Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy

Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována a šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno.

doc. MUDr. Alexandr Poprach, Ph.D., a kolektiv

Zhoubné nádory močového měchýře

Kompletní seznam autorů je na stranách 9–10.

Recenzent:

prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D.

Kapitola 9.3.1 byla podpořena grantem MZ ČR – RVO Thomayerova nemocnice – TN 0064190.

Kapitola 9.3.3 byla podpořena Agenturou pro zdravotnický výzkum České republiky, projekt č. NV19-08 -00250.

Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s.

© Grada Publishing, a.s., 2021

Cover Photo © depositphotos.com 2021

Vydala Grada Publishing, a.s. U Průhonu 22, Praha 7

jako svou 8004. publikaci

Odpovědná redaktorka Jindřiška Bláhová

Sazba a zlom Jaroslav Kolman

Počet stran 168

Praha 2021

Názvy produktů, firem apod. použité v knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno.

Postupy a příklady v této knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění však pro autory ani pro nakladatelství nevyplývají žádné právní důsledky.

ISBN 978-80-271-4197-5 (ePub)

ISBN 978-80-271-4196-8 (pdf)

ISBN 978-80-271-2503-6 (print)

Seznam autorů

Editor

doc. MUDr. Alexandr Poprach, Ph.D.

Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno Lékařská fakulta Masarykovy univerzity, Brno

Autoři

MUDr. Antonín Brisuda, FEBU, Ph.D.

Urologická klinika 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole

doc. MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D.

Onkologická klinika 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní Thomayerovy nemocnice, Praha

MUDr. Otakar Čapoun, Ph.D., FEBU

Urologická klinika 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze

prof. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D.

Institut biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity, Brno

Ústav zdravotnických informací a statistiky České republiky

doc. MUDr. Lenka Foretová, Ph.D.

Oddělení epidemiologie a genetiky nádorů, Masarykův onkologický ústav, Brno

Mgr. Jaroslav Juráček, Ph.D.

CEITEC, Masarykova univerzita, Brno

MUDr. Jana Katolická, Ph.D.

Onkochirurgické oddělení, Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně

MUDr. Milan Král, Ph.D.

Urologická klinika Lékařské fakulty Univerzity Palackého a Fakultní nemocnice Olomouc

RNDr. Denisa Krejčí

Institut biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity, Brno

Ústav zdravotnických informací a statistiky České republiky

MUDr. Pavel Krupa, Ph.D.

Klinika radiační onkologie, Masarykův onkologický ústav, Brno

Lékařská fakulta Masarykovy univerzity, Brno

MUDr. Jan Křístek, Ph.D.

Oddělení radiologie, Masarykův onkologický ústav, Brno

Lékařská fakulta Masarykovy univerzity, Brno

MUDr. Radek Lakomý, Ph.D.

Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno

Lékařská fakulta Masarykovy univerzity, Brno

MUDr. Jiří Navrátil, Ph.D.

Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno

Lékařská fakulta Masarykovy univerzity, Brno

RNDr. Lucie Pehalová

Institut biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity, Brno

Ústav zdravotnických informací a statistiky České republiky

MUDr. Kristýna Pivovarčíková, Ph.D.

Šiklův ústav patologie, Fakultní nemocnice Plzeň

doc. MUDr. Alexandr Poprach, Ph.D.

Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno Lékařská fakulta Masarykovy univerzity, Brno

MUDr. Aneta Rozsypalová

Onkologická klinika 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní Thomayerovy nemocnice, Praha

prof. RNDr. Ondřej Slabý, Ph.D.

CEITEC, Masarykova univerzita, Brno

MUDr. Michal Standara

Oddělení radiologie, Masarykův onkologický ústav, Brno

doc. MUDr. Michal Staník, Ph.D.

Oddělení urologické onkologie, Masarykův onkologický ústav, Brno

Lékařská fakulta Masarykovy univerzity, Brno

Mgr. Petra Veselá

CEITEC, Masarykova univerzita, Brno

Předmluva

V poslední době jsme svědky rychlého pokroku v diagnostice a léčbě řady onkologických onemocnění. Bohužel u mnoha z nich je patrný též nárůst incidence. Typickým příkladem těchto atributů jsou i zhoubné nádory močového měchýře.

V rámci diagnostiky se čím dál více vylepšují endoskopické možnosti, taktéž neinvazivní diagnostické techniky charakteru tekuté biopsie se zřejmě brzy dostanou do klinické praxe. Vývoj a zdokonalování zobrazovacích metod nestojí stranou. Nejedná se jen o pokrok v rámci výpočetní tomografie, ale především vizualizace nádoru a jeho vztahu ke stěně močového měchýře a okolí za pomoci magnetické rezonance představuje novou dimenzi v neinvazivním stagingu tohoto onemocnění. Poznání mnoha patogenetických procesů kancerogeneze zhoubných nádorů močového měchýře umožňuje kromě obvyklé typizace histologických jednotek i jejich další subtypizaci, která vypovídá o charakteru a chování dané histologické jednotky, ale nově i o možné prognostické hodnotě. Naprostými novinkami v této oblasti jsou i objevy možných prediktivních faktorů pro různé typy terapie, které umožňují cílení účinné, ale někdy nákladné a potenciálně toxické léčby.

