receptor

TEMPI

teleangiektázie, erytrocytóza se zvýšenou koncentrací erytropoetinu, monoklonální gamapatie, perinefritická kolekce tekutiny, intrapulmonální zkraty

TGF

transformující růstový faktor (transforming growth factor)

TNF

faktor nádorové nekrózy (tumor necrosis factor), kachektin

TSH

tyreotropin

TTNT

interval do další léčby či smrti (time to next treatment or death)

TTP

trombotická trombocytopenická purpura

UCD

unicentrická Castlemanova choroba

UZ

ultrazvuk

VEGF

vaskulární endoteliální růstový faktor

VGPR

velmi dobrá parciální remise (very good partial response)

WHO

World Health Organization

Předmluva

Lidské tělo se brání svým nepřátelům pomocí buněčné imunity a tvorbou protilátek. Výraznější zvýšení protilátek se obvykle promítne i do zvýšené hodnoty celkové bílkoviny, proto by vyšetření celkové bílkoviny mělo být součástí každého laboratorního vyšetření pacienta s nejasnou příčinou jeho potíží. 

Jestliže se prokáže zvýšení celkové bílkoviny, je nutno vyšetřit koncentrace imunoglobulinů IgG, IgM a IgA, protože zvýšení některého z nich může být příčinou nárůstu hodnoty celkové bílkoviny. 

Pokud je zjištěna zvýšená hodnota kteréhokoliv imunoglobulinu, musí další vyšetření zodpovědět otázku, zda se jedná o monoklonální imunoglobulin, nebo polyklonální imunoglobulin. Diferenciální diagnostice zvýšené hodnoty monoklonálního imunoglobulinu se věnuje poměrně hodně publikací, namátkou zmíníme jen doporučení České myelomové skupiny pro jednotlivé choroby spojené s monoklonální gamapatií. 

Příčin polyklonálního zvýšení imunoglobulinů je podstatně více než v případě monoklonálního imunoglobulinu; lze je rozdělit do následujících kategorií:

•choroby jater,

•autoimunitní choroby a systémové nemoci pojiva,

•granulomatózní choroby (sarkoidóza) a vaskulitidy,

•infekce a infekční záněty,

•krevní choroby maligní i nemaligní,

•karcinomy a sarkomy,

•vzácné choroby, v jejichž etiopatogenezi má zásadní roli získaná porucha imunity, které ale nemají charakter autoimunitní či autoinflamatorní choroby; jedná se o následující čtyři nemoci: Castlemanova choroba, s imunoglobulinem IgG4 asociované onemocnění, idiopatická retroperitoneální fibróza a Rosaiova-Dorfmanova choroba,

•jiné vzácnější příčiny polyklonální hypergamaglobulinemie.

Tato knížka se zaměřila právě na sedmou z výše uvedených skupin chorob provázených polyklonální hypergamaglobulinemií a dále na choroby s monoklonální gamapatií. 

Vedly nás k tomu následující důvody:

•S imunoglobulinem IgG4 asociované onemocnění (IgG4-related disease, IgG4-RD) bylo rozpoznáno teprve počátkem tohoto tisíciletí, první mezinárodně dohodnutá terminologie pro tuto chorobu byla zveřejněna v roce 2012 a doporučení pro léčbu až v posledních letech.

•Morfologické znaky: Přítomnost plazmocytů exprimujících podtřídu (angl. subclass) imunoglobulinu IgG4 je typická pro IgG4-RD, ale záhy bylo zjištěno, že plazmocyty s tímto znakem jsou exprimovány také u Castlemanovy choroby a Rosaiovy-Dorfmanovy choroby, což ztížilo diferenciální diagnostiku těchto tří chorob.

•Přesná diferenciální diagnostika je důležitá, protože pro každou z těchto tří chorob máme dnes specifický lék. Pro Castlemanovu chorobu je to nově siltuximab, který má pro léčbu této choroby oficiální registraci, pro Rosaiovu-Dorfmanovu chorobu je to kladribin. Existují však také některé léky, které jsou účinné u všech tří chorob. Jedná se o rituximab, imunosupresivně působící léky a zřejmě i imunomodulační léky. U všech chorob tvoří dominující laboratorní i klinickou charakteristiku systémové zánětlivé projevy, takže na tyto tři nemoci je nutné pomyslet u každého pacienta, který splňuje diagnózu „horečky nejasného původu“ neboli fever of unknown origin (FUO).

•K těmto chorobám s dominující polyklonální hypergamaglobulinemií jsme přidali informace o monoklonální gamapatii nejasného významu (MGUS) a poměrně nové jednotce, monoklonální gamapatii klinického významu (MGCS). Z této skupiny nemocí (MGCS) jsme vybrali jednu chorobu, syndrom Schnitzlerové. Domníváme se totiž, že mezi obyvateli ČR je více pacientů s tímto syndromem, než je diagnostikováno. Patří do stejné skupiny nemocí jako Stillova choroba dospělých, kterou učebnice interny často zmiňují na rozdíl od syndromu Schnitzlerové, a proto jsme jej také přidali do této publikace.

•Syndrom Schnitzlerové se může transformovat do symptomatické Waldenströmovy makroglobulinemie, a tak i této nemoci je věnována samostatná kapitola stejně jako mnohočetnému myelomu.

A tak vznikla tato monografie, obsahující celkem 12 kapitol, zaměřená na diagnostiku a léčbu právě těchto vybraných nemocí provázených polyklonální gamapatií a dále pak klinických jednotek s monoklonální gamapatií.

1Diferenciální diagnostika hypergamaglobulinemie asní spojené hyperproteinemie azvýšené sedimentace erytrocytů

Úvod

Bílkoviny jsou základními stavebními kameny lidského těla. Kolují vkrvi, vníž můžeme změřit jejich celkovou koncentraci avyjádřit ji jako hodnotu celkové bílkoviny (CB). Fyziologické rozmezí koncentrace CB je 67–83g/l.

Odchylky koncentrace CB od fyziologického rozmezí mohou lékaře upozornit na počínající nebo již pokročilé choroby. Výrazné snížení CB obvykle provází poruchu ledvin– nefrotický syndrom.

Signifikantní zvýšení hodnoty CB může sice znamenat dehydrataci, tu však poznáme na člověku dle dalších známek. Hyperproteinemie signalizuje vnaprosté většině případů zvýšení koncentrace imunoglobulinů, ato buď polyklonálních, nebo monoklonálních. Má-li pacient zvýšenou hodnotu celkové bílkoviny (CB), je to důvod pro provedení vyšetření sérové koncentrace alespoň nejvíce zastoupených imunoglobulinů, tedy IgG, IgM aIgA. Při zvýšené hodnotě celkové bílkoviny bude určitě nejméně jeden zimunoglobulinů převyšovat svoji horní fyziologickou hranici. Proto je vhodné současně svyšetřením kvantity imunoglobulinů typu IgG, IgM aIgA požádat oelektroforézu bílkovin simunofixací neboli oprovedení vyšetření, které zodpoví otázku, zda jde opolyklonální, nebo monoklonální hypergamaglobulinemii(1) (schéma 1.1).

Schéma 1.1 Vyšetření krozlišení polyklonální amonoklonální hypergamaglobulinemie

Zvýšené koncentrace imunoglobulinů obvykle zrychlují sedimentaci erytrocytů, ato ivpřípadech, kdy hodnota CRP je vnormě. Vzestup CRP avzestup sedimentace erytrocytů se interpretují jako známky zánětu, tyto parametry však nemusí jít ruku vruce. Někteří pacientismonoklonální gamapatií při mnohočetném myelomu mají sedimentaci erytrocytů 100/h, apřitom CRP mají vnormě, zatímco ujiných může zvýšená hodnota CRP signalizovat maligním procesem indukovanou zánětlivou reakci.

CRP tedy vžádném případě nenahrazuje vyšetření sedimentace erytrocytů. Vyšetření sedimentace erytrocytů avyšetření CRP představují komplementární vyšetření; jedno nenahrazuje druhé. Co vše má vliv na sedimentaci erytrocytů, podrobně analyzoval Mayer(2).

Záhy po zjištění hyperproteinemie bychom měli mít jasno, zda je příčinou monoklonální expanze nějakého typu imunoglobulinu, nebo zda jde opolyklonální zmnožení imunoglobulinů. Od toho se odvíjí další diferenciální diagnostika.

Tento postup zde zdůrazňujeme, protože se opakovaně setkáváme snemocnými, unichž toto vyšetření nebylo provedeno. Může se například jednat opacienta spostupným narůstáním intenzitybolestí vzádech, který byl při prvním kontaktu na nízkoprahovém příjmu poslán domů sléky tlumícími bolesti adiagnózou lumbago, aniž mu byla vyšetřena celková bílkovina. Její vysoká hodnota by na lékaře jistě vykřikla, že tento pacient má mnohočetný myelom, aléčba by tak mohla být zahájena časněji. Přitom časné zahájení léčby je vždy předpokladem úspěchu anaopak.

