Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy

Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována ani šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno.

doc. MUDr. Jana Hirmerová, Ph.D., a kolektiv

Trombóza a malignita

Editorka

doc. MUDr. Jana Hirmerová, Ph.D.

II. interní klinika a Biomedicínské centrum Lékařské fakulty Univerzity Karlovy

a Fakultní nemocnice Plzeň

Kompletní seznam autorů je uveden na straně 5–6.

Recenzentka

prof. MUDr. Viera Štvrtinová, CSc.

Univerzita Komenského v Bratislavě

Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s.

© Grada Publishing, a.s., 2021

Cover Photo © depositphotos.com 2021

Obrázek 12.1 překreslil a upravil Jiří Hlaváček.

Ostatní obrázky jsou z archivu autorů, není-li uvedeno jinak.

Vydala Grada Publishing, a.s.

U Průhonu 22, Praha 7

jako svou 7955. publikaci

Jazyková redaktorka Mgr. Helena Kuthanová

Sazba a zlom Jaroslav Kolman

Počet stran 192

Praha 2021

Vytiskla tiskárna FINIDR, s.r.o., Český Těšín

Názvy produktů, firem apod. použité v knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno.

Postupy a příklady v této knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění však pro autory ani pro nakladatelství nevyplývají žádné právní důsledky.

ISBN 978-80-271-4140-1 (ePub)

ISBN 978-80-271-4139-5 (pdf)

ISBN 978-80-271-3051-1 (print)

Editorka

doc. MUDr. Jana Hirmerová, Ph.D.

II. interní klinika a Biomedicínské centrum Lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Plzeň

Autoři

prof. MUDr. Jan Bultas, CSc.

Ústav farmakologie 3. lékařské fakulty Univerzity Karlovy, Praha

doc. MUDr. Petr Dulíček, Ph.D.

IV. interní hematologická klinika Lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Hradci Králové a Fakultní nemocnice Hradec Králové

prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., MHA

Onkologická a radioterapeutická klinika Lékařské fakulty

Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Plzeň

MUDr. Jaromír Gumulec

Ústav klinické hematologie Fakultní nemocnice Ostrava

doc. MUDr. Jana Hirmerová, Ph.D.

II. interní klinika a Biomedicínské centrum Lékařské fakulty

Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Plzeň

doc. MUDr. Luboš Holubec, Ph.D., MBA

Onkologické oddělení Nemocnice Na Homolce, Praha

MUDr. Miroslav Chochola, CSc.

II. interní klinika – klinika kardiologie a angiologie 1. lékařské fakulty

Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze

doc. MUDr. Debora Karetová, CSc.

II. interní klinika – klinika kardiologie a angiologie 1. lékařské fakulty

Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze

MUDr. Petr Kessler

Oddělení hematologie a transfúziologie Nemocnice Pelhřimov

doc. MUDr. Radovan Malý, Ph.D.

I. interní kardioangiologická klinika Lékařské fakulty Univerzity Karlovy

v Hradci Králové a Fakultní nemocnice Hradec Králové

MUDr. Jiří Matuška

Cévní ambulance MATMED s.r.o., Hodonín

doc. MUDr. Dalibor Musil, Ph.D.

I. interní klinika kardiologická Lékařské fakulty Univerzity Palackého

v Olomouci a Fakultní nemocnice Olomouc

prof. MUDr. Jan Piťha, CSc.

Laboratoř pro výzkum aterosklerózy Centra experimentální medicíny Institutu klinické a experimentální medicíny, Praha

Interní klinika 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole, Praha

MUDr. Karel Roztočil, CSc., FIUA

Klinika transplantační chirurgie Institutu klinické a experimentální medicíny, Praha

prof. MUDr. Petra Tesařová, CSc.

Onkologická klinika 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze

Recenzentka

prof. MUDr. Viera Štvrtinová, CSc.

Univerzita Komenského v Bratislavě

Předmluva

Pohybujeme se v kruhu, někdo s touto skutečností počítá, jiný nikoliv. Přicházejí a odcházejí módní vlny (a to i v medicíně), zanechávající nadšení v těch, kteří kostým, obraz, místo dovolené či léčebný postup neviděli a nezažili, a vyvolávající moudré a mírně skeptické pokynutí hlavou u těch, co již měli čest vidět, zažít a prožít.

Možnosti onkologické léčby, a budeme zde hovořit pouze o systémové léčbě, se nebývale rozšířily. Dokážeme ovlivnit onemocnění, kde jsme byli v minulosti zcela bezbranní, de facto máme pouze dvě limitace – první je celkový stav nemocného s jeho komorbiditami, druhou jsou pak úhradová omezení Státního ústavu pro kontrolu léčiv. Celkem logicky se snažíme léčit každého, a to s větší či menší šancí na úspěch. Ten měříme časem do progrese onemocnění, časem do selhání léčby, délkou celkového přežití. Žádné z kritérií úspěchu protinádorové léčby není dokonalé, s časem do progrese spojujeme kvalitu života nemocných, kdy progrese znamená bolest. S měřením celkové doby přežívání to také není jednoduché, řada studií umožňuje po progresi cross over do účinnějšího ramene, celkové přežívání pak významně ovlivňuje následná léčba po ukončení studijní medikace, která bývá velmi pestrá a neporovnatelná.