V rámci chirurgické léčby dochází k výraznému zlepšování operačních technik neinvazivních i invazivních nádorů močového měchýře, které vede ke snížení počtu rekurencí, progresí a časných a/nebo pozdních komplikací. Nové techniky radioterapie zaručují zachování potenciální kurability v indikovaných případech uroteliálního karcinomu, opět se snížením počtu akutních a chronických nežádoucích účinků. Impozantní jsou též nové možnosti systémové léčby, kdy kromě nových typů cytostatik a cílené léčby se čím dál více uplatňuje imunoterapie checkpoint inhibitory, která již našla své neotřesitelné místo v léčbě lokálně pokročilých inoperabilních nebo metastatických nádorů močového měchýře. Velmi povzbudivé výsledky pak tato léčba prokazuje v perioperační indikaci a nově též i u svalovinu neinvadujících nádorů, kde imunoterapie, podle prvotních studií, snižuje jak riziko rekurence, tak progrese.

V této monografii jsme se pokusili o přehled důležitých informací zahrnujících jak diagnostické, tak léčebné možnosti. Snahou autorů této knihy je být co nejaktuálnější, to ale v současném tempu vývoje není jednoduché. Čtenář by neměl být zahlcený množstvím informací, ale měl by získat rychlou orientaci v popisované problematice. Posouzení, zda jsme vytyčené cíle splnili, přenecháváme již na vás.

Alexandr Poprach

Brno, únor 2021

1.Epidemiologie zhoubného novotvaru močového měchýře v České republice

Denisa Krejčí, Lucie Pehalová, Ladislav Dušek

Úvod

Hlavním zdrojem dat o epidemiologii zhoubných nádorů (ZN) je Národní onkologický registr (NOR).(1) NOR je v České republice jediným plošným zdrojem dat informujícím o klinickém stadiu nádorového onemocnění v době diagnózy. Dnes je NOR nedílnou součástí komplexní onkologické péče a při úplném pokrytí 100 % české populace obsahuje za období 1977–2017 více než 2,5 milionu záznamů. Registrace novotvarů je legislativně zakotvena a je povinná. Široké veřejnosti jsou data přístupná na webovém portálu epidemiologie nádorů na adrese www.svod.cz,(2) detailní informace o urologických malignitách lze nalézt na specializovaném portálu www.uroweb.cz.(3) U diagnózy ZN močového měchýře (C67) je u pacienta započítáno pouze první hlášené onemocnění pro tuto diagnózu. Toto omezení je provedeno na základě doporučení Mezinárodní agentury pro výzkum rakoviny.(4) Jako součást monitoringu vývoje české populace zpracovává Český statistický úřad údaje o demografické struktuře obyvatelstva ČR. Data postihují demografické charakteristiky populace, zejména celkový počet obyvatel, věkovou strukturu, očekávanou délku života atd.(5) Zdrojem údajů o populační mortalitě ZN v ČR je databáze příčin úmrtí, kterou rovněž zpracovává Český statistický úřad dle mezinárodních metodik na základě údajů z Listu o prohlídce zemřelého.(6)

1.1Zhoubné novotvary močového měchýře v České republice

Zhoubné novotvary močového měchýře jsou po nádorech prostaty a ledviny třetím nejčastějším maligním onemocněním v urologii a osmým nejčastějším zhoubným novotvarem kromě nemelanomových kožních nádorů v populaci ČR (3,7 % všech ZN bez C44). Podle posledních dostupných dat NOR z období 2013–2017 jde u mužů o pátou nejčastější malignitu kromě nemelanomových kožních nádorů (5,1 % všech ZN bez C44), u žen jsou ZN močového měchýře až na 14. místě (2,1 % všech ZN bez C44).

ZN močového měchýře byly v rámci onkologických diagnóz desátou nejčastější příčinou úmrtí v období 2013–2017 (3,0 % všech úmrtí na ZN). Z urologických diagnóz tvoří třetí nejčastější příčinu úmrtí po ZN prostaty a ZN ledviny. U mužů se jedná o osmou nejčastější příčinu úmrtí na ZN (3,8 % všech úmrtí na ZN), u žen zaujímají ZN močového měchýře 15. místo (1,9 % všech úmrtí na ZN).