Zuvedeného důvodu vznikla tato kapitola, jejímž úkolem je vyjmenovat alespoň nejčastější příčiny hyperproteinemie spolyklonální, ale imonoklonální hypergamaglobulinemií. Pokud již známe typ imunoglobulinu, který je zvýšen, můžeme se orientovat podle tabulky 1.1.

Tab.1.1 Příčiny zvýšené hodnoty imunoglobulinů

Typ imunoglobulinu, který je zvýšen nad fyziologické rozmezí

IgG

(norma 7–16 g/l)

choroby jater, autoimunitní aautoinflamatorní choroby, vaskulitidy, infekce, krevní nemoci, nehematologické malignity, imunodeficity spolyklonálním zmnožením imunoglobulinů, simunoglobulinem IgG4 asociované onemocnění

IgM

(norma 0,4–2,3 g/l)

porucha class switching, akutní infekce, hyper-IgM syndrom

IgA

(norma 0,7–4,0 g/l)

choroby jater, alkoholické jaterní poškození, IgA vaskulitida (Henochova-Schönleinova purpura), infekce HIV, autoimunitní nemoci, celiakie, revmatické choroby, systémový lupus erythematodes, IgA nefropatie

IgD

(norma do 153 mg/l)

hyper-IgD syndrom způsobený mutací mevalonátkinázy, obvykle ivyšší IgA

IgE

(norma do 430 μg/l)

alergie, atopie ahyper-IgE syndrom obvykle smutací STAT3

Na zvýšení koncentrace celkové bílkoviny se podílí dominantně IgG, ale iIgA aIgM, ale již ne IgD aIgE, které mají řádově nižší koncentraci.

1.1Hyperviskozita– klinický projev hypergamaglobulinemie

Polyklonální imonoklonální hypergamaglobulinemie se laboratorně obvykle projeví vysokou sedimentací, jinak mírně zvýšené hodnoty koncentrace imunoglobulinů většinou nemají žádné klinické dopady, jsou pouze laboratorním ukazatelem přítomnosti některé zdále uvedených chorob. Pokud se koncentrace imunoglobulinů zvýší natolik, že koncentrace celkové bílkoviny přesahuje 100g/l, pak se kriticky zvýší viskozita krve, což může způsobit hypergamaglobulinemickou purpuru, epistaxi, krvácení zdásní asnadnou tvorbu hematomů, jak častěji vídáme upacientů sWaldenströmovou makroglobulinemií. Vpřípadě Waldenströmovy makroglobulinemie je příčinou krvácivých projevů monoklonální hypergamaglobulinemie typu IgM.

Pacienti shodnotou celkové bílkoviny přesahující 100g/l aspolyklonální či monoklonální hypergamaglobulinemií by měli mít vyšetřeno oční pozadí, na němž lze vidět změny cév vlivem hyperviskozity (fundus paraproteinemicus).

Viskozitu lze jistě iměřit, ale vpraxi se měření viskozity nepoužívá, protože vznik klinických projevů hyperviskozity odvisí nejen od viskozity samotné, ale také od elasticity cévní stěny. Při snížené elasticitě cévní stěny vzniknou projevy hyperviskozity dříve než při optimálním stavu cév. Proto za indikaci kléčebné plazmaferéze, kterou se tato hyperviskozita řeší, považujeme průkaz klinických projevů hyperviskozity viditelných na očním pozadí, nikoliv viskozitu krve, kterou by jistě bylo možné viskozimetrem také změřit.

Při monoklonálních gamapatiích, obzvláště při gamapatii typu IgM, jsou projevy hyperviskozity častější než upolyklonálních gamapatií, ale ivtěchto případech může uvedená komplikace nastat. Vodborné literatuře byly klinické projevy hyperviskozity při polyklonální hypergamaglobulinemii opakovaně popsány (3–13). Hyperviskozita může vést ikokluzi retinální arterie, atím poruše zraku (14). Někdy je problém určit, zda jde okryoglobulinemickou, či hypergamaglobulinemickou purpuru, jak vpřehledovém článku popisují italští autoři (15).

1.2Příčiny zvýšené koncentrace monoklonálních imunoglobulinů

Průkaz monoklonálního imunoglobulinu signalizuje přítomnost klonální expanze plazmocytů či lymfoplazmocytů. Diagnóza monoklonální gamapatie nejistého významu (monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS) je vyčleněna pro nález monoklonálního imunoglobulinu bez dalších projevů maligní nemoci. Jedná se oprekancerózu smožností transformace do maligní gamapatie. Riziko transformace činí zhruba 1% za rok. Pokud je koncentrace monoklonálního imunoglobulinu roky stabilní, je to příznivé apro tento typ užíváme termínu non-evolving. Případy, kdy se koncentrace monoklonálního imunoglobulinu postupně zvyšují, označujeme jako evolving; prognosticky jsou méně příznivé. MGUS má svá přesná, opakovaně publikovaná kritéria.

MGUS typu IgG aIgA, případně volných lehkých řetězců kappa či lambda má tendenci se vyvíjet do mnohočetného myelomu, zatímco MGUS typu IgM do Waldenströmovy makroglobulinemie, méně často do jiného low-grade B-lymfomu. Rozvoj MGUS typu IgM do mnohočetného myelomu typu IgM je extrémně vzácný. Vývoj MGUS ilustruje schéma 1.2. Charakteristické projevy uvedených dvou hlavních gamapatií shrnuje tabulka 1.2. Podrobnosti otěchto chorobách jsou předmětem jiných publikací.

Schéma 1.2 Monoklonální imunoglobulin jako příčina vyšší celkové bílkoviny

Tab.1.2 Obvyklé příznaky mnohočetného myelomu aWaldenströmovy makroglobulinemie

Mnohočetný myelom (MM)– způsobí jeden či více zuvedených symptomů:

Waldenströmova makroglobulinemie (MW)– způsobí jeden či více zuvedených symptomů:

Společné příznaky mnohočetného myelomu aWaldenströmovy makroglobulinemie

•anemie, cytopenie

•anemie, cytopenie

•systémová zánětlivá reakce indukovaná MM; vysoký CRP (obvykle nízký prokalcitonin) = B-symptomy

•systémová zánětlivá reakce indukovaná MW; vysoký CRP (obvykle nízký prokalcitonin) = B-symptomy

•hyperviskozita

•hyperviskozita, krvácení znosu adásní při hyperviskozitě anebo získané von Willebrandově chorobě

•kryoglobulinemie

•kryoglobulinemie– nutnost odběru biochemie do předehřáté zkumavky (lázeň 37°C)

•infekce při deficitu funkčních imunoglobulinů

•infekce při deficitu funkčních gamaglobulinů

Specifické příznaky mnohočetného myelomu, resp. Waldenströmovy makroglobulinemie

•postupně narůstající intenzita bolesti ve skeletu apřibývání dalších míst sbolestmi kostí (syndrom zvyšujícího se utrpení při postupném utahování palečnic) anásledně patologické fraktury

•symptomatická lymfadenopatie, případně splenomegalie

•selhání ledvin suremií

•neuropatie

•hyperkalcemie stypickou polyurií, dehydratací, renálním selháním adalšími projevy hyperkalcemie

•nemoc chladových aglutininů zhoršující se při horečce

•míšní kompresivní syndromy sneurologickými projevy

•další vzácné, monoklonálním imunoglobulinem IgM mediované příznaky

•vzácné, monoklonálním imunoglobulinem IgG nebo IgA mediované příznaky

•trombocytopatie související sadhezí FLC na trombocytech

Modře jsou uvedeny příznaky, které mají tyto nemoci společné, červeně pak příznaky specifické pro jednotlivé choroby. Každý pacient má svůj dominující příznak, kterým choroba dala osobě vědět akterým se obvykle přihlásí ipři relapsu.

1.3Studie, které analyzují příčinu vysoké hodnoty polyklonálních imunoglobulinů

Co je příčinou polyklonální hypergamaglobulinemie? Snad proto, že příčiny jsou tak moc divergentní, byla tato otázka do roku 2021 řešena pouze ve dvou studiích evidovaných vdatabázi PUBMED. Starší adoposud největší studie je tradičně zMayo Clinic vUSA. Autoři této studie analyzovali soubor 148 pacientů spolyklonální hypergamaglobulinemií shodnotou gamaglobulinů vyšší než 30g/l.

Pacienti smonoklonální gamaglobulinemií do této analýzy nebyli zařazeni. Ivzhledem kroku publikace této studie je však zřejmé, že jde oanalýzu před rozpoznáním adefinováním nemoci zvané IgG4-related disease (IgG4-RD), protože tento termín se vanalýze nevyskytuje. U130 (88%) pacientů byla identifikována jen jedna příčina polyklonální hypergamaglobulinemie.