V nedávné minulosti i tápající současnosti jsme významně přecenili schopnosti a možnosti kombinace chemoterapie a cílené léčby u generalizovaných solidních malignit, tyto kombinace jsou schopny významně prodloužit přežití, ovšem vyléčení můžeme od nich těžko očekávat. Cílená léčba u solidních malignit pak přidá cca 20 % účinku, když je štěstí. A to jsme zcela zapomněli, že úspěch každé léčebné intervence nezávisí jen na podané léčbě. Úspěch sestává z placebo efektu, léčebné schopnosti přírody (ono „pomoci si sám“) a pak teprve přichází efekt naší intervence, našeho léku. Stále se potýkáme se skutečností, že až na malé výjimky je generalizovaná solidní malignita infaustním onemocněním.

Měli bychom vážit každý krok a jako tvrdé kritérium našeho úspěchu brát v potaz kvalitu života nemocných. Když po zhodnocení výkonnostního stavu nemocného konečně najdeme optimální terapeutický postup léčby pokročilého či metastatického onkologického onemocnění, až s děsivou pravidelností se objevují komplikace bránící úspěšnému pokračování terapie. A tromboembolická komplikace bývá tou nejčastější. Nemocný pak zůstává heparinizován a cíleně onkologicky neléčen, neb jak přítomnost malignity, tak podání cytotoxické léčby zvyšují riziko tromboembolie. Přerušení léčby přináší nemocnému logický stres z oddálení léčby, zdravotní následky odkladu jsou obtížně stanovitelné.

Byla by vhodná profylaxe nízkomolekulárním heparinem, který má v této indikaci u nemocných data? Samozřejmě, je doporučována profylaxe u všech nemocných na lůžku. Úhradové omezení SÚKL ovšem tuto indikaci nezná a nízkomolekulární heparin není v profylaxi u onkologicky nemocných hrazen. O to více je třeba věnovat pozornost nemedikamentózní profylaxi, mobilizaci nemocných a rehabilitaci. Rehabilitaci před operačním výkonem, nikoliv pouze po něm.

Jedno ze známých onkologických hesel hlásá: Správná léčba správnému pacientovi. Asi by nikdo nechtěl podávat nesprávnou léčbu, zapomínáme však, že správného nemocného si musíme umět někdy vytvořit, ale vždy udržet.

prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., MHA

1Epidemiologie, prognóza a incidence tromboembolické nemoci u onkologických pacientů

Karel Roztočil

Úvod

Určité zjednodušení léčby, ke kterému došlo u žilní trombózy v posledních letech, může vyvolávat dojem, že toto onemocnění už nemá mimořádný dopad. Podobná úvaha ale není namístě, žilní trombóza a její komplikace zůstávají stále závažnou diagnózou. Vyplývá to z obecných vlastností onemocnění, jako je jeho potenciální mortalita, prognóza, frekvence jeho výskytu, souvislost s jinými chorobnými stavy, možnost asymptomatického průběhu, vysoký výskyt rekurencí, akutní a pozdní komplikace, chronický až celoživotní dopad, snížená kvalita života, nákladnost léčby.

1.1Prognóza pacientů s žilní trombózou

Prognóza pacientů s žilní trombózou je obecně horší, než si obvykle uvědomujeme. Jak ukazuje tabulka 1.1, v citované studii byla za 2 roky od diagnózy přibližně jedna pětina pacientů zemřelých. Úmrtnost pacientů s žilní trombózou okolo 20 % převyšuje situaci u pacientů s ischemickou chorobou srdeční, které máme v povědomí jako příklad závažného kardiovaskulárního onemocnění. Vysoká mortalita se odehrává především v průběhu prvního roku a nejvíce se na ní podílí přítomnost nádorového onemocnění. Odhaduje se, že asi 20–30 % poprvé prodělaných žilních trombóz má v pozadí přítomnost maligního onemocnění. Další časté příčiny úmrtí představují plicní embolie a krvácivé komplikace. Z tabulky je zřejmé, jakým způsobem byl osud nemocných ovlivněn, pokud byl stav v akutní fázi komplikován plicní embolizací. K úmrtí došlo v tomto případě asi u jedné čtvrtiny osob do 7 dnů a u přeživších pacientů pokračovala vysoká mortalita v dalším období takovým způsobem, že za 2 roky dosahovala 40 % a 5 let přežívala méně než polovina nemocných.

Tab. 1.1 Přežití pacientů s žilní trombózou samotnou a s plicní embolizací (podle Heit et al., 1999)

Čas

Žilní trombóza (v %)

Plicní embolie (v %)

0 dní

97

76,5

7 dní

96,2

71,1

14 dní

95,7

67,7

30 dní

94,5

66,8

90 dní

91,9

62,8

1 rok

85,4

57,4

2 roky

81,4

53,6

5 let

72,6

47,4

8 let

65,2

41,5

Souvislost s maligními onemocněními se ale uplatňuje i opačným způsobem. Studie zaměřená na populaci v Dánsku ukázala významný rozdíl v přežití pacientů s maligními nádory v závislosti na výskytu žilní trombózy. Vznik žilní trombózy odpovídal větší agresivnosti nádorového onemocnění u postižených pacientů. Jen 12 % takových osob přežilo 1 rok, v porovnání s 36 % ve skupině pacientů bez žilní trombózy.

1.2Výskyt žilní trombózy

1.2.1Výskyt žilní trombózy v běžné populaci

Roční incidence hluboké žilní trombózy je v běžné populaci udávána v počtu 100–160 případů na 100 000 osob. Frekvence trombóz povrchových žil je o něco vyšší a odhaduje se přibližně v počtu 400 na 100 000 obyvatel za rok. Incidence žilního tromboembolismu je však v různém rozsahu a často mnohonásobně vyšší ve skupinách pacientů s některými klinickými diagnózami.