1.2Trendy incidence, mortality a prevalence

Incidence ZN močového měchýře vykazovala dlouhodobě rostoucí trend přibližně do roku 2004, po tomto roce je patrná stabilizace trendu (obr. 1.1). V roce 2017 bylo v ČR nově diagnostikováno celkem 2155 případů, tedy 20,4 na 100 000 osob, což bylo o 1,3 % více v porovnání s předchozím rokem. U tohoto typu nádoru výrazně převažuje výskyt u mužů, poměr zastoupení mužů a žen v roce 2017 byl 2,9 : 1. Mortalita C67 je v dlouhodobém trendu stabilizovaná. V souvislosti se ZN močového měchýře v roce 2017 zemřelo 836 osob, tj. 7,9 úmrtí na 100 000 osob, což bylo o 2,6 % více než v předchozím roce. Prevalence ZN močového měchýře setrvale narůstá. K 31. 12. 2017 žilo v ČR 18 557 osob s tímto onemocněním, tj. 175,2 případu na 100 000 osob. Ve srovnání s předchozím rokem tak vzrostl počet žijících osob s touto diagnózou o 0,6 %. Prevalence ZN močového měchýře je v dlouhodobém trendu podobně jako incidence výrazně vyšší v populaci mužů než v populaci žen, poměr zastoupení mužů a žen v roce 2017 byl 2,6 : 1 (obr. 1.2).

Obr. 1.1 Vývoj incidence a mortality zhoubných novotvarů močového měchýře (C67) dle pohlaví, přepočet na 100 000 osob. Zdroj dat mortality: od roku 1994 Český statistický úřad.

Obr. 1.2 Vývoj prevalence zhoubných novotvarů močového měchýře (C67) dle pohlaví, přepočet na 100 000 osob

1.3Věk pacientů a klinické stadium

Věkové složení osob s hlášeným ZN močového měchýře je charakteristické převahou osob ve věku nad 60 let. V období 2013–2017 byl v ČR střední věk nově nemocných 71 let, 50 % pacientů bylo ve věku 64–78 let. U mužů je střední věk nemocných 70 let (50 % nemocných je ve věku 64–77 let), u žen 72 let (50 % nemocných je ve věku 65–80 let) (tab. 1.1). Dle zastoupení věkových skupin u nově nemocných v České republice bylo nejvíce pacientů ve věku 65–69 let (obr. 1.3). Nejvyšší věkově specifická incidence tohoto onemocnění byla zaznamenána ve věku nad 70 let (obr. 1.4).

Tab. 1.1 Základní epidemiologické charakteristiky zhoubných novotvarů močového měchýře (C67) v České republice

Muži

Ženy

Celkem

Incidence 1

absolutní počet (2017)

1590

565

2155

počet na 100 000 osob (2017)

30,5

10,5

20,4

podíl ze všech zhoubných novotvarů bez C44 (2013–2017)

5,1 %

2,1 %

3,7 %

kumulativní riziko vzniku nádoru do 75 let (2013–2017)

1,8 %

0,5 %

1,1 %

věk nemocných: medián (25–75% kvantil) (2013–2017)

70 (64–77)

72 (65–80)

71 (64–78)

pořadí ve srovnání evropských zemí dle ASR (W) 2

19.

17.–18.

18.–19.

Mortalita 3

absolutní počet (2017)

614

222

836

počet na 100 000 osob (2017)

11,8

4,1

7,9

podíl na mortalitě na zhoubné novotvary (2013–2017)

3,8 %

1,9 %

3,0 %

podíl na celkové mortalitě populace (2013–2017)

1,0 %

0,4 %

0,7 %

pořadí ve srovnání evropských zemí dle ASR (W) 2

20.–21.

10.–12.

18.–19.

Prevalence (k 31. 12. 2017) 1

absolutní počet

13 338

5219

18 557

počet na 100 000 osob

256,1

97,0

175,2

1 Národní onkologický registr, ÚZIS ČR

2 studie GLOBOCAN 2018, počet na 100 000 osob, věkově standardizováno na světový věkový standard

3 Český statistický úřad

Obr. 1.3 Věková struktura zhoubných novotvarů močového měchýře (C67) dle pohlaví, období 2013–2017

Obr. 1.4 Věkově specifická incidence zhoubných novotvarů močového měchýře (C67) dle pohlaví, období 2013 až 2017

Obr. 1.5 Zastoupení klinických stadií zhoubných novotvarů močového měchýře (C67) dle vydání TNM klasifikace, období 1983–2017

Obr. 1.6 Regionální srovnání incidence a mortality zhoubných novotvarů močového měchýře (C67) dle pohlaví – přepočet na 100 000 osob, období 2013–2017. Zdroj dat mortality: Český statistický úřad.

Obr. 1.7 Vývoj hrubé incidence novotvaru in situ (NIS) močového měchýře (D09.0a zhoubných novotvarů (ZN) močového měchýře (C67)

Z hlediska klinického stadia onemocnění dochází v průběhu času k výraznému zvýšení podílu časných stadií (klinické stadium I a II) mezi nově diagnostikovanými novotvary (obr. 1.5). V období 2013–2017 byly téměř tři čtvrtiny (73 %) nově diagnostikovaných ZN močového měchýře zachyceny v časném stadiu. Lze předpokládat, že tento faktor nejvýznamněji přispívá k dlouhodobé stabilizaci mortality.