Jednoznačně nejčastější příčinou byly choroby jater, které byly identifikovány u79 (61%) ze 130 pacientů. Druhé místo obsadily choroby spadající do kategorie systémových nemocí pojiva aautoimunity. Byly identifikovány jako příčina u28 pacientů (22%). Následovaly chronické infekce uosmi nemocných (6%), hematologické choroby ušesti pacientů (5%) anehematologické malignity učtyř nemocných (3%). Jednotlivé skupiny se signifikantně nelišily mediánem koncentrace imunoglobulinů. Při mediánu sledování 67 měsíců přežívalo jen 90 ze 143 pacientů (63%). Multivariantní analýza prokázala následující parametry, které snižovaly pravděpodobnost přežití: vyšší věk, nízká koncentrace albuminu anízký počet trombocytů. Užádného ztěchto 143 pacientů, kteří byli sledováni spolyklonální hypergamaglobulinemií, se nevyvinul mnohočetný myelom ani jiné klonální plazmatické proliferace (16). Podrobně výsledky této analýzy uvádí tabulka 1.3.

Druhou studii polyklonálního zvýšení imunoglobulinů zveřejnila hematologická skupina zVancouver General Hospital až vroce 2021. Autoři analyzovali pacienty vyšetřené od října 2016 do listopadu 2017 (17). Do studie byli zařazeni pacienti, unichž byly zvýšené polyklonální imunoglobuliny na hodnotu ≥20g/l nebo imunoglobulin IgGna ≥20g/l. Zjištěné diagnózy byly rozřazeny celkem do šesti kategorií, sedmá kategorie byla vyhrazena pro „jiné nemoci, nezařazené do předchozích“. Ztéto analýzy vzešlo poněkud odlišné pořadí příčin hypergamaglobulinemie než zanalýzy Mayo Clinic:

1.autoimunitní nemoci včetně systémových nemocí pojiva 31,8% (21 z66),

2.krevní choroby včetně maligních 21,2% (14 z66),

3.simunoglobulinem IgG4 asociované onemocnění 19,6% (13 z66),

4.nemoci jater včetně hepatitid 10,6% (7 z66),

5.infekční nemoci vyjma hepatitid 4,5% (3 z66),

6.nehematologické malignity 1,5% (1 z66),

7.jiné příčiny, nespadající do uvedených kategorií: 10,6% (7 z66).

Podrobně jsou jednotlivé choroby zjištěné vtéto studii, způsobující hypergamaglobulinemii, uvedeny vtabulce 1.4. Vuvedené analýze je početně hodně zastoupena choroba sanglickým názvem IgG4-related disease (IgG4-RD), česky „simunoglobulinem IgG4 asociované onemocnění“, ač jinak je její incidence považována za nízkou. Při pohledu do Medline PUBMED na publikace prvního autora Erika Zhao je zřejmé, že se touto nemocí intenzivně zabývá apublikuje oní. Je možné, že právě to za ním do nemocnice přivedlo ivíce pacientů stouto nemocí.

Od těchto dvou studií (16, 17) odvozujeme systematický přehled chorob spolyklonální hypergamaglobulinemií.

Tab.1.3 Analýza 148 pacientů na Mayo Clinic publikovaná vroce 2001 (16)

Skupina nemocí shypergamaglobulinemií

N

Počet pacientů sjednotlivými chorobami ze skupiny

1.skupina

nemoci jater včetně virových hepatitid

79

13

autoimunitní hepatitida

16

16× virové hepatitidy,

ztoho 15 způsobeno virem hepatitidy C

17

primární biliární cirhóza

7

primární sklerotizující cholangitida

11

alkoholové poškození jater

15

jiné hepatopatie

2.skupina

systémové choroby pojiva

40

nejčastější Sjögrenův syndrom

2.vpořadí revmatoidní artritida

3.vpořadí systémový lupus erythematodes

4.neklasifikovatelná onemocnění pojiva

3.skupina

krevní onemocnění

13

6

pouze krevní choroba

7

krevní choroba spolu se systémovým onemocněním pojiva

5

low-grade B-lymfom

2

high-grade T-lymfom

3

chronická lymfocytární leukemie svelkými granulárními lymfocyty

1

chronická myelomonocytární leukemie

2

benigní lymfoproliferativní onemocnění

4.skupina

infekční choroby mimo virové hepatitidy

8

4

1× samotný HIV, 3× HIV vkombinaci shepatitidou B nebo C anebo navíc isyfilis

4

1× bronchiektázie ainfekce

1× pyelonefritida, 1× plicní TBC

1× endokarditida

5.skupina

hematologické malignity

9

4

pouze nehematologická malignita

5

nehematologická malignita kombinovaná sonemocněním jater či pojiva (hepatocelulární karcinom, ovariální karcinom, plicní karcinom, karcinom pankreatu aledvin achondrosarkom)

6.skupina

jiná, do výše uvedených skupin nezařazená onemocnění

5

1× antropozoonóza, 4× příčina neobjasněna;

u2 ze 4 pacientů zařazených do skupiny „jiné snepoznanou příčinou“ se vyvinulo lymfoproliferativní onemocnění

7.skupina

kombinace více příčin, multifaktoriální etiologie

18

různé kombinace následujících chorob: systémové nemoci pojiva, choroby jater, hematologické choroby; u4 pacientů kombinace Sjögrenova syndromu slymfomy

Tab.1.4 Analýza příčin hypergamaglobulinemie zKanady (17)

Skupina nemocí shypergamaglobulinemií

N

Počet pacientů sjednotlivými chorobami ze skupiny

1.skupina

autoimunitní nemoci

21

5

Sjögrenův syndrom

1

autoimunitní vaskulitida

1

lupus erythematodes

1

polymyalgia rheumatica

1

revmatoidní artritida

1

orbitální zánět

1

Stillova nemoc dospělých

1

eosinofilní granulomatóza spolyangiitidou

9

nediferencovatelná nemoc pojivové tkáně

2.skupina

hematologické choroby včetně malignit

14

1

T-cell large granular lymphocytic leukemia

2

MonoMAC syndrom (GATA2 deficiency)

1

Rosai-Dorfman-Destombes

1

polycytemia vera

1

kožní plazmocytóza

1

susp. RAS-asociované autoimunitní myeloproliferativní onemocnění

1

chlopenní hemolýza

1

hyposideremická anemie, autoimunitníneutropenie

1

chronická myeloidní leukemie

2

hepatosplenický T-lymfom

2

angioimunoblastický T-lymfom

3.skupina

projevy nemoci asociované simunoglobulinem IgG4 (IgG4-RD)

13

8

lymfadenopatie

4

tubulointersticiální nefritida

4

biliární postižení

1

autoimunitní pankreatitida

3

chronická sinusitida

3

oční postižení

1

intersticiální plicní proces

1

IgG4 prostatitida

4.skupina

nemoci jater včetně virových hepatitid

7

3

steatóza

2

aktivní hepatitida B

1

autoimunitní hepatitida

1

cirhóza při steatohepatitidě

5.skupina

infekční choroby mimo virové hepatitidy

3

2

HIV

1

endokarditida

6.skupina

nehematologické malignity

1

1

nemalobuněčný plicní karcinom

7.skupina

jiná onemocnění

7

7

diagnóza nejasná

1.4Systematický přehled chorob spolyklonální hypergamaglobulinemií

Pro zapamatování je vhodné dobré didaktické členění. Vtomto textu navrhujeme členění do osmi skupin:

1.choroby jater,

2.autoimunitní choroby asystémové nemoci pojiva,

3.granulomatózní choroby (sarkoidóza) avaskulitidy,

4.infekce ainfekční záněty,

5.krevní choroby maligní inemaligní,

6.karcinomy asarkomy,

7.vzácné choroby, vjejichž etiopatogenezi má zásadní roli získaná porucha imunity, které ale nemají charakter autoimunitní či autoinflamatorní choroby; jedná se onásledující čtyři nemoci: Castlemanova choroba, simunoglobulinem IgG4 asociované onemocnění, idiopatická retroperitoneální fibróza aRosaiova-Dorfmanova choroba,

8.jiné vzácnější příčiny polyklonální hypergamaglobulinemie.

1.4.1Choroby jater

Choroby jater jsou dle analýzy Mayo Clinic nejčastější příčinou polyklonální hypergamaglobulinemie. Při méně závažných chorobách jater ipočínající cirhóze bývají obvykle jen mírně zvýšené koncentrace imunoglobulinů, dominantně IgG, které nevedou khyperviskozitě. Autoimunitní hepatitidy jsou často spojené svysokými hodnotami imunoglobulinů. Někdy je autoimunitní hepatitida asociována sIgG4-RD.

Velmi vysoké koncentrace polyklonálních imunoglobulinů mohou být přítomny také uněkterých virových hepatitid, zejména hepatitidy C.

Příčinou poškození jater může být alkohol, dále pak nespecifické střevní záněty, cystická fibróza, Wilsonova choroba, hemochromatóza, deficit antitrypsinu nebo hepatotoxické léky či substance obecně.

Pokud při prvním vyšetření pacienta zjistíme zvýšené koncentrace polyklonálních imunoglobulinů atato hyperimunoglobulinemie je provázena zvýšením jaterních enzymů apřípadně koagulopatií, je třeba zapátrat po typu onemocnění jater, provést klasické sérologické vyšetření, ale ivyšetření autoprotilátek, které se používají kprůkazu jaterních autoimunitních chorob, apak také zobrazovací vyšetření apřípadně fibroscan (18–20), což znamená obrátit se na gastroenterology sprosbou odiferenciální diagnostiku. Vněkterých případech alkoholické cirhózy jater bývají výrazně zvýšené polyklonální imunoglobuliny typu IgA (21).