Vývoj žilní trombózy je možný ve všech věkových obdobích, ale v době od 50 let strmě stoupá v závislosti na stáří. Charakter žilního tromboembolismu se s věkem mění a do popředí se dostávají více plicní embolizace. Symptomatických nefatálních plicních embolizací se odehraje přibližně 20 na 100 000 obyvatel za 1 rok a fatální embolizace, prokázané při sekci, jsou uváděny v počtu 5 případů na 100 000 osob. V obecné populaci platí, že u 1/3 pacientů s TEN se onemocnění manifestuje plicní embolizací a zbývající 2/3 osob mají žilní trombózu. U onkologických pacientů je situace odlišná a 2/3 podíl z celkového počtu trombotických příhod připadá na plicní embolie.

Další rozdíl, související s věkem, je nárůst asymptomatických případů, způsobujících, že prvním projevem onemocnění se může stát fatální příhoda plicní embolie. Bezpříznakový průběh žilního tromboembolismu je poměrně častým nálezem u pacientů s maligními nádory, především v terminálních stadiích, při paliativní péči. U klinicky němě probíhajících případů dochází k plicním embolizacím relativně častěji než u osob s klinickými známkami žilní trombózy. Taková situace je známá v souvislosti s úmrtími hospitalizovaných nemocných, z nichž je asi 10 % způsobeno nediagnostikovanou plicní embolizací.

1.2.2Stavy spojené s žilním tromboembolismem

Seznam klinických situací spojených s různě velkým rizikem tromboembolických příhod je mimořádně dlouhý. Klinické situace, které se nejčastěji uplatňují, jsou obsaženy v tabulce 1.2. Přítomnost maligního onemocnění v tabulce figuruje spolu s infekčními chorobami, imobilizací delší než 2 dny, operací a hospitalizací, ať už aktuálně probíhající, nebo v předchozích 3 měsících. Čísla incidence jednotlivých stavů jsou velmi podobná, pohybují se od 34–45 % a pocházejí z populační studie žilní trombózy u obyvatel amerického města Worcester.

Tab. 1.2 Nejčastější klinické situace spojené s rizikem žilní trombózy v populaci (podle Spencer et al., 2006)

Klinická situace

Riziko žilní trombózy (v %)

imobilizace

45

hospitalizace

39

operace

34

malignita

34

infekce

34

1.3Tromboembolická nemoc (TEN) v onkologii

1.3.1Incidence TEN u onkologických pacientů

Výskyt žilního tromboembolismu u maligních onemocnění je v souhrnu udáván okolo 14 případů na 1000 osob za rok. V souboru pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním je počet případů několikanásobně vyšší – okolo 70 na 1000 osob za rok. K trombózám dochází nejčastěji v prvních 3 měsících od diagnózy nádorového onemocnění a ve většině případů se jedná o postižení žil na dolních končetinách, výskyt trombóz na horních končetinách je přibližně 10krát nižší. Vazba mezi nádorovými onemocněními a žilní trombózou má dopad na jeho průběh jak z hlediska morbidity, tak mortality.

Ke vzniku trombotické příhody může dojít v průběhu léčby již dříve zjištěného nádorového onemocnění – tak je tomu přibližně u 20 % všech žilních trombóz v době diagnózy. Méně často se onemocnění v úvodu tváří jako idiopatické a malignita je zjištěna až s odstupem měsíců, ale i několika let od trombotické příhody. Žilní trombóza tak může vést k dalším vyšetřením prokazujícím do té doby němé maligní stavy. Retrospektivní studie ukazují, že nejvíce (více než 50 %) takových maligních onemocnění je odhaleno do 6 měsíců, dalších 25 % do 1 roku, do 5 let asi 10 % a interval delší než 5 let je asi u 8 % případů.

1.3.2Vliv typu nádoru

Incidence žilního tromboembolismu je významně zvýšena u všech typů maligních nádorů. Vliv nádorových onemocnění není ale ve všech případech stejný. Liší se v závislosti na jeho typu, stadiu, lokalizaci a prováděné léčbě. Ukazují to údaje z rozsáhlých registrů onkologických pacientů, zahrnujících až stovky tisíc osob.

Tabulka 1.3 uvádí frekvenci jednotlivých typů nádorů u pacientů s žilní trombózou zjištěnou v populaci Olmsted County v USA, která je v působnosti Mayo Clinic. Výsledné počty jsou standardizované podle věku a pohlaví a vyjadřují, v jakém poměru převyšují výskyt očekávaný podle registru onemocnění. Je zřejmé, že nejvyšší prevalence se týká nádorů mozku a pankreatu. Nejnižší frekvence byla spojena s nádory v kolorektální lokalizaci a s karcinomem prostaty.

Pro stratifikaci rizika TEN u onkologických pacientů se v používaných skórovacích systémech za vysoce rizikové považují nemocní s lymfomem, karcinomy plic, močového měchýře, testes a s gynekologickými nádory. Za ještě závažnější – velmi vysoce rizikové – jsou pak považovány nádory pankreatu a žaludku.