1.4Regionální a mezinárodní srovnání

Regionální srovnání výskytu ZN močového měchýře mezi jednotlivými kraji ČR ukazuje značné rozdíly (obr. 1.6). Nejnižší hrubá incidence diagnostikovaných onemocnění v období 2013–2017 byla u mužů zaznamenána v Královéhradeckém kraji, u žen v Kraji Vysočina. Naopak nejvyšší hrubá incidence hlášených případů byla patrná pro Liberecký kraj.

Při srovnání s evropskými zeměmi je ČR na 18.–19. místě jak v incidenci ZN močového měchýře, tak i v mortalitě.(4) Incidence dle ASR (W) na 100 000 osob v ČR (11,7) je z okolních zemí srovnatelná se Slovenskem (10,8), výrazně nižší je v Rakousku (6,2) a naopak vyšší v Polsku (13,5) a Německu (15,7). Z okolních zemí je výrazně vyšší mortalita v Polsku (4,8), na Slovensku (4,0), v ČR a v Německu jsou hodnoty srovnatelné (u obou 2,9) a mírně nižší hodnoty jsou zaznamenány v Rakousku (2,7). Při srovnání poměru mortality k incidenci pak ČR dosahuje hodnoty plně srovnatelné s hodnotou pro Evropskou unii (ČR 0,25; EU 0,27).

1.5Novotvary in situ močového měchýře

Výrazný nárůst v recentním období je patrný pro novotvar in situ močového měchýře (D09.0), v posledních 10 letech se počet nových případů téměř zčtyřnásobil. V roce 2017 bylo v ČR nově diagnostikováno celkem 880 případů novotvarů in situ močového měchýře, tedy 8,3 na 100 000 osob. Na druhou stranu s narůstajícími novotvary in situ došlo v posledních letech ke stabilizaci až mírnému poklesu ZN močového měchýře (obr. 1.7).

Literatura

1.Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR. Národní zdravotnický informační systém (NZIS), Národní onkologický registr (NOR) [online]. [cit. 29. 9. 2020]. Dostupné z: http://www.uzis.cz/registry-nzis/nor.

2.Dušek L, Mužík J, Kubásek M, et al. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice [online]. Masarykova univerzita, 2005. [cit. 29. 9.2019]. Dostupné z: http://www.svod.cz. Verze 7.0 [2007].

3.Mužík J, Dušek L, Babjuk M, et al. Uroweb – webový portál pro analýzu a vizualizaci epidemiologie, diagnostiky a léčby urologických malignit [online]. Masarykova univerzita, Brno, 2020. [cit. 29. 9. 2020]. Dostupné z: http://www.uroweb.cz. Verze 1.6d.

4.Ferlay J, Ervik M, Lam F, et al. Global Cancer Observatory: Cancer Today [online]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2018. [cit. 29. 9. 2020]. Dostupné z: https://gco.iarc.fr/today.

5.Český statistický úřad. Demografická příručka 2017 [online]. [cit. 29. 9. 2020]. Dostupné z: https://www.czso.cz/csu/czso/demograficka-prirucka.

6.Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR. Národní zdravotnický informační systém (NZIS), List o prohlídce zemřelého (LPZ). [cit. 29. 9. 2020]. Dostupné z: http://www.uzis.cz/registry-nzis/list-prohlidce-zemreleho.

2.Etiologie apatogeneze nádorů močového měchýře

2.1Zevní etiologické faktory

Jiří Navrátil

Hlavním anejčastějším zevním rizikovým faktorem pro vznik karcinomů močového měchýře je kouření. Kuřáci mají až 4× vyšší riziko apředpokládá se, že se kouření podílí na vzniku více než poloviny karcinomů močového měchýře. Je všeobecně známa úzká vazba mezi délkou kuřáctví amnožstvím vykouřených cigaret avznikem karcinomu, ato ve všech úrovních močového ústrojí.

Mezi významné karcinogeny patří také aromatické aminy (naftylamin, ortotoluidin, benzen, aminobifenyl, benzidin adalší), využívané např. vchemickém, textilním či gumárenském průmyslu, anilin vprůmyslu barviv. Pro karcinogenitu je použití některých látek vprůmyslu zakázáno (benzidin, naftylamin). Určit rizikovost jednotlivých kancerogenů je velmi obtížné, zvláště proto, že se jedinci nesetkávají jen sjedním kancerogenem ataké uplyne dlouhá doba latence od expozice do vzniku karcinomu močového měchýře. Zrizikových léků je třeba upozornit na cyklofosfamid adříve používané analgetikum fenacetin, jejichž používání zvyšuje riziko vzniku uroteliálního karcinomu, zvláště nádorů ledvinné pánvičky. Ufenacetinu se udává expoziční dávka přibližně 5 kg, která je spojována svyšším rizikem vzniku rakoviny.(1, 2)

Chronická onemocnění močových cest také zvyšují riziko vzniku karcinomu močového měchýře, ato jak spinocelulárního, tak iz přechodného urotelu. Konkrétně se jedná oschistosomózu (dříve bilharzióza), parazitární onemocnění motolicí, česky krevničkou, vyskytující se nejčastěji vsubsaharské Africe. Vyšší riziko vzniku karcinomu močového měchýře mají ipacienti schronickou uroinfekcí, dlouhodobě zavedeným močovým katétrem či urolitiázou.