Vpřípadě jaterních chorob je patofyziologie polyklonální hypergamaglobulinemie vysvětlována nedostatečnou očistou portální krve vjátrech. Za fyziologického stavu jsou antigeny přicházející portálním oběhem vychytány vjátrech Kupfferovými buňkami adále do systémového oběhu se nedostávají. Při poruše funkce jater tyto antigeny přicházející cestou vena portae projdou přes játra do jaterních žil ado dolní duté žíly anásledně putují do celého těla; jsou příčinou nespecifické B-buněčné stimulace, atedy polyklonální hypergamaglobulinemie. Již před mnoha lety bylo vpokusech na zvířatech prokázáno, že experimentální vytvoření zkratů mezi vena portae asystémovými žílami vedlo kpolyklonální hypergamaglobulinemii (22, 23).

1.4.2Autoimunitní choroby asystémové nemoci pojiva

Polyklonální hypergamaglobulinemie uautoimunitních onemocnění byla popsána již před několika desítkami let (24, 25).

Mezi systémovými chorobami pojiva stypicky vysokými hodnotami polyklonálních imunoglobulinů dominují dvě nemoci: Sjögrenův syndrom (SS) primární či sekundární asystémový lupus erythematodes (SLE).

Hypergamaglobulinemie je nejběžnějším laboratorním projevem, pozorovaným asi upoloviny pacientů se SS. Její přetrvávající přítomnost ipři léčbě je asociována spostižením vývodů slinných žláz ase zasažením solidních orgánů; nejčastěji jsou přítomnyneurologické poruchy, postižení plic, pleury aledvin. Při provádění diferenciální diagnostiky zejména vysokých hodnot imunoglobulinů typu IgG vséru apodezření na SS je vhodné se zaměřit na klinické projevy, knimž řadíme xeroftalmii axerostomii; je tedy třeba ptát se pacientů na množství slin aslz avyšetřit pohmatem aultrazvukem příslušné žlázy se zevní sekrecí. Kdalším klinickým projevům patří Raynaudův fenomén, artralgie až artritidy. Laboratorně lze vyšetřit soubor autoprotilátek: ANF (=ANA), anti-Ro (= anti-SS-A) aanti-La (= anti-SS-B), které by měly být laboratorním kritériem pro diagnostiku SS. Vpřípadě tohoto syndromu je vhodné připomenout, že kontinuální B-buněčná aktivace může vést ke klonální proliferaci ake zvýšenému riziku vzniku lymfomu, nejčastěji lymfoplazmocytárního. Vněkterých případech lze pozorovat hypergamaglobulinemickou purpuru jako kožní projev vysoké koncentrace imunoglobulinů typu IgG anebo kožní projevy kryoglobulinů. Histologicky se většinou jedná oleukocytoklastickou vaskulitidu (26–28).

Při podezření na SLE je vhodné provést zhodnocení přítomnosti autoprotilátek ANA, anti-dsDNA, anti-ENA, pro aktivitu SLE ikoncentrace složek komplementu. Pokles C3 aC4 složky komplementu vede kpodezření na floridní SLE. Vněkterých případech hypergamaglobulinemie je složité rozlišit mezi lupus hepatitidou jako manifestací SLE aautoimunitní hepatitidou (AIH), protože obě klinické jednotky mohou mít společné rysy, jako jsou pozitivita ANA, artralgie ahypergamaglobulinemie, zvýšené hodnoty jaterních enzymů adobrá odezva na léčbu glukokortikoidy. Někteří autoři upozorňují na skutečnost, že až dvě třetiny pacientů se SLE sabnormálními jaterními testy mohou splňovat jednoduchá kritéria pro AIH, zatímco pouze 14% mělo histopatologický nález AIH, což ilustruje, že pouze provedení azhodnocení jaterní biopsie může vést kdefinitivnímu rozlišení mezi SLE aAIH (29).

Polyklonální zvýšení imunoglobulinů provází iostatní zánětlivé autoimunitní nemoci pojiva, kam můžeme řadit revmatoidní artritidu, dermatomyositidu, polymyositidu askupinu spondylartropatií, aproto je vhodné zvažovat diferenciálně diagnosticky itato onemocnění (30, 31).

Revmatická polymyalgie je nejčastějším zánětlivým revmatologickým onemocněním staršího věku, ukterého můžeme také pozorovat polyklonální hypergamaglobulinemii. Toto onemocnění je charakteristické proximální svalovou slabostí alaboratorně přítomností vyšších hodnot CRP avyšší hodnotou sedimentace erytrocytů. Projevy revmatické polymyalgie bývají často společné sobrovskobuněčnou arteritidou (large vessel vasculitis, vaskulitida velkých tepen), tedy zánětlivou infiltrací stěny velkých tepen, kterou lze vedle klinických projevů vsoučasné době dobře diagnostikovat pomocí PET/CT či PET/MR vyšetření (32–36).

1.4.3Granulomatózní choroby (sarkoidóza) avaskulitidy

Zde je nutno vprvní řadě zmínit sarkoidózu, kteránemájen plicní formu,protože se jedná osystémové granulomatózní onemocnění. Itato nemoc je spojená se zvýšenou hodnotou imunoglobulinů, jak již bylo popsáno před několika desítkami let(37–44). Hypergamaglobulinemie je usarkoidózy pravidelným nálezem aobvykle se zjišťuje zvýšení hodnot IgG, IgA iIgM bez monoklonální gamapatie.

Naštěstí méně časté než výše uvedená sarkoidóza je onemocnění patřícímezi ANCA-asociované vaskulitidy,nazývané eosinofilní granulomatóza spolyangiitidou(Churgův-Straussové syndrom). Tato choroba může být také provázena výraznou polyklonální hypergamaglobulinemiísvysokou hladinou IgE. Dle některých studií má část těchto pacientů negativníprotilátky proti cytoplazmě neutrofilních granulocytů; tyto případy se dostávají kdiferenciální diagnóze khematologovi jako eosinofilie apolyklonální hypergamaglobulinemie. Do této kategorie se řadí idalší vaskulitidy, unichž je obvykle trvale zvýšená hodnota CRP, jako například obrovskobuněčná arteritida. Vaskulitidy také způsobují polyklonální hypergamaglobulinemii, jak popisují četné české izahraniční publikace(44–55).

1.4.4Infekce ainfekční záněty

Polyklonální hypergamaglobulinemie je přítomna až vpolovině případů infekce HIV před zahájením antiretrovirové léčby. Infekce virem HIV redukuje paměťové B-buňky aaktivuje naivní B-buňky. Infekce virem HIV může způsobit velmi výrazný vzestup polyklonálních imunoglobulinů, avdůsledku toho icelkové bílkoviny, jejíž hodnota přesáhne hranici 100g/l, jak jsme viděli unašich pacientů ajak popisuje odborná literatura.

Všechny ostatní chronické infekce však mohou rovněž způsobit zvýšení hodnoty imunoglobulinů. Namátkově jmenujeme endokarditidy, chronické pyelonefritidy, osteomyelitidy, ale také chronické infekce implantátů asamozřejmě iklasickou tuberkulózu či atypické mykobakteriózy (56–63).

1.4.5Krevní choroby maligní inemaligní

Kpolyklonálnímu zvýšení imunoglobulinů dochází typicky uněkterých T-lymfomů. Již dávno to bylo popsáno uangioimunoblastického T-lymfomu, dříve nazývaného angioimunoblastická T-lymfadenopatie sdysproteinemií. Vpřípadě angioimunoblastického T-lymfomu se zvýšené koncentrace popisují až u70% pacientů, upacientů schronickou lymfocytární leukemií zvelkých granulárních lymfocytů je to oněco méně často, udává se 40–50%. Tato leukemie je však podstatně vzácnější než chronická B-lymfatická leukemie, pro niž je typický nedostatek imunoglobulinů (64–67).

B-lymfoproliferace, které jsou podstatně častější než T-lymfoproliferace, nejsou typické zvýšenou hodnotou imunoglobulinů, ale vněkterých případech dochází iutěchto chorob ke zvýšené produkci IL-6 atito pacienti sB-buněčnými lymfoproliferacemi měli zvýšené hodnoty imunoglobulinů; popisují je kazuistiky (68).

Další, naštěstí vzácnou chorobou spojenou spolyklonálním zmnožením imunoglobulinů je autoimunitní lymfoproliferativní syndrom. Autoimunitní lymfoproliferativní syndrom je vrozené nemaligní lymfoproliferativní onemocnění charakterizované heterozygotní mutací voblasti FAS-mediované signální cesty apoptózy. Tento defekt způsobuje expanzi aakumulaci autoreaktivních CD4−aCD8−(double-negativních) T-buněk, což vede kcytopenii, splenomegalii, lymfadenopatii, rozvoji autoimunitních chorob aceloživotně zvýšenému riziku vzniku lymfomu (69–71).

Vyšší hodnoty polyklonálních imunoglobulinů lze pak nalézt asi utřetiny pacientů smyelodysplastickým syndromem (MDS) au66% pacientů schronickou myelomonocytární leukemií (72).