Tab. 1.3 Prevalence jednotlivých typů nádorů u pacientů s žilním tromboembolismem v poměru k předpokládanému výskytu v populaci (podle Petterson et al., 2015)

Typ nádoru

Relativní frekvence

mozek

47,2

pankreas

42,0

jiné gastrointestinální nádory

30,9

lymfom

28,8

leukemie

19,8

žaludek

18,2

myelom

14,0

ledviny

13,9

plíce

13,0

ovarium

13,0

myeloproliferativní onemocnění

12,6

močový měchýř

11,0

melanom

9,7

prs

8,6

gynekologické nádory

8,4

prostata

7,9

kolon/rektum

7,3

1.3.3Vliv stadia maligního onemocnění

Řada studií ukázala, že existuje rozdíl v riziku u nádorů s výsevem metastáz, které jsou provázeny významně vyšším rizikem žilních trombóz, dosahujícím přibližně dvojnásobku ve srovnání s lokalizovanými tumory. Zvyšující se riziko žilního tromboembolismu v závislosti na pokročilosti nádorového onemocnění ilustrují výsledky pocházející z populační studie v Dánsku, obsažené v tabulce 1.4. Incidence u pacientů v IV. stadiu onemocnění dosahovala sedminásobku frekvence v počátečních stadiích.

Tab. 1.4 Výskyt tromboembolických příhod v závislosti na stadiu nádorového onemocnění (podle Cronin-Fenton et al., 2010)

Stadium

Incidence / 1000 případů

Relativní riziko

I.

4,4

2,9

II.

4,9

2,9

III.

11,1

7,5

IV.

27,7

17,1

Na výskyt žilního tromboembolismu působí také celá řada preparátů používaných k chemoterapii nádorových onemocnění. Platí to pro tamoxifen, thalidomid, cisplatinu, asparaginázu, 5-fluorouracil, bevacizumab, gemtuzumab ozogamicin, rekombinantní erytropoetin, leukocytární růstové faktory a další přípravky zvyšující riziko vývoje trombotické příhody (blíže viz kapitola 4). Intenzivní chemoterapie zahájená po průkazu maligního onemocnění je spojena s významně vyšším rizikem žilního tromboembolismu, který je považován za hlavní příčinu zvýšené mortality u léčených osob. Výsledky registru RIETE ukázaly v těchto případech 26% mortalitu ve srovnání s 4% úmrtností u osob bez nádorů.

1.4Rekurence žilní trombózy

Obecný sklon k rekurencím tromboembolických příhod je přítomným nádorovým onemocněním významně posílen. Opakovaná příhoda má obvykle stejnou klinickou manifestaci, trombózu nebo plicní embolizaci, jako při první příhodě. Jak bylo zjištěno při dlouhodobém sledování pacientů, největší riziko rekurencí je v prvních měsících až v 1 roce po ukončení antikoagulační léčby akutní trombotické příhody. Oproti tomu hyperkoagulační situace při nádorovém onemocnění se projevuje vysokým sklonem k rekurencím i při probíhající a terapeuticky účinné antikoagulační léčbě – 21 % ve srovnání se 7 % za 1 rok u osob bez nádorů. S odstupem od akutní příhody se pravděpodobnost opakované žilní tromboembolické příhody snižuje, avšak ani po desetiletém sledování není na nulové úrovni. Významně vyšší výskyt rekurencí byl pozorován u pacientů s trvale se uplatňujícími rizikovými faktory než u osob s dočasnými rizikovými situacemi. U pacientů s nádorovým onemocněním je riziko rekurence více než trojnásobné ve srovnání s osobami bez malignity. Také rekurence žilního tromboembolismu vykazují závislost na typu nádoru a jejich nejvyšší počty byly zjištěny při karcinomech plic a u gastrointestinálních tumorů.

Závěr

Maligní onemocnění patří mezi nejčastější klinické stavy v populaci spojené s žilním tromboembolismem. Nádorové onemocnění je v anamnéze u přibližně 20 % pacientů v době diagnózy žilní trombózy. Riziko vzniku žilní trombotické příhody se liší v závislosti na typu nádoru, stadiu, lokalizaci a použité léčbě. Nejvyšší incidence se týká nádoru mozku a pankreatu. Nejnižší výskyt je udáván u kolorektálních nádorů a u karcinomu prostaty. Riziko u metastazujících nádorů je významně vyšší než u lokalizovaných tumorů. Intenzivní chemoterapie je spojena se zvýšeným rizikem žilního tromboembolismu a několikanásobně vyšší mortalitou ve srovnání s osobami bez nádorů. Hyperkoagulační situace u pacientů s nádorovým onemocnění se projevuje vysokým sklonem k rekurencím žilního tromboembolismu při probíhající antikoagulační léčbě.

Literatura

Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, et al. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA. 2005;293:715–722.

Brunson AM, Keegan THM, Mahajan A, et al. Cancer associated venous thromboembolism: incidence and impact on survival. Thromb Res. 2018;164(1):S178–S180.

Cronin-Fenton DP, Sondergaard F, Pedersen LA, et al. Hospitalization for venous thromboembolism in cancer patients and the general population: a population-based cohort study in Denmark 1997–2006. Brit J Cancer. 2010;103:947–953.

Gary T, Belaj K, Steidl K, et al. Asymptomatic deep vein thrombosis and superficial vein thrombosis in ambulatory cancer patients: impact on short-term survival. Brit

J Cancer. 2012;107:1244–1248.

Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, et al. Predictors of survival after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based, cohort study. Arch Intern Med. 1999;159(5):445–53.

Heit JA. Epidemiology of venous thromboembolism. Nar Rev Cardiol. 2015;12(8):464–474.

Mahajan A, Brunson A, White R, et al. The epidemiology of cancer-associated venous thromboembolism: an update. Sem Thromb Hemost. 2019;45:321–325.

Petterson TM, Marks RS, Ashrani AA, et al. Risk of site-specific cancer incident venous thromboembolism: a population-based study. Thromb Res. 2015;135:472– 478.

Saba HI, Khalil FK, Morelli GA, et al. Thromboembolism preceding cancer: a correlation study. Am J Hematol. 2003;72:109–114.