Genetické vlivy se podílí na vzniku až 10 % karcinomů močového měchýře. Vtéto souvislosti mluvíme zvláště oLynchově syndromu (blíže viz kapitola 2.2). Dále to jsou různé chromosomální delece či alterace aporuchy/polymorfismy genů pro jednotlivé enzymy (např. N-acetyltransferáza, glutathion S-transferáza) mající za úkol detoxikační procesy vorganismu.

Obecně řečeno, riziko vzniku karcinomu močového měchýře stoupá svěkem avyšší je také umužů než užen. Aprávě pohlavní hormony mohou hrát klíčovou roli ve vývoji aprogresi karcinomu močového měchýře. Unádorů vnižším stadiu je přítomna zvýšená exprese androgenového receptoru, zatímco upokročilých stadií bývá přítomna zvýšená exprese estrogenového receptoru.(1, 3)

Riziko vzniku karcinomu močového měchýře zvyšuje také ozáření pánve. Při léčbě karcinomu prostaty zevní radioterapií se toto riziko zvyšuje 1,4× apři léčbě gynekologických malignit 2–4×.(4)

Shrnutí pro klinickou praxi

Nejčastějším anejvýznamnějším zevním rizikovým faktorem vzniku karcinomů močového měchýře je kouření. Mezi další významné faktory patří průmyslové aromatické aminy, chronické záněty močových cest aurolitiáza. Genetické vlivy se podílejí na vzniku karcinomů močových cest přibližně v10 % anesmíme opomenout radioterapii voblasti pánve, která rovněž patří krizikovým faktorům.

Literatura

1.Matulay JT, Kamat A. Epidemiology and etiology of bladder cancer. UroToday [online]. 2020. [cit. 18. 3. 2020]. Dostupné z: https://www.urotoday.com/library-resources/bladder-cancer/111481-epidemiology-etiology-of-bladder-cancer.html.

2.Hurwitz M, Spiess PE, Garcia JA, et al. Urothelial and kidney cancers. Cancer Network [online]. 2016. [cit. 18. 3. 2020]. Dostupné z: https://www.cancernetwork.com/cancer-management/urothelial-and-kidney-cancers.

3.Miyamoto H, Yao JL, Chaux A, et al. Expression of androgen and oestrogen receptors and its prognostic significance in urothelial neoplasm of the urinary bladder. BJU Int. 2012;109:1716–1726.

4.Chrouser K, Leibovich B, Bergstralh E, et al. Bladder cancer risk following primary and adjuvant external beam radiation for prostate cancer. J Urol. 2008;179:S7–S11. doi: 10.1016/j.juro.2008.03.131.

2.2Dědičné příčiny spojené se vznikem nádorů močového měchýře

Lenka Foretová

Nádory močového měchýře mají vzrůstající incidenci vpopulaci. Přestože většina rizikových faktorů, které jsou uváděny vetiologii nádorů močového měchýře, spadá mezi faktory životního stylu aprostředí, genetické faktory mohou hrát také důležitou roli. Může se jednat opolygenní faktory, které ovlivňují metabolismus karcinogenů, především tabákového kouře, sloučenin aromatických aminů apolycyklických uhlovodíků. Mohou být součástí imonogenně podmíněných dědičných nádorových syndromů.(1, 2)

Je známo, že nádory močového měchýře se vyskytují svyšší frekvencí uLynchova syndromu au pacientů shereditárním retinoblastomem, nicméně vposlední době se ukázalo, že izárodečné mutace vjiných genech mohou být příčinou zvýšeného rizika nádorů močového měchýře.

Lynchův syndrom je dobře klasifikovaný dědičný nádorový syndrom svysokým rizikem onemocnění především nádory kolorekta, žaludku, užen nádory dělohy, ovarií, ale může přinášet irizika jiných, méně častých malignit. Hlavními příčinami jsou zárodečné mutace vDNA reparačních genech MLH1, MSH2, MSH6 aPMS2. Unosičů zárodečné mutace vgenu MSH2 bylo zjištěno, že kumulativní riziko onemocnění nádorem močového měchýře do 70 let věku je 12,3 % pro muže a2,6 % pro ženy.(3, 4)

Hereditární retinoblastom je velmi vzácný syndrom svysokým rizikem bilaterálního retinoblastomu, svývojem brzy po narození, ale is vysokým rizikem sekundárních nádorů, sarkomů, imimo radiační pole, jako jsou sarkomy femuru, leiomyosarkomy. Bylo popsáno izvýšené riziko nádorů močového měchýře.(5, 6) Gen RB1 je prvním popsaným tumor-supresorovým genem, který vedl ke stanovení Knudsonovy teorie dvou zásahů.