1.4.6Karcinomy asarkomy

Karcinomy asarkomy nejsou běžně provázené polyklonální hypergamaglobulinemií jako angioimunoblastický T-lymfom, ale občas mohou indukovat imunologickou reakci, která vede kpolyklonálnímu zvýšení koncentrace imunoglobulinů. Vněkterých případech byla prokázána produkce IL-6 tumorem. Jsou to tedy spíše výjimečné projevy těchto chorob, ale vyskytují se, jak dokladují popisy případů (73, 74).

Ze všech zemí Evropy je právě vČeské republice nejvyšší výskyt tumoru ledviny, jenž je zánětlivou reakcí provázen relativně často (75). Proto při nejasné zánětlivé reakci apřípadné hyperimunoglobulinemii azvýšené sedimentaci erytrocytů je vhodné provést sonografii ledvin. Dále se zvýšené hodnoty imunoglobulinů popisují nepravidelně utumorů jater aovarií. Pokud se hypergamaglobulinemie ukarcinomu či sarkomu vyskytne, je obvykle provázena isystémovou zánětlivou reakcí.

1.4.7Vzácné choroby, vjejichž etiopatogenezi má zásadní roli získaná porucha imunity, které ale nemají charakter autoimunitní či autoinflamatorní choroby: Castlemanova choroba, simunoglobulinem IgG4 asociované onemocnění, retroperitonální fibróza aRosaiova-Dorfmanova choroba

Castlemanova choroba je historický astále používaný název pro imunitně mediovanou chorobu, rozpoznanou již před rokem 2000. Její lokalizovaný typ má obvykle formu hyalinně-vaskulární anemá prokazatelné humorální markery, tedy jej obvykle neprovází hypergamaglobulinemie, zatímco multicentrická forma je pravidelně provázena hypergamaglobulinemií aznámkami zánětu (76, 77).

Simunoglobulinem IgG4 asociovaná choroba je naproti tomu nemocí novou, definovanou až vroce 2012. Může postihovat téměř všechny orgány těla. Její diagnostika vyžaduje barvení na IgG4-pozitivní plazmocyty astanovení koncentrace subtypů imunoglobulinu IgG (IgG1 až IgG4). Jak vyplývá znázvu nemoci, důležitá je právě koncentrace subtypu imunoglobulinu IgG označovaná jako IgG4 vséru (78). Takové vyšetření však provádějí pouze specializované imunologické laboratoře.

Znaky výše popsané choroby jsou prokazatelné asi u50% nemocných sidiopatickou retroperitoneální fibrózou, atak ituto nemoc je nutno zařadit sem do skupiny pod názvem „sIgG4-RD asociovaná retroperitoneální fibróza“. Vpřípadech, kdy se uvedenou asociaci nepodaří prokázat, používáme označení idiopatická retroperitoneální fibróza.

Čtvrtou nemocí, kterou řadíme do této skupiny, je Rosaiova-Dorfmanova choroba (79). Uní je zvažována jak reaktivní nemaligní etiologie, tak iklonální maligní původ.

Všechny tyto čtyři nemoci mají mnoho společného: Nezřídka je nelze od sebe odlišit anení jasné, zda se vzájemně překrývají či zda mají společnou etiologii. Jak při morfologickém hodnocení Castlemanovy nemoci, tak při morfologickém hodnocení Rosaiovy-Dorfmanovy nemoci se často popisuje přítomnost IgG4-pozitivních plazmatických buněk. Uvedené čtyři nemoci mají iněkteré společné léčebné postupy. Uvšech je účinná léčba rituximabem, případně imunosupresivy, cyklosporinem, cyklofosfamidem anebo sirolimem či mykofenolát mofetilem. Některé léky jsou však účinné jen ujedné znich, například siltuximab je účinný jen uCastlemanovy choroby, zatímco kladribin jen uRosaiovy-Dorfmanovy choroby. Proto se vdalších kapitolách budeme věnovat právě těmto čtyřem nemocem.

1.4.8Jiné vzácnější příčiny polyklonální hypergamaglobulinemie

Existují ještě četné další choroby, které jsou spojené spolyklonální hypergamaglobulinemií, ty zde ovšem nejsou dále rozebírány. Do této kategorie lze zařadit Gaucherovu chorobu (80, 81) aněkteré další velmi vzácné nemoci. Nejpodrobnější výčet všech nemocí, unichž byly popsány zvýšené hodnoty imunoglobulinů, zveřejnili francouzští autoři. Analyzovali databáze medicínské literatury zlet 1969–2017 (82). Problém je, že vprůběhu let 1969–2017 se zásadně měnila diagnostická kritéria četných chorob ajejich názvosloví, což limituje použitelnost výsledků uvedené analýzy. Pro ilustraci spektra nemocí, které vedou khypergamaglobulinemii, uvádíme pouze analýzy dvou souborů (viz tab.1.3 a1.4). Erik Zhao aspoluautoři ve své práci „Polyclonal hypergammaglobulinemia: assessment, clinical interpretation and management“ rozdělují příčiny hypergamaglobulinemie dle hodnoty CRP obvyklé utěchto chorob, což je pro diferenciální diagnostiku užitečné, aproto jejich dělení uvádíme vtabulce 1.5 (83). Polyklonální tvorba imunoglobulinů itvorba CRP vjátrech jsou stimulované IL-6, ale přesto tyto parametry nemusí jít ruku vruce. Uněkterých zánětlivých procesů, jako jsou eosinofilní granulomatóza spolyangiitidou achronické infekce, bude CRP typicky vyšší než 30mg/l, zatímco uSjögrenova syndromu či systémového lupus erythematodes se může CRP nacházet pod hranicí 30mg/l; obdobně nemusí být vysokým CRP provázeny jaterní nemoci ataké ani IgG4-RD, ato ani při výrazném polyklonálním zmnožení imunoglobulinů (83).

Tab.1.5 Vztah hypergamaglobulinemie ahodnoty CRP ujednotlivých diagnóz dle Zhao E, 2021 (83)

Hypergamaglobulinemie strvale zvýšenou hodnotou CRP

Hypergamaglobulinemie svariabilní koncentrací CRP

Hypergamaglobulinemie snormálním či jen mírně zvýšeným CRP do 30mg/l

•určité virové infekce: HIV, EB-viróza, herpes zoster

•mykobakteriální infekce (Mycobakterium tuberculosis)

•bakteriální infekce: bakteriální endokarditida, pyelonefritida, osteomyelitida,

Whippleova choroba

•nehematologické maligní choroby:

ty, kde tumor navozuje systémovou zánětlivou reakci, např. tumor ledviny indukuje zánětlivou reakci v30–40%; tato zánětlivá reakce může být nepravidelně indukována idalšími tumory

•autoimunitní nemoci pojiva avaskulitidy:

ANCA vaskulitidy, obrovskobuněčná arteritida,

revmatoidní artritida, Sjögrenův syndrom, dermatomyositis apolymyositis,

Bechtěrevova choroba (ankylozující spondylartritida)

•zánětlivé střevní choroby:

Crohnova choroba aulcerózní kolitida

•jiné imunitně mediované choroby:

Castlemanova choroba

•hematologické maligní choroby:

lymfomy

•autoimunitní choroby:

Sjögrenův syndrom, systémový lupus erythematodes, zánětlivé artritidy

•jiné imunitně mediované choroby:

sarkoidóza

•jaterní choroby:

autoimunitní hepatitida,

alkoholická anealkoholická steatohepatitida,

hemochromatóza,

primární biliární cirhóza,

primární sklerotizující cholangitida,

virová hepatitida AaB

•hematologické choroby:

angioimunoblastický T-lymfom,

chronická leukemie svelkými granulárními lymfocyty,

hypereosinofilní syndrom,

myelodysplastický syndrom,

hemoglobinopatie

•autoimunitní cytopenie

•autoimunitní azánětlivé choroby:

Gravesova choroba,

skleredém

•imunodeficity:

dysgamaglobulinemie, těžký kombinovaný imunodeficit

•jiné imunitně mediované choroby:

IgG4-related disease

1.5Febrilie asubfebrilie nejasného původu

Jestliže již Erik Zhao zmiňuje ipříčiny hypergamaglobulinemie aobvyklou příslušnou hodnotu CRP, považujeme za užitečné připomenout vývoj definic funkční diagnostické jednotky zvané „horečka nejasného původu“ (fever of unknown origin, FUO).

Důvodem kpřipomenutí této jednotky jsou zkušenosti našich pacientů, kterým jejich maligní onemocnění vyvolalo subfebrilie apozději febrilie čili systémovou zánětlivou reakci. Častou reakcí lékařů, které naši pacienti navštívili, bylo podání antibiotika; nepomohlo-li to, po čase bylo předepsáno další antibiotikum, aniž by si tito lékaři ujasnili, že trvání zánětlivých projevů přesahuje 3 týdny aže tento stav již vyžaduje nejen antibiotickou léčbu, ale také zahájení pátrání po příčině. Samotné podání antibiotika bez zahájení diferenciální diagnostiky FUO vedlo koddálení zjištění správné diagnózy.