Schulman S, Zondag M, Linkins L, et al. Recurrent venous thromboembolism in anticoagulated patients with cancer: management and short-term prognosis. J Thromb Hemost. 2015;13:1010–1018.

Sheth RA, Niekamp A, Quencer KB, et al. Thrombosis in cancer patients: etiology, incidence, and management. Cardiovasc Diagn Ther. 2017;7(3):S178–S185.

Spencer FA, Emery C, Lessard D, et al. The Worcester venous thromboembolism study: a population-based study of the clinical epidemiology of venous thromboembolism. J Gen Intern Med. 2006;21:722–732.

Streiff MB. Association between cancer types, cancer treatments, and venous thromboembolism in medical oncology patients. Clin Adv Hematol Oncol. 2013;11(6):349–357.

Timp JF, Braekkan SK, Versteeg HH, et al. Epidemiology of cancer-associated venous thrombosis. Blood. 2013;122(10):1712–1723.

White C, Noble SIR, Watson M, et al. Prevalence, symptom burden, and natural history of deep vein thrombosis in people with advanced cancer in specialist palliative care units (HIDDen): a prospective longitudinal observational study. Lancet Haematol. 2019;6:e79–88.

2Rizikové faktory a patofyziologické souvislosti

Jana Hirmerová, Luboš Holubec

Úvod

Etiologie tromboembolických komplikací u nemocných s malignitou je multifaktoriální, uplatňují se různé mechanické i humorální vlivy související s nádorovým onemocněním a zasahující do všech složek Virchowovy triády. První složkou triády je poškození cévní stěny, které může být následkem přímé invaze nádoru do cévní stěny, přítomnosti centrálního žilního katétru a též protinádorové a podpůrné léčby a poškození endotelu. Druhou složku představuje hyperkoagulační stav (porucha rovnováhy mezi anti- a prokoagulačními faktory v krvi vlivem nádoru samotného nebo jeho léčby). Třetí součástí triády je zpomalení nebo zastavení krevního proudu, způsobené např. imobilizací či tlakem nádoru na cévu. Následující text se věnuje zejména hyperkoagulačnímu stavu navozenému onkologickým onemocněním.

Zhoubné bujení a hemostatický systém jsou úzce propojeny a vzájemně se ovlivňují. Malignita vede k protrombotickému posunu hemostatického systému a naopak, aktivace koagulace pravděpodobně stimuluje růst a diseminaci nádoru. Deregulace hemostázy se může projevit subklinickým hyperkoagulačním stavem či symptomatickou trombózou velkých cév nebo také diseminovanou intravaskulární koagulopatií. Často zmiňovaná je tzv. thrombophlebitis migrans, tj. migrující povrchová tromboflebitida, vyskytuje se jako paraneoplastický syndrom typicky u adenokarcinomů (nejčastěji pankreatu).

Obecné rizikové faktory tromboembolické nemoci (TEN) u onkologických nemocných jsou zmíněny i v jiných kapitolách, zde jsou shrnuty v tabulce 2.1. Dobře pochopitelné jsou klinické rizikové faktory, v mnoha případech máme vysvětlení i pro protrombotický efekt onkologické léčby. Vlastní molekulární mechanismy způsobující predispozici onkologických nemocných k TEN jsou složité a mnohočetné, u jednotlivých malignit mohou být tyto mechanismy různě zastoupeny a kombinovány.

K aktivaci hemostázy dochází buď přímo – prostřednictvím faktorů exprimovaných či produkovaných nádorovými buňkami, nebo nepřímo – interakcí s „hostitelskými“ buňkami.

Tab. 2.1 Protrombotické rizikové faktory u pacientů s malignitou

Faktory související s pacientem

Faktory související s malignitou

Faktory související s léčbou malignity

vyšší věk

imobilizace

obezita

komorbidity

anamnéza předchozí TEN

trombofilie

vysoký počet leukocytů a trombocytů

lokalizace nádoru:

mozek, pankreas, ledviny,

žaludek, plíce, močový měchýř, gynekologické nádory, hematoonkologická onemocnění pokročilé stadium nádoru

časně po stanovení diagnózy

operace

chemoterapie a hormonální léčba

antiangiogenní léčba

léky stimulující erytropoezu

krevní transfuze

centrální žilní katétr

TEN – tromboembolická nemoc

2.1Přímé protrombotické mechanismy

2.1.1Tkáňový faktor (TF)

Tkáňový faktor (TF) je transmembránový protein, který funguje jako hlavní spouštěč koagulace. Za normálních okolností není TF uvolňován do cirkulace v solubilní formě. Je výrazně exprimován v buňkách subendotelu, např. ve fibroblastech, pericytech a myocytech cévní stěny, a v případě cévního poškození aktivuje zevní cestu koagulace. Exprese TF byla popsána u mnoha typů nádorových buněk – u sarkomu, maligního melanomu, neuroblastomu, lymfomů, nádorů gastrointestinálního traktu (pankreas a kolorektální karcinom), nádorů ovarií a akutní promyelocytární leukemie. Intenzita exprese TF nádorovými buňkami přímo souvisí s dediferenciací nádorových buněk. U karcinomu pankreatu a ovaria byla prokázána asociace nádorové exprese TF s rizikem TEN.

2.1.2Mikropartikule (MP)

Mikropartikule (MP) jsou malé membránové vezikuly (průměr 0,1–1 µm), uvolňované z apoptotických či aktivovaných normálních buněk a také z maligních buněk. Jejich složení je značně variabilní dle jejich původu. Vždy však nesou na svém povrchu glykoproteiny, exprimované taktéž na povrchu buněk.