Při genetickém testování nádorů močového měchýře adalších uroteliálních nádorů bylo zjištěno, že je mezi pacienty významný podíl pacientů smožnou dědičnou dispozicí konemocnění. Samozřejmě vrozvoji nádorů močového měchýře iv tomto případě nejspíše hrají roli další faktory životního stylu, které přispívají kiniciaci nádorového růstu. Vpráci Nassara et al. bylo testováno 1038 pacientů suroteliálním karcinomem, u89 % pacientů se jednalo onádor močového měchýře, v62 % případů měl pacient idalší malignitu, jako je nádor prsu (18 %), nádor prostaty (17 %) nebo nádor tlustého střeva (12 %).(7) U11 % pacientů byla pozitivní rodinná anamnéza nádorů upříbuzných prvního nebo druhého stupně. Bylo překvapující, že u24 % testovaných pacientů byla zjištěna patogenní zárodečná mutace vgenech, které mají známá klinická rizika. Ztěchto pozitivně testovaných pacientů (203 případů) byly zjištěny mutace vgenu MSH2 u3,5 %, vgenu BRCA1 u2,3 %, BRCA2 u2,1 %, heterozygotní MUTYH mutace u2,0 %, ATM mutace u1,6 %, CHEK2 mutace u1,4 %, FH mutace u1,3 %, MITF mutace u1,2 %, MLH1 u1 % případů.

Zuvedeného výzkumu vyplývá, že se nádory močového měchýře vyskytují nejenom jako součást Lynchova syndromu, ale ijako součást dědičného syndromu karcinomu prsu avaječníků, způsobeného zárodečnými mutacemi vgenech BRCA1, BRCA2 nebo CHEK2. Bialelické mutace vgenu MUTYH jsou příčinou autosomálně recesivního syndromu mnohočetné střevní polypózy, podobného charakteru jako atenuovaná familiární adenomatózní polypóza.(8) Kromě rizika polypózy anádorů kolorekta jsou popsána izvýšená rizika karcinomu ovarií, močového měchýře ikožních nádorů. Heterozygotní (monoalelické) nosičství MUTYH mutace však dosud nemá jasně stanovená rizika onemocnění, předpokládá se pouze mírně zvýšené riziko nádorů kolorekta.

Bialelické mutace vgenu ATM způsobují autosomálně recesivně dědičný syndrom ataxia teleangiectasia, scerebelární ataxií udítěte, stelangiektaziemi bulbů, sdefektem imunity as vysokým rizikem maligních onemocnění. Monoalelické mutace jsou příčinou vyššího rizika karcinomu prsu.(9) Byla popsána izvýšená rizika nádorů gastrointestinálního traktu, prostaty, lymfoblastických malignit, ale pravděpodobně je možné iriziko jiných nádorů, jako například nádorů močového měchýře.

Bialelické mutace vgenu FH jsou příčinou autosomálně recesivního syndromu deficitu fumaráthydratázy se závažným metabolickým postižením dítěte, hypotonií, encefalopatií, psychomotorickou retardací. Monoalelická mutace způsobuje syndrom hereditární leiomyomatózy arenálního karcinomu/mnohočetné kožní aděložní leiomyomatózy. Jak významně je zvýšené riziko nádorů močového měchýře uheterozygotů FH mutace, zatím není známo.(10)

Vdalších studiích byly popsány podobné frekvence záchytu zárodečných mutací vgenech účastnících se procesu homologní rekombinace (11 %) nebo MMR (mismatch repair) procesu (8 %) uuroteliálních karcinomů,(11) vjiné studii byla zjištěna zárodečná mutace vgenech účastnících se homologní rekombinace u13 % testovaných nádorů močového měchýře.(12)

Genetické testování azjištění zárodečných mutací vgenech pro Lynchův syndrom může být významným prediktorem léčby pomocí PD-1 aPD-L1 inhibitorů, mutace vgenech ovlivňujících homologní rekombinaci mohou být prediktorem léčby PARP inhibitory.(7)

Shrnutí pro klinickou praxi

Genetické testování možné dědičné predispozice kuroteliálním nádorům může být důležité jak zhlediska možné predikce nádorových rizik upacienta iv jeho rodině, tak zdůvodu možné personalizované léčby. Nejsou jasná kritéria ke genetickému testování unádorů močového měchýře, nicméně časný věk do 45 let, obzvláště unekuřáků, vícečetná malignita, pozitivní rodinná anamnéza dalšího uroteliálního nádoru nebo nádorů kolorekta, prsu, ovarií by měly být stimulem kodeslání pacienta ke genetickému vyšetření. Genetické testování je dnes prováděno pomocí nové generace sekvenování (NGS), kdy je možné vyšetřit paralelně desítky rizikových genů azjistit důležité mutace. Následně lze cíleně předcházet nádorovým onemocněním upacienta idalších příbuzných vriziku.

Literatura

1.Hodgson SV, Foulkes WD, Eng CH, et al. Apractical guide to human cancer genetics. London: Springer-Verlag, 2014:142–143.