Správnějším postupem by bylo pečlivou anamnézou zjistit délku trvání subfebrilií afebrilií, apokud subfebrilie afebrilie trvají více než 3 týdny, zahájit pátrání po příčině dle příslušného doporučení pro diagnostiku těchto stavů. Pro obhajobu výše zmíněných lékařů lze ale uvést, že pacienti smaligním onemocněním často vykazují rysy „osobnosti typu C“ neboli osobnosti, která nerada exprimuje negativní emoce anerada si stěžuje aprosazuje svou. Jsou opakem chronických kverulantů či agresivních či asertivních „osobností typu A“.

U„osobnosti typu C“ je nutné cílenými otázkami zjistit, kdy začaly subfebrilie, které později přešly ve febrilie, avšak nikoli otázkou „Odkdy máte zvýšené teploty?“, protože zvýšené teploty neinterferují svýkonem povolání, atak lidé nemají důvod si měřit teplotu achodit klékaři. Opočátku subfebrilie se spíše dozvíme otázkami typu „Odkdy se musíte oblékat tepleji než ostatní? Odkdy máte pocit, že je Vám chladno, anemáte rádi, když se vmístnosti větrá?“.

Klinickou diagnózu FUO zavedl do medicíny vroce 1961 Petersdorfer anazval ji termínem fever of unknown origin neboli horečka nejasného původu (84). Jako jednu zpodmínek pro tuto diagnózu stanovil délku trvání minimálně 3 týdny. Proč 3 týdny? Protože za tu dobu běžné samoodeznívající infekce vymizí. Přetrvávají pouze některé dlouhodobě trvající infekce (jako např. tuberkulóza, endokarditida, malárie), resp. teploty vyvolané maligním či autoimunitním nebo autoinflamatorním onemocněním. VPetersdorferově původní práci zroku 1961 je horečka (fever) definována 101 stupni Fahrenheita. A101 stupňů Fahrenheita odpovídá 38,333°C. Tato definice byla převzata ido četných českých publikací. VPetersdorfově velmi podrobné aobsáhlé publikaci však není uvedeno tělesné místo použité pro měření teploty.

Před 20 lety si Knockaert ajeho spoluautoři zabývající se problematikou FUO všimli, že pokud pro definici FUO použijí 38,3°C, unikne jim mnoho nemocných se závažnými chorobami! Proto se rozhodli upravit definici FUO. Kověření použili soubor pacientů se subfebriliemi alaboratorními markery zánětu. Při takto formulované FUO se subfebriliemi se zvýšil záchyt závažných nemocí (85). Proto by se nyní měla užívat tato již skoro 20 let stará definice dle Knockaerta zroku 2003 uvedená vtabulce1.6, anikoli původní zroku 1961! Vprůběhu času se vše mění, mění se kritéria pro diagnostiku nemocí, atak je třeba akceptovat ivývoj kritérií FUO. Domníváme se, že práce Knockaerta aspolupracovníků není doceněna adostatečně respektována, aproto na tuto definici upozorňujeme tabulkou 1.6.

Tab.1.6 Kritéria horečky nejasného původu (fever of unknown origin, FUO)

Klasická FUO, jak ji definoval vroce 1961 Petersdorfer (84)

FUO se subfebriliemi, jak ji definoval vroce 2003 Knockaert (85)

•teploty 38,3°C avíce

•trvání teplot 3 týdny avíce

•diagnóza nejasná po třech dnech základního vyšetřování

•ranní teploty 37,2°C avíce

•teplota 37,8°C avíce kdykoliv během dne

•trvání subfebrilií 3 týdny avíce

•přítomny laboratorní známky zánětu

•diagnóza nejasná po 3 dnech základního vyšetřování

Minimální rozsah provedeného diagnostického vyšetření před zařazením do kategorie FUO

•podrobná anamnéza aklinické vyšetření

•diferenciální krevní obraz, sedimentace erytrocytů, CRP, ionty, jaterní enzymy, urea, kreatinin

•mikroskopická achemická analýza moči

•hemokultury, kultivace moči, případně další kultivace dle příznaků

•RTG snímek hrudníku

•břišní apánevní sonografie

•antinukleární protilátky, protilátky proti cytoplazmě neutrofilů, revmatoidní faktor, tuberkulinový test

•sérologická vyšetření zaměřená dle lokálního výskytu infekcí adále sérologická vyšetření na HIV, CMV, EBV

•spirální CT břicha apřípadně hrudníku

•echokardiografie vpřípadě šelestu, tachykardie nebo poruch srdečního rytmu

Starší kritéria zroku 1961 dle Petersdorfera, novější zroku 2003 dle Knockaerta.

Splnění těchto kritérií je indikací krozplánování vyšetření dle doporučení pro FUO.

Proto doporučujeme zahájit diferenciální diagnostiku FUO uvšech pacientů, kteří mají déle než 3 týdny subfebrilie se zvýšenými markery zánětu a/nebo teplotou vyšší než 38°C.

Je také vedena diskuze onové definici svynecháním nutnosti vyšetřování vnemocnici, neboť došlo kvýznamnému posunu vrychlosti adostupnosti celé řady laboratorních azobrazovacích metod včetně ultrazvuku (UZ), počítačové tomografie (CT), magnetické rezonance (MR), či 18F-fluorodeoxyglucose pozitronové emisní tomografie (18F-FDG-PET) ismožností ambulantního vyšetřování (84). Proto je nověji doporučován posun od hlediska kvantitativního ke kvalitativnímu– nechť je doba definována jako období, během něhož nebyla nalezena příčina FUO ani po přiměřeném, inteligentním, standardním ambulantním či nemocničním vyšetřování (84).

Pokud lékař postupuje dle doporučení pro diagnostiku FUO, doporučuje se– byť ne vprvní sérii vyšetření, ale až vrámci dalších diferenciálnědiagnostických vyšetření– provést FDG-PET/CT zobrazení (86–90). Pro důsledné provedení diferenciální diagnostiky FUO je vždy vhodné otevřít si příslušné doporučení. První série vyšetření míří vždy na nejvíce pravděpodobné choroby, další série na vzácnější avzácnější nemoci, až nakonec dojde na diagnostiku výjimečných, například autoinflamatorních onemocnění (91–93).

Závěr pro praxi

Při screeningovém vyšetření pacienta, ukterého hledáme příčinu jeho potíží, nesmí chybět vyšetření celkové bílkoviny.

Pokud je celková bílkovina vyšší, je nutno vyšetřit koncentrace imunoglobulinů, obvykle typu IgG, IgM IgA, azískat odpověď na otázku, zda jde opolyklonální, či monoklonální imunoglobuliny.

Vpřípadě polyklonální hypergamaglobulinemie je třeba zapátrat po nemocech uvedených vtomto textu.

Vpřípadě monoklonální hypergamaglobulinemie je nutno rozhodnout, zda se jedná omonoklonální gamapatii nejistého významu, jejíž biologický potenciál lze charakterizovat jako prekancerózu, anebo omnohočetný myelom, Waldenströmovu makroglobulinemii, výjimečně jiný low-grade lymfom.

Literatura

1.Tichý M, Urban P, Matěja F, et al. Laboratorní analýza souboru 3049 monoklonálních imunoglobulinů (paraproteinů). Klinická biochemie ametabolismus 2002; 10/31(4): 257–261.

2.Mayer J, Pospíšil Z. Mechanismus sedimentace erytrocytů– víme dnes více než Robin Fahraeus? Vnitr Lek 1993; 39(6): 604–612.

3.Gertz MA. Acute hyperviscosity: syndromes and management. Blood 2018; 132(13): 1379–1385. doi: 10.1182/blood-2018-06-846816.

4.Hernández-Gilsoul T, Atisha-Fregoso Y, Vargas-Ruíz AG, et al. Pulmonary hypertension secondary to hyperviscosity in apatient with rheumatoid arthritis and acquired von Willebrand disease: acase report. J Med Case Rep 2013; 7: 232. doi: 10.1186/1752-1947-7-232.

5.Wong PC, Fung AT, Gerrie AS, et al. IgG4-related disease with hypergammaglobulinemic hyperviscosity and retinopathy. Eur J Haematol 2013; 90(3): 250–256. doi: 10.1111/ejh.12059.

6.Chen LY, Wong PC, Noda S, et al. Polyclonal hyperviscosity syndrome in IgG4-related disease and associated conditions. Clin Case Rep. 2015; 3(4): 217–226. doi: 10.1002/ccr3.201.

7.Katayama I. Clinical analysis of recurrent hypergamma-globulinemic purpura associated with Sjögren syndrome. J Dermatol1995;22:186–190.

8.Theisen E, Lee DE, Pei S, et al. Hypergammaglobulinemic purpura of Waldenström in children. Pediatr Dermatol 2020; 37(3): 467–475. doi: 10.1111/pde.14120.

9.Gupta L, Edavalath S, Choudhary N, et al. Hypergammaglobulinemic Purpura as the First Presentation of Juvenile Onset Sjögren Syndrome-Case-Based Review of Literature. J Clin Rheumatol 2020 Dec 8. doi: 10.1097/RHU.0000000000001582.