MP se vyznačují výraznou prokoagulační aktivitou, což je dáno expresí TF na jejich povrchu, dále je na jejich povrchu přítomen fosfatidylserin, jenž poskytuje negativně nabitý povrch pro tvorbu komplexů koagulačních faktorů. Asociace TF-pozitivních MP a tromboembolických komplikací byla rovněž prokázána u karcinomu pankreatu.

2.1.3Podoplanin

Podoplanin je sialoglykoprotein, je exprimován např. fibroblasty či endotelem lymfatických cév. Je schopen vyvolat aktivaci a agregaci destiček. Aberantní exprese podoplaninu byla popsána u nádorů střeva, plic, ovaria, mozku či u seminomu. Souvislost s TEN byla prokázána u primárních tumorů mozku. Předpokládá se, že sekrece podoplaninu do krve má vliv na vznik trombózy v lokalizaci vzdálené od primárního nádoru.

2.1.4Inhibitor aktivátoru plasminogenu (PAI-1)

Inhibitor aktivátoru plasminogenu (plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1) je klíčovým inhibitorem fibrinolýzy. Zvýšená exprese PAI-1 byla zjištěna u buněk karcinomu pankreatu a rovněž byla popsána i korelace s výskytem tromboembolických komplikací.

2.1.5Rakovinný prokoagulant (CP)

Rakovinný prokoagulant (cancer procoagulant, CP) je kalcium dependentní cysteinová proteináza, která se vyskytuje v nádorové a fetální tkáni, nikoli ve zdravých diferencovaných buňkách lidského organismu. CP je schopen přímo aktivovat koagulační faktor X (tj. nezávisle na komplexu TF / faktor VIIa). CP byl detekován u nemocných s akutní promyelocytární leukemií, maligním melanomem, nádory tlustého střeva, karcinomem prsu, plic a ledvin. U akutní promyelocytární leukemie je CP exprimován v blastech v kostní dřeni při vypuknutí choroby, po dosažení remise vymizí.

2.1.6Nádorová produkce destičkových agonistů

Mezi agonisty destičkových funkcí patří adenosindifosfát a trombin. Ty jsou rovněž produkovány nádorovými buňkami. Zvýšená hladina trombinu byla nalezena u pacientů s karcinomem pankreatu.

2.2Nepřímé protrombotické mechanismy

Interakce nádorových buněk s „hostitelskými“ buňkami – trombocyty, leukocyty a endoteliálními buňkami – může rovněž spustit řadu protrombotických mechanismů a vyústit v tromboembolickou komplikaci.

2.2.1Mikropartikule (MP)

TF-pozitivní MP mohou být tvořeny nejen nádorovými buňkami, ale také endoteliemi, trombocyty a monocyty, aktivovanými v důsledku nádorového procesu, resp. působením zánětlivých cytokinů uvolňovaných nádorovými buňkami.

2.2.2Solubilní zánětlivé cytokiny a proangiogenní a růstové faktory

Nádorové buňky syntetizují a secernují různé zánětlivé cytokiny s trombogenním účinkem. Patří sem zejména tumor necrosis factor alpha (TNF-α) a interleukin 1beta (IL-1β). Dále jsou mnohé maligní buňky schopny uvolňovat endoteliální růstový faktor (vascular endothelial growth factor, VEGF), fibroblastový růstový faktor (basic fibroblast growth factor, bFGF) a růstový faktor granulocytů (granulocyte colony stimulating factor, G-CSF). Tyto faktory vedou k prokoagulačním změnám na endotelu (exprese TF; produkce PAI-1; downregulace trombomodulinu, tj. proteinu zapojeného do aktivace přirozených inhibitorů koagulace; upregulace adhezivních molekul).

2.2.3Adhezivní molekuly

Nádorové buňky mají schopnost exprimovat specifické adhezivní molekuly, které jim umožňují interakci s cévní stěnou a krevními buňkami. Následkem této adheze a interakce je navození prokoagulačního fenotypu endotelií, leukocytů a trombocytů.

2.2.4Neutrofilní extracelulární pasti (NETs)

Neutrofilní extracelulární pasti (neutrophil extracellular traps, NETs) jsou extracelulární sítě tvořené neutrofily, obsahují vlákna fragmentovaného chromatinu a specifické antimikrobiální proteiny z granul neutrofilů a slouží primárně k zachycení a imobilizaci bakterií. Ukazuje se, že tvorba NET je také asociována s malignitou. „NETóza“ může rovněž přispívat např. k aktivaci endotelových buněk a přítomnost struktur NET poskytuje jakousi výstelku usnadňující adhezi a agregaci destiček.

2.2.5Muciny

Některé typy karcinomů produkují muciny. Kvůli aberantnímu složení těchto mucinů dochází k vazbě selektinu, k adhezi s krevními buňkami a k tvorbě mikrotrombů. Podle některých studií jsou adenokarcinomy produkující mucin (zejména karcinom pankreatu, plic či gastrointestinálního traktu) spojeny s vysokým rizikem TEN.

2.2.6Hypoxie

Nádor vytváří hypoxické mikroprostředí, což navozuje endoteliální dysfunkci a v jejím důsledku dochází ke zvýšené expresi adhezních molekul, zvýšené produkci proagregačních a antifibrinolytických faktorů.