2.Martin CH, Leiser CL, O’Neil B, et al. Familial cancer clustering in urothelial cancer: apopulation-based case-control study. J Natl Cancer Inst. 2018;110:527–533. doi: 10.1093/jnci/djx237.

3.Goldberg H, Wallis CHJD, Klaassen Z, et al. Lynch syndrome in urologic malignancies-What does the urologist need to know? Urology. 2019;134:24-31. doi: 10.1016/j.urology.2019.07.004.

4.Van der Post RS, Kiemeney LA, Ligtenberg MJ, et al. Risk of urothelial bladder cancer in Lynch syndrome is increased, in particular among MSH2 mutation carriers. J Med Genet. 2010;47:464-470.

5.Ahmad I, Sansom OJ, Leung HY. Exploring molecular genetics of bladder cancer: lessons learned from mouse models. Dis Model Mech. 2012:323–332. doi: 10.1242/dmm.008888.

6.Leinwand GZ, Greenberg JW, Sholl AB, et al. Synchronous urothelial bladder and renal malignancies. Case report and review of urologic cancers in patients with familial Rb mutations. Urology. 2019;131:89–92. doi: 10.1016/j.urology.2019.05.026.

7.Nassar AH, Alaiwi SA, AlDubayan SH, et al. Prevalence of pathogenic germline cancer risk variants in high-risk urothelial carcinoma. Genet Med. 2019. doi: 10.1038/s41436-019-0720-x.

8.Plevová P. Nové poznatky ogeneticky podmíněných nádorech tlustého střeva apolypózách gastrointestinálního traktu. Klin Onkol. 2019;32(Suppl 2):2S97–2S108.

9.Koudová M, Puchmajerová A. Rizika solidních nádorů uheterozygotních přenašečů recesivních syndromů. Klin Onkol. 2019;32(Suppl 2):2S14–2S23.

10.Plevová P, Hladíková A, Tesařová M. Hereditární leiomyomatóza arenální karcinom – HLRCC/Mnohočetná kožní aděložní leiomyomatóza-MCUL. Klin Onkol. 2012;25:S55–S58.

11.Carlo MI, Ravichandran V, Srinavasan P, et al. Cancer susceptibility mutations in patients with urothelial malignancies. J Clin Oncol. 2019:JCO1901395.

12.doi: 10.1200/JCO.19.01395.Mandelker D, Zhang L, Kemel Y, et al. Mutation detection in patients with advanced cancer by universal sequencing of cancer-related genes in tumor and normal DNA vs guideline-based testing. JAMA. 2017;318:825–835.

2.3Molekulární patologie nádorů močového měchýře

Jaroslav Juráček, Petra Veselá, Ondřej Slabý

Karcinomy močového měchýře (KMM) představují mimořádně heterogenní skupinu onemocnění. Nejběžněji se vyskytujícím typem KMM diagnostikovaným až u90 % pacientů je uroteliální karcinom močového měchýře (UKMM), který je na základě TNM klasifikace ahistopatologického gradingu dělen na svalovinu neinvadující karcinomy, tzv. povrchové (NMIBC, non-muscle-invasive bladder cancer), asvalovinu invadující karcinomy, tzv. lokálně pokročilé (MIBC, muscle-invasive bladder cancer). Jednotlivé fenotypové varianty vykazují zcela odlišné biologické chování, průběh onemocnění ališí se metodikou terapie. Zatímco upovrchové formy často dochází krekurenci, ale jen zřídka tyto tumory progredují do svalovinu invadující formy, ulokálně pokročilých karcinomů dochází běžně krozvoji metastatického onemocnění.(1) Je zjevné, že rozdílné histopatologické iklinické znaky jsou dány rozdílnými genetickými změnami, aprávě detailní charakterizace genetických aepigenetických alterací může napomoci identifikovat klinicky relevantní biomarkery aterapeutické cíle.

2.3.1Molekulární biologie uroteliálního karcinomu

Vzhledem kmajoritnímu zastoupení je nejlépe molekulární patologie popsána uuroteliálních karcinomů močového měchýře, jejich vývoj však zdaleka neprobíhá uniformně apodle jasných pravidel. Vsoučasnosti je všeobecně přijímán tzv. two-pathway model (někdy také označovaný jako dual track), podle kterého vývoj povrchových asvalovinu invadujících karcinomů probíhá nezávisle aje podmíněn aberacemi vodlišných molekulárních drahách (obr. 2.1). Hypotéza je podpořena ipůvodem obou typů UKMM – zatímco low-grade povrchové tumory vyvstávají zuroteliální hyperplazie, agresivnější svalovinu invadující varianta vzniká buď progresí zplochých high-grade karcinomů in situ (CIS), nebo de novo jako invazivní tumory.(2)

Obr. 2.1 Zjednodušený model vývoje uroteliálního karcinomu močového měchýře. Na počáteční genetické alterace charakteristické pro preneoplastický urotel azahrnující delece důležitých nádorových supresorů itzv. forerunner genů navazuje two-pathway model, který alteracemi vodlišných signálních drahách vysvětluje vznik povrchových asvalovinu invadujících karcinomů. Upovrchové formy často dochází krekurenci (až 80 % případů), méně častěji tyto tumory progredují do svalovinu invadující formy (asi 20 %). Ulokálně pokročilých karcinomů dochází běžně krozvoji metastatického onemocnění (50 %).