10.Kimura K, Miyabe C, Miyata R, et al. Hypergammaglobulinemic purpura: Does hypergammaglobulinemia cause purpura? J Dermatol 2021; 48(11): e556–e557. doi: 10.1111/1346-8138.16122.

11.Nihei Y, Tanikawa M, Seki M, et al. Acase of atypical inflammatory myositis with hypergammaglobulinemic purpura. J Neurol Sci 2016; 367: 275–277. doi: 10.1016/j.jns.2016.06.022.

12.Zhou Z, Jiang W, Wang M, et al. Primary Sjögren syndrome that initially presented with repeated hypergammaglobulinemic purpura after prolonged sitting: Acase report. Medicine (Baltimore) 2017; 96(50): e9187. doi: 10.1097/MD.0000000000009187.

13.Ikawa T, Kasuya A, Hirakawa S, et al. Raynaud phenomenon, digital gangrene and hypergammaglobulinaemic purpura occurring in apatient with IgG4-related disease. Br J Dermatol 2011; 165(6): 1364–1366. doi: 10.1111/j.1365-2133.2011.10609.x.

14.Yoshida A, Watanabe M, Ohmine K, et al. Central retinal vein occlusion caused by hyperviscosity syndrome in ayoung patient with Sjögren’ssyndrome and MALT lymphoma. Int Ophthalmol 2015; 35(3): 429–432. doi: 10.1007/s10792-015-0056-8.

15.Quartuccio L, Isola M, Baldini C, et al. Clinical and biological differences between cryoglobulinaemic and hypergammaglobulinaemic purpura in primary Sjögren’ssyndrome: results of alarge multicentre study. Scand J Rheumatol 2015; 44(1): 36–41. doi: 10.3109/03009742.2014.923931.25268749.

16.Dispenzieri A, Gertz MA, Therneau TM, Kyle RA.Retrospective cohort study of 148 patients with polyclonal gammopathy.Mayo Clin Proc 2001; 76(5): 476–487.

17.Zhao EJ, Carruthers MN, Li CH, et al. Conditions associated with polyclonal hypergammaglobulinemia in the IgG4-related disease era: aretrospective study from ahematology tertiary care center. Haematologica 2020; 105(3): e121–e123. doi: 10.3324/haematol.2019.219725.

18.Culver EL, Chapman RW. IgG4-related hepatobiliary disease: an overview. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2016; 13: 601–612.

19.Mack CL, Adams D, Assis DN, et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and children: 2019 practice guidance and guidelines from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2020; 72: 671–722.

20.Liu WT, Jing YY, Han ZP, et al. The injured liver induces hyperimmunoglobulinemia by failing to dispose of antigens and endotoxins in the portal system. PLoS One 2015; 10: e0122739.

21.Massonnet B, Delwail A, Ayrault JM, et al. Increased immunoglobulin Ain alcoholic liver cirrhosis: exploring the response of B cells to Toll-like receptor 9 activation. Clin Exp Immunol 2009; 158: 115–124.

22.Mutchnick MG, Lederman HM, Missirian A, et al. In vitro synthesis of IgG by peripheral blood lymphocytes in chronic liver disease. Clin Exp Immunol 1981;43:370–375.

23.Holdstock G, Ershler WB, Krawitt EL. Demonstration of non-specific B-cell stimulation in patients with cirrhosis. Gut 1982;23:724–728.

24.Kay RA, Hay EM, Dyer PA, et al. An abnormal T cell repertoire in hypergammaglobulinaemic primary Sjögren’ssyndrome. Clin Exp Immunol 1991;85:262–264.

25.Ehrenstein MR, Isenberg DA. Hypergammaglobulinaemia and autoimmune rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 1992;51:1185–1187.

26.Bartůňková J, Šedivá A, Vencovský J. Primary Sjögren’ssyndrome in children and adolescents: proposal for diagnostic criteria. Clinical and Experimental Rheumatology 1999; 17(3): 381–386.

27.Jonsson R, Brokstad KA, Jonsson MV, et al Current concepts on Sjögren’ssyndrome– classification criteria andbiomarkers. Eur J Oral Sci 2018; 126(Suppl 1): 37–48. doi: 10.1111/eos.12536.

28.Manfrè V, Cafaro G, Riccucci I, et al. One year in review 2020: comorbidities, diagnosis and treatment of primary Sjögren’ssyndrome. Clin Exp Rheumatol 2020; 38(Suppl): 10–22.

29.Cuadrado MJ, Calatayud I, Urquizu-Padilla M, et al. Immunoglobulin abnormalities are frequent in patients with lupus nephritis. BMC Rheumatol 2019; 3: 30–35.

30.Aletaha D, Smolen JS. Diagnosis and Management of Rheumatoid Arthritis: AReview. JAMA 2018; 320(13): 1360–1372. doi: 10.1001/jama.2018.13103.

31.Sparks JA. Rheumatoid Arthritis. Ann Intern Med 2019; 170(1): ITC1-ITC16. doi: 10.7326/AITC201901010.

32.van der Geest KSM, Treglia G, Glaudemans AWJM, et al. Diagnostic value of [18F]FDG-PET/CT in polymyalgia rheumatica: asystematic review and meta-analysis. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2021; 48(6): 1876–1889. doi: 10.1007/s00259-020-05162-6.

33.Řehák Z, Němec P, Fojtík Z, et al. 18F-FDG PET/CT obraz polymyalgia rheumatica. Česká revmatologie 2016; 24(3): 98–99.

34.Řehák Z, Fojtík Z, Staníček J, et al. 18F-FDG PET vdiagnostice vaskulitid velkých cév. Vnitr Lek 2006; 52(11): 1037–1044.

35.Řehák Z, Šprláková Puková A, Kazda T, et al. (18)F-FDG PET/CT in polymyalgia rheumatica– apictorial review. Br J Radiol 2017; 90(1076): 20170198. doi: 10.1259/bjr.20170198.

36.Řehák Z, Fojtík Z, Fryšáková L, et al. 18F-FDG PET aPET/CT vyšetření upacientů sobrovskobuněčnou arteritidou– praktický pohled zPET centra. Česká revmatologie 2014; 22(2): 91–98.

37.Kolek V. Sarkoidóza: nemoc mnoha tváří. Praha: Maxdorf 2019.

38.Baughman RP, Hurtubise PE. Systemic immune response of patients with active pulmonary sarcoidosis. Clin Exp Immunol 1985;61:535–541.

39.Hunninghake GW, Crystal RG. Mechanisms of hypergammaglobulinemia in pulmonary sarcoidosis. Site of increased antibody production and role of T lymphocytes. J Clin Invest 1981; 67: 86–92.

40.Doubková M, Panovský R. How to diagnose cardiac sarcoidosis? Vnitr Lek 2018; 64(7–8): 729–733.

41.Doubková M, Hausnerová J, Výška O, et al. Necrotising sarcoid granulomatosis. Arare granulomatous disease. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2018; 35(4): 395–398. doi: 10.36141/svdld.v35i4.7047.

42.Doubková M, Pokorná J. Autoprotilátky usystémových onemocnění pojiva aANCA asociovaných vaskulitid, jejich vztah kintersticiálním plicním procesům aprognóze. Vnitr Lek 2017; 63(2): 98–106.

43.Llanos O, Hamzeh N. Sarcoidosis. Med Clin North Am 2019; 103(3): 527–534. doi: 10.1016/j.mcna.2018.12.011.

44.Bargagli E, Prasse A. Sarcoidosis: areview for the internist. Intern Emerg Med 2018; 13(3): 325–331. doi: 10.1007/s11739-017-1778-6.

45.Stuchlík D, Šchich J, Pock L, et al. Syndrom Churgův-Straussové. Československá dermatologie 2003; 78 (3): 111–115.

46.Čulagová M. Astma aChurg-Straussovej syndróm. Kazuistiky valergologii, pneumologii aORL 2013; 10(Suppl 2): 7–11.

47.Žurková M, Kolek V, Musilová K,et al. Syndrom Churg-Straussové. Interní medicína pro praxi 2009; 11(10): 463–465.

48.Weyand, C, Gorozy J, Musil D. Vaskulitida tepen velkého astředního kalibru. NEJM 2003; 349; 160–169 Interní medicína pro praxi 2005; 7(3): 154–155.

49.Zjevíková A, Hozáková L, Kielkowská I. Vaskulitida velkých cév jako příčina horečky azvýšení zánětlivých parametrů. Klinická mikrobiologie ainfekční lékařství 2008; 14(3): 109–114.

50.Comarmond C, Pagnoux C, Khellaf M, et al. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg–Strauss): clinical characteristics and long-term followup of the 383 patients enrolled in the French Vasculitis Study Group cohort. Arthritis Rheum 2013; 65: 270–281.

51.Greco A, Marinelli C, Fusconi MG, de Vincentiis M, et al. Clinic manifestations in granulomatosis with polyangiitis. Int J Immunopathol Pharmacol 2016; 29(2): 151–159. doi: 10.1177/0394632015617063.