2.3Markery aktivace koagulace

Protrombotický stav u nádorových onemocnění lze laboratorně prokázat zvýšenou hladinou některých markerů, např. komplexů trombin-antitrombin, fragmentů protrombinu F1+F2, fibrinopeptidu A a B, PAI-1, D-dimeru, MP, P-selektinu a dalších. Studie zaměřené na význam stanovení těchto biomarkerů při stratifikaci rizika TEN u onkologických pacientů stále probíhají. Vzhledem k multifaktoriální etiologii tromboembolických projevů u malignit i k mnoha interakcím jednotlivých dějů však zatím nelze použít k takovému účelu jeden specifický biomarker a doporučuje se spíše využití skórovacího modelu zahrnujícího kombinaci více klinických faktorů i laboratorních ukazatelů, např. Khoranovo skóre.

Rovněž probíhá výzkum zaměřený na využití trombotických biomarkerů k odhadu prognózy u onkologických nemocných.

Závěr

Nádorové buňky (jak u solidních tumorů, tak u hematoonkologických onemocnění) aktivují trombotický děj mnoha mechanismy, které lze v podstatě shrnout jako prokoagulační, proagregační a antifibrinolytické. Tyto procesy jsou zároveň úzce propojeny s regulací nádorového růstu, progrese a diseminace. Znalost biologických mechanismů asociace malignity s trombózou může pomoci k lepší stratifikaci rizika u jednotlivých typů zhoubných onemocnění a k individualizaci prevence a léčby TEN v onkologii. Další výzkum v této oblasti by měl být zaměřen i na možnost cíleného zásahu k současnému ovlivnění jak rakovinného, tak trombotického procesu.

Literatura

Abdol Razak NB, et al. Cancer-associated thrombosis: An overview of mechanisms, risk factors, and treatment. Cancers. 2018;10:380.

Falanga A, Marchetti M, Russo L. The mechanisms of cancer-associated thrombosis. Thromb Res. 2015;135:S8–S11.

Falanga A, Marchetti M, Vignoli A. Coagulation and cancer: biological and clinical aspects. J Thromb Haemost. 2013;11:223–33.

Noble S, Pasi J. Epidemiology and pathophysiology of cancer-associated thrombosis. Br J Cancer. 2010;102:S2–S9.

3Onkologický screening upacientů sžilní tromboembolií

Debora Karetová

Úvod

Od dávné doby, kdy Armand Trousseau (1865), nebo dokonce ještě dříve Jean Baptiste Bouillaud (1823) popsali souvislost žilní trombózy anádorového onemocnění, je tato souvztažnost vpovědomí většiny lékařů. Astejně jako tomu bylo vreálném případu usamotného Trousseaua (uněhož trombóza povrchové žíly signalizovala posléze zjištěný novotvar gastrointestinálního traktu), známe zliteratury ipřípady, že žilní trombóza (aplicní embolie) může stanovení diagnózy maligního onemocnění předcházet.

Stímto faktem souvisí dva okruhy problémů:

•jak optimálně žilní tromboembolii unemocných snádory předcházet (rozsah profylaxe urůzných kategorií onkologických pacientů, optimální skupina/přípravek),

•anaopak, do jaké míry vyšetřovat nemocné sžilní tromboembolií scílem odhalit okultně probíhající maligní proces (klinicky němě) azachytit ho včasnější alépe kurabilní fázi.

Vdalším textu této kapitoly se budeme věnovat pouze vztahu rozsahu onkologického screeningu unemocných, ukterých je diagnostikována žilní trombóza a/nebo plicní embolie.

Vtéto souvislosti je nutno objasnit několik okruhů problému.

3.1Prevalence okultních nádorů unemocných sneprovokovanou žilní trombózou

Venózní tromboembolismus může být první manifestací dosud nepoznané malignity aje nutné vědět, ojak velký problém se jedná. Vminulosti se nejběžněji uvádělo, že až 10 % nemocných stzv. idiopatickou tromboembolickou nemocí (TEN) může mít v1–2letém horizontu diagnostikován zhoubný nádor. Platí stále toto číslo?

Dvě nedávno publikované studie ukazují na mnohem nižší četnost nádorů vdané populaci. Vroce 2015 byla publikována vKanadě multicentrická studie SOME (Screening for occult malignancy in patients with idiopathic venous thromboembolism), dodnes největší prospektivní studie, která měla za cíl primárně určit význam limitovaného aextenzivního screeningu unemocných sidiopatickou trombózou (význam obou přístupů bude probírán následně). Ta současně odhalila, že pouze u3,9 % nemocných byl v12měsíčním horizontu zjištěn nádor. Obdobně koncipovaná francouzská studie MVTEP určila incidenci nádoru během 2 let sledování v6,3 % ze všech nemocných sidiopatickou TEN. Ivelká metaanalýza 10 studií provedená skupinou Nicka van Ese ukázala poloviční prevalenci náhodně zjištěných maligních procesů unemocných snejasně vzniklou TEN oproti datům zroku 2008.

Jaké mohou být příčiny poklesu zjištěné prevalence? Hodně záleží na věku pacientů, kteří byli do jednotlivých studií zařazeni – ve studii MVTEP byla čtvrtina nemocných mladších 50 let, ve studii SOME byl průměrný věk 53 let. Základem rozdílu výsledků jednotlivých studií může být kromě věku ito, zda již vstupně – vdobě diagnostiky žilní trombózy nebo plicní embolie – nebyla vysoká suspekce na tumor azda tito nemocní nebyli pak započítáni ve starších studiích do nemocných s„odhaleným“ maligním procesem ve screeningu.

3.2Je adekvátní limitovaný, nebo extenzivní onkologický screening uidiopatických trombóz / plicních embolií?