Obecně lze ale říci, že některé molekulární aberace jsou společné pro všechny uroteliální karcinomy, anaznačují tak jednotný původ prekancerózních stavů, které až později vedou krozvoji zmíněných klinických fenotypů. Pravděpodobně nejčastější genetickou alterací (60–80 % případů UKMM), detekovanou napříč všemi stadii ihistopatologickými stupni onemocnění, je bodová mutace vpromotorové oblasti genu TERT (telomerázová reverzní transkriptáza). Tato mutace je pozorována již včasných stadiích onemocnění, někdy dokonce několik let před klinickou manifestací.(3)

Studie zaměřené na mapování genomu na celoorgánové úrovni odhalily několik kritických chromosomálních oblastí (3q22, 5q22-23, 9q21, 10p26, 13q14, a17q13), unichž dochází ke specifickým genetickým změnám. Iniciální klonální expanze preneoplastických buněk urotelu je charakterizována rozsáhlou delecí vregionu 13q14, kde je lokalizován gen RB1. Tuto deleci lze najít jak uneoplastických buněk, tak ubuněk, které zatím nevykazují morfologické změny. Mutace nebo hypermethylace genu RB1 však překvapivě nebyly, na rozdíl od nádorových buněk, vnormální mukóze detekovány. To vedlo kpřesvědčení, že klonální expanze je podmíněna dalšími geny nacházejícími se vtéto oblasti, které byly později pojmenovány jako tzv. forerunner geny amezi něž se řadí integrální membránový protein 2B (ITM2B), receptor pro lysofosfatidickou kyselinu (LPAR6), receptor pro motilin (MLNR), protein vázající se na vápník 39 (CAB39L) aGTPáza podobná ADP-ribozylačním faktorům 11 (ARL11). Předpokládá se, že jejich vyřazení může být potenciálně důležité pro vznik nádorů močového měchýře.(4)

Klíčové se zdají být také delece vrámci chromosomu 9, detekované uvíce než 50 % všech případů KMM. Mezi geny postižené vyřazením oblasti 9p21 patří inhibitory cyklin-dependentních kináz CDKN2A aCDKN2B kódující regulátory buněčného cyklu p16 ap14ARF ap15. Na dlouhém raménku 9q jsou naopak lokalizovány geny pro negativní regulátor signální dráhy hedgehog PTCH1 (Patched1), inhibitor buněčného cyklu DBC1 (deleted in bladder cancer protein 1, označovaný také BRINP1), negativní regulátor proteinu mTOR TSC1 areceptor NOTCH1, jehož inaktivace vede vkontextu KMM kprogresi onemocnění.(5)

Skutečnost, že jsou popsané aberace detekovány nejen uobou forem UKMM, ale také vpreneoplastických lézích azdravé tkáni ohraničující tumor, může znamenat, že se jedná ovelmi časné události vkancerogenezi urotelu močového měchýře, na které později two-pathway model navazuje.

Povrchové karcinomy močového měchýře

Povrchové karcinomy se vyznačují vyšší genomovou stabilitou, ve většině případů diploidním karyotypem anižším množstvím chromosomálních přestaveb. Typické jsou aktivační mutace onkogenů vedoucí kderegulaci buněčného cyklu azvýšené proliferaci buněk.

Svalovinu invadující karcinomy močového měchýře

2.3.2Epigenetické změny nádorů močového měchýře

Pro molekulární patogenezi onemocnění nejsou typické pouze změny na úrovni sekvence genů, ale také četné epigenetické modifikace zahrnující methylaci DNA, remodelaci chromatinu, modifikace histonů ataké zapojení nekódujících RNA.

2.3.3Molekulární klasifikace nádorů močového měchýře

Shrnutí pro klinickou praxi

Literatura

4.Guo CC, Czerniak B. Bladder cancer in the genomic era. Arch Pathol Lab Med. 2019;143:695–704.

Table of Contents

Seznam autorů

Předmluva

1. Epidemiologie zhoubného novotvaru močového měchýře v České republice

1.1 Zhoubné novotvary močového měchýře v České republice

1.2 Trendy incidence, mortality a prevalence

1.3 Věk pacientů a klinické stadium

1.4 Regionální a mezinárodní srovnání

1.5 Novotvary in situ močového měchýře

2. Etiologie a patogeneze nádorů močového měchýře

2.1 Zevní etiologické faktory

2.2 Dědičné příčiny spojené se vznikem nádorů močového měchýře

2.3 Molekulární patologie nádorů močového měchýře

2.3.1 Molekulární biologie uroteliálního karcinomu

2.3.2 Epigenetické změny nádorů močového měchýře

2.3.3 Molekulární klasifikace nádorů močového měchýře