52.Groh M, Pagnoux C, Baldini C, et al. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss) (EGPA) Consensus Task Force recommendations for evaluation and management. Eur J Intern Med 2015; 26(7): 545–553. doi: 10.1016/j.ejim.2015.04.022.

53.Grygiel-Górniak B, Limphaibool N, Perkowska K, et al. Clinical manifestations of granulomatosis with polyangiitis: key considerations and major features. Postgrad Med 2018; 130(7): 581–596. doi: 10.1080/00325481.2018.1503920.

54.Geetha D, Jefferson JA. ANCA-Associated Vasculitis: Core Curriculum 2020. Am J Kidney Dis 2020; 75(1): 124–137. doi: 10.1053/j.ajkd.2019.04.031.

55.Mouthon L, Dunogue B, Guillevin L. Diagnosis and classification of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (formerly named Churg-Strauss syndrome). J Autoimmun 2014; 48–49: 99–103. doi: 10.1016/j.jaut.2014.01.018.

56.Skokanová V, Kaminková J, Vacek Z, et al. Imunologické sledování HIV pozitivních pacientů. Hypergamaglobulinemie uHIV-infekce. Čas. Lék. čes. 1993; 132(12): 369–372.

57.Snopková S, Rozsypal H, Viktor A, et al. Doporučený postup péče odospělé infikované HIV apostexpoziční profylaxe infekce HIV: Doporučený postup Společnosti infekčního lékařství České lékařské společnosti J. E. Purkyně. Klinická mikrobiologie ainfekční lékařství 2016; 22(1): 20–38.

58.Zemlin AE, Ipp H, Maleka S, et al. Serum protein electrophoresis patterns in human immunodeficiency virus infected individuals not on antiretroviral treatment. Ann Clin Biochem 2015; 52: 346–351.

59.Haas A, Zimmermann K, Oxenius A. Antigen-dependent and -independent mechanisms of T and B cell hyperactivation during chronic HIV-1 infection. J Virol 2011; 85: 12102–12113.

60.Sela O, el-Roeiy A, Pick AI, Shoenfeld Y. Serum immunoglobulin levels in patients with active pulmonary tuberculosis and patients with Klebsiella infection. Immunol Lett 1987; 15: 117–120.

61.Reimer CB, Black CM, Holman RC, et al. Hypergamma-globulinemia associated with human immunodeficiency virus infection. Monogr Allergy 1988;23:83–96.

62.Kekow J, Hobusch G, Gross WL. Predominance of the IgG1 subclass in the hypergammaglobulinemia observed in pre-AIDS and AIDS. Cancer Detect Prev 1988; 12: 211–216.

63.Jacobson DL, McCutchan JA, Spechko PL, et al. The evolution of lymphadenopathy and hypergammaglobulinemia are evidence for early and sustained polyclonal B lymphocyte activation during human immunodeficiency virus infection. J Infect Dis 1991;163:240–246.

64.Chrobák L, Nožička Z, Voglová J, et al. Angioimunoblastická lymfadenopatie (Vlastní zkušenosti asoučasná problematika). Hematológia & Transfuziológia 1993; 3(3): 3–15.

65.Steinberg AD, Seldin MF, Jaffe ES, et al. NIH conference: angioimmunoblastic lymphadenopathy with dysproteinemia. Ann Intern Med 1988;108:575–584.

66.Chiba S, Sakata-Yanagimoto M. Advances in understanding of angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Leukemia. 2020; 34(10): 2592–2606. doi 10.1038/s41375-020-0990-y.

67.Semenzato G, Zambello R, Starkebaum G, et al. The lymphoproliferative disease of granular lymphocytes: updated criteria for diagnosis. Blood 1997;89:256–260.

68.Kogawa KHisai H. Morii K, et al. T-cell mediated polyclonal B-cell activation in acase of B-cell lymphoma associated with polyclonal hypergammaglobulinemia. Int J Hematol 1995;62:253–257.

69.Rieux-Laucat F, Magérus-Chatinet A, Neven B. The autoimmune lymphoproliferative syndrome with defective FAS or FAS-ligand functions. J Clin Immunol 2018; 38: 558–568.

70.Molnár E, Radwan N, Kovács G, et al. Key diagnostic markers for autoimmune lymphoproliferative syndrome with molecular genetic diagnosis. Blood 2020; 136(17): 1933–1945. doi: 10.1182/blood.2020005486.

71.Matson DR, Yang DT. Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome: An Overview. Arch Pathol Lab Med 2020; 144(2): 245–251. doi: 10.5858/arpa.2018-0190-RS.

72.Mufti GJ, Figes A, Hamblin TJ, et al. Immunological abnormalities in myelodysplastic syndromes, I: serum immunoglobulins and autoantibodies. Br J Haematol 1986;63:143–147.

73.Tatsuno I, Nishikawa T, Sasano H, et al. Interleukin 6-producing gastric carcinoma with fever, hypergammaglobulinemia, and plasmacytosis in bone marrow. Gastroenterology 1994;107:543–547.

74.Jourdan M, Bataille R, Seguin J. et al. Constitutive production of interleukin-6 and immunologic features in cardiac myxomas. Arthritis Rheum 1990;33:398–402.

75.Nishida J, Momoi Y, Miyakuni K, et al. Epigenetic remodelling shapes inflammatory renal cancer and neutrophil-dependent metastasis. Nat Cell Biol 2020; 22(4): 465–475. doi: 10.1038/s41556-020-0491-2.

76.Fajgenbaum DC, Uldrick TS, Bagg A, et al. International, evidence-based consensus diagnostic criteria for HHV-8-negative/idiopathic multicentric Castleman disease. Blood 2017; 129(12): 1646–1657. doi: 10.1182/blood-2016-10-746933.

77.Masaki Y, Kawabata H, Takai K, et al. 2019 Updated diagnostic criteria and disease severity classification for TAFRO syndrome. Int J Hematol 2020; 111(1): 155–158. doi: 10.1007/s12185-019-02780-1.

78.Wallace ZS, Naden RP, Chari S, et al. The 2019 American College of heumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for IgG4-related disease. Ann Rheum Dis 2020; 79(1): 77–87. doi:10.1136/annrheumdis-2019-216561.

79.Abla O, Jacobsen E, Picarsic J, et al. Consensus recommendations for the diagnosis and clinical management of Rosai-Dorfman-Destombes disease. Blood 2018; 131(26): 2877–2890. doi: 10.1182/blood-2018-03-839753.

80.Malinová V. Gaucherova nemoc– současné možnosti léčby. Farmakoterapeutická revue. 2019; 4(5): 640–645.

81.Marti GE, Ryan ET, Papadopoulos NM, et al. Polyclonal B-cell lymphocytosis and hypergammaglobulinemia in patients with Gaucher disease. Am J Hematol 1988;29:189–194.

82.Beuvon C, Martin M, Baillou C, et al. Etiologies of Polyclonal hypergammaglobulinemia: Ascoping review. Eur J Intern Med 2021; 90: 119–121. doi: 10.1016/j.ejim.2021.05.023.

83.Zhao EJ, Cheng CV, Mattman A, et al. Polyclonal hypergammaglobulinaemia: assessment, clinical interpretation, and management. Lancet Haematol 2021; 8(5): e365–e375. doi: 10.1016/S2352-3026(21)00056-9. PMID: 33894171.

84.Petersdorf RG, Beeson PB. Fever of unexplained origin: report on 100 cases.Medicine (Baltimore)1961; 40: 1–30.

85.Knockaert DC, Vanderschueren S, Blockmans D. Fever of unknown origin in adults: 40 years on.J Intern Med 2003; 253(3): 263–275.

86.Kouijzer IJE, Mulders-Manders CM, et al. Fever of Unknown Origin: the Value of FDG-PET/CT. Semin Nucl Med 2018; 48(2): 100–107.

87.Schönau V, Vogel K, Englbrecht M, et al. The value of <sup>18</sup>F-FDG-PET/CT in identifying the cause of fever of unknown origin (FUO) and inflammation of unknown origin (IUO): data from aprospective study. Ann Rheum Dis 2018; 77(1): 70–77.

88.Doležal J, Slanina M, Kriegler T, et al. Neobvyklá detekce izolované sarkoidózy tracheobronchiálního kmene upacientky steplotami nejasného původu pomocí 18F-FDG PET/CT. Čes Radiol 2015; 69(4): 266–269.

89.Ferda J, Ferdová E, Záhlava J. et al. Fever of unknown origin: avalue of (18)F-FDG-PET/CT with integrated full diagnostic isotropic CT imaging. European journal of radiology 2010; 73(3): 518–525.

90.Ferdová E, Záhlava J Ferda J. Horečky nejasného původu, význam hybridního zobrazení 18F-FDG-PET/CT: původní práce. Čes Radiol 2008; 62(1): 23–33.

91.Kotík L. Teploty nejasného původu. Interní medicína pro praxi 2006; 8(11): 493–495.

92.Křivanová A, Adam Z, Mayer J, et al. Teplota nejasné etiologie: příčiny adiagnostický postup. Vnitr Lek 2007; 53(2): 169–178.

93.Vargová V. Horúčka neznámeho pôvodu. Pediatria (Bratislava) 2006; 1(2): 65–68.