Cílem odhalení tumoru včasné fázi je snaha oradikální kurabilitu stavu, sčímž pak souvisí možnost snížení mortality na onkologické onemocnění. Ktomu se nabízí myšlenka na extenzivní pátrání po příčině vzniku žilní trombózy nebo plicní embolie ujedinců, kteří nemají žádné onemocnění sprokoagulačním potenciálem, nelze unich vypátrat ani jakýkoliv „spouštěč“ (trigger) vzniku trombózy anení ani přítomen terén hereditární trombofilie. Současně se nabízí, že časné odhalení nádoru ačasné zahájení jeho léčby mohou odvrátit potenciální recidivu TEN acelkově zlepšit prognózu nemocného.

Důležité je definovat, co je základní aco rozšířený onkologický screening unemocných sidiopatickou žilní trombózou:

•Základní onkologický screening vychází zpečlivě odebrané osobní irodinné anamnézy az fyzikálního vyšetření jedince. Dále do něho zahrnujeme provedení skiagramu hrudníku, stanovení biochemických základních vyšetření (krevní obraz, jaterní testy, chemické vyšetření moči, případně kalcemie) ataké onkologický screening adekvátní věku apohlaví (pátrání po kolorektálním karcinomu, rakovině čípku děložního aprsů, karcinomu prostaty) – to vše dle příslušných národních preventivních programů.

•Extenzivní screeningové programy kvýše uvedenému připojují obvykle ultrasonografické vyšetření břicha, CT hrudníku, břicha apánve, případně iFDG-PET/CT vyšetření.

Recentně publikovaná studie Philippa Robina IPDMA ukázala, že extenzivní vyšetřovací strategie přináší vyšší detekci nádorů. Okultně probíhající nádor byl zjištěn u21 z885 nemocných (2,4 %) při limitovaném vyšetření oproti 50 ze 1116 pacientů (4,5 %) při extenzivním vyšetření. Ztohoto vychází dvojnásobně vyšší detekce nádoru, pokud užijeme CT, nebo dokonce PET/CT. Překvapivě se ale statisticky nelišily zjištěné nádory včasnosti odhalení (dle iniciálního stagingu) ani následně vmortalitě na odhalený nádor.

Nejvíce by se nabízelo, že optimální modalitou pro hledání okultního tumoru je

FDG-PET/CT, protože jde dnes onejcitlivější metodu diagnostiky istagingu vonkologii. Ve studii MVTEP nebyla ale touto metodou shledána iniciálně vyšší četnost nádorů, nicméně po 2 letech sledování nemocných byla ve skupině vyšetřené pomocí PET/CT nižší incidence nádoru. Pouze 1 případ ze 186 extenzivně vyšetřených měl následně zjištěnu diagnózu tumoru na rozdíl od 9 ze 193 při základním vyšetření.

Není tedy vsoučasnosti stále definitivně jasné, zda rozsáhlé vyšetření spoužitím nákladných postupů zlepšuje přežití takto extenzivně vyšetřených pacientů ačasněji odhalených nádorů azda je nižší jejich morbidita (tab. 3.1).

Tab. 3.1 Limitovaný versus extenzivní screening nádoru unemocných sneprovokovanou tromboembolickou nemocí – hlavní studie

Studie

Design

Typ intervence

Výsledek (počty zjištěných nádorů)

Závěr

Carrier, 2015

n = 854, RCT

limitovaný screening vs. limitovaný + CT břicha

19 vs. 14,

p = 0,28

Robin, 2016

3.3Lze identifikovat rizikové faktory okultní malignity unemocných sneprovokovanou tromboembolickou nemocí apodle nich řídit rozsah screeningu?

Table of Contents

Editorka

Autoři

Recenzentka

Předmluva

1 Epidemiologie, prognóza a incidence tromboembolické nemoci u onkologických pacientů

1.1 Prognóza pacientů s žilní trombózou

1.2 Výskyt žilní trombózy

1.2.1 Výskyt žilní trombózy v běžné populaci

1.2.2 Stavy spojené s žilním tromboembolismem

1.3 Tromboembolická nemoc (TEN) v onkologii

1.3.1 Incidence TEN u onkologických pacientů

1.3.2 Vliv typu nádoru

1.3.3 Vliv stadia maligního onemocnění

1.4 Rekurence žilní trombózy

2 Rizikové faktory a patofyziologické souvislosti

2.1 Přímé protrombotické mechanismy

2.1.1 Tkáňový faktor (TF)

2.1.2 Mikropartikule (MP)

2.1.3 Podoplanin

2.1.4 Inhibitor aktivátoru plasminogenu (PAI-1)

2.1.5 Rakovinný prokoagulant (CP)

2.1.6 Nádorová produkce destičkových agonistů

2.2 Nepřímé protrombotické mechanismy

2.2.1 Mikropartikule (MP)

2.2.2 Solubilní zánětlivé cytokiny a proangiogenní a růstové faktory

2.2.3 Adhezivní molekuly

2.2.4 Neutrofilní extracelulární pasti (NETs)

2.2.5 Muciny

2.2.6 Hypoxie

2.3 Markery aktivace koagulace

3 Onkologický screening u pacientů s žilní tromboembolií

3.1 Prevalence okultních nádorů u nemocných s neprovokovanou žilní trombózou

3.2 Je adekvátní limitovaný, nebo extenzivní onkologický screening u idiopatických trombóz / plicních embolií?

3.3 Lze identifikovat rizikové faktory okultní malignity u nemocných s neprovokovanou tromboembolickou nemocí a podle nich řídit rozsah screeningu?