Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy

Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována a šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno.

prof. MUDr. Pavel Trávník, DrSc.

Klinická fyziologie lidské reprodukce

Autor:

prof. MUDr. Pavel Trávník, DrSc.

REPROMEDA s.r.o., Brno-Bohunice

Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví, Praha

Recenzenti:

prof. PharmDr. Petr Babula, Ph.D.

Fyziologický ústav Lékařské fakulty Masarykovy univerzity, Brno

doc. MUDr. Tonko Mardešič, CSc.

Pronatal, Praha

Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s.

© Grada Publishing, a.s., 2022

Ilustrace na obálce a v knize prof. MUDr. Pavel Trávník, DrSc.

Vydala Grada Publishing, a.s.

U Průhonu 22, Praha 7

jako svou 8555. publikaci

Šéfredaktorka lékařské literatury MUDr. Michaela Lízlerová

Odpovědný redaktor MUDr. Alexandr Šír

Sazba a zlom Radek Hrdlička

Počet stran 314

Praha 2022

Vytisklo TISK CENTRUM s.r.o., Moravany u Brna

Názvy produktů, firem apod. použité v knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno.

Postupy a příklady v této knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění však pro autory ani pro nakladatelství nevyplývají žádné právní důsledky.

ISBN 978-80-271-4937-7 (ePub)

ISBN 978-80-271-4936-0 (pdf)

ISBN 978-80-271-1275-3 (print)

Děkujeme za finanční podporu vydání knihy společnosti Merck spol. s r. o.

Poděkování

V první řadě chci poděkovat vedení společnosti REPROMEDA s.r.o., jmenovitě MUDr. Kateřině Veselé, Ph.D., a prim. MUDr. Janu Veselému, CSc., za všestrannou podporu. Děkuji také týmu společnosti za vytváření vysoce odborného a inspirativního prostředí. Děkuji i všem sponzorům knihy, kteří podpořili její vydání, a šéfredaktorce lékařské literatury nakladatelství Grada Publishing MUDr. Michaele Lízlerové i ostatním pracovníkům redakce za ochotnou a pružnou spolupráci. V neposlední řadě děkuji své ženě Heleně za toleranci a příjemné domácí prostředí, potřebné k tvůrčí činnosti.

Děkujeme za finanční podporu vydání knihy společnosti Microtech IVF s.r.o.

Úvod

Abychom rozuměli diagnostice a léčbě neplodnosti páru, je nezbytné dobře znát fyziologické a patofyziologické principy těchto postupů. Mnohé z nich byly objasněny teprve v posledních letech a nevešly ve všeobecnou známost. Proto jsem přistoupil ke psaní této knihy.

Musíme mít na paměti, že morfologie a funkce ženského i mužského pohlavního ústrojí jsou do značné míry determinovány během jejich embryonálního vývoje. Funkce pohlavního ústrojí velmi těsně závisí na hormonálních a nervových regulacích, u nichž rozhodující úlohu mají centrální nervový systém a hypothalamo-hypofyzární soustava. Řízení reprodukce je v úzké souvislosti s ostatními endokrinními regulacemi a má mnoho společného u mužského a ženského reprodukčního systému, u obou pohlaví se uplatňují stejné hypofyzární i periferní hormony, jejich účinek se však liší.

Už na začátku prenatálního vývoje se linie gamet oddělí od buněk somatických a po kolonizaci základu pohlavní žlázy sice roste, diferencuje se a funguje ve spolupráci s buňkami somatické linie, nemísí se však s nimi, obě linie jsou nadále samostatné a všechny pohlavní buňky konkrétního člověka jsou potomky několika původních prvopohlavních buněk.

Pohlavní buňky se významně odlišují od buněk somatických, a to na mikroskopické i submikroskopické a částečně i na molekulární úrovni. Vztahy mezi gametami a buňkami somatickými mají řadu zvláštností a uplatňují se u nich specifické mechanismy. Vzájemné působení somatických buněk a gamet je rozhodující pro správný vývoj a funkci pohlavních buněk. Velmi specifický je i vzájemný vliv časného embrya a mateřského organismu, dvou intimně spjatých organismů, geneticky z poloviny a antigenně významně odlišných.

Pokud chceme úspěšně diagnostikovat a léčit poruchy plodnosti, je důležité si uvědomit, že morfologie a funkce jednak reprodukčních buněk, jednak i somatických buněk v reprodukci se uplatňujících, jsou determinovány geneticky a modifikovány epigenetickými mechanismy. Jak pohyblivost spermií, tak jejich schopnost aktivovat přeměnu oocytu v zygotu, tak produkce pohlavních hormonů i citlivost tkání na ně a všechny další procesy jsou ovlivněny dědičností. Genetické vyšetření často umožní určit příčinu selhání oplození nebo předpovědět, jak bude ženský nebo mužský organismus reagovat na hormonální léčbu.

Při hodnocení mužské plodnosti nemůžeme vycházet z jednoho parametru vyšetření ejakulátu, musíme si uvědomovat, že i u plodných mužů výrazně kolísá kvalita spermatogeneze v čase a v závislosti na řadě dalších faktorů, a to, co u jednoho může znamenat patologii, u druhého může znamenat normální stav neovlivňující plodnost, neboť interindividuální a intraindividuální variabilita množství a podílu pohyblivých spermií je vysoká. Abychom mohli výsledky odpovědně hodnotit, musíme znát fyziologii spermatogeneze.

Hodnocení ženské plodnosti je ještě složitější. Celá zásoba oocytů vznikla už před narozením ženy a současně se vznikem primordiálních folikulů startuje jejich postupný zánik apoptózou (proces označovaný jako atrezie). U některých žen může být tento proces rychlejší a dochází k předčasnému ovariálnímu selhání. Individuálně se také liší průběh dozrávání folikulů s oocyty, na což mají vliv genetické předpoklady, odchylky ve funkci endokrinního systému a další činitele. Ženskou plodnost ovlivňují i funkce vejcovodů a dělohy, kvalita receptorů pro hormony a mnoho dalších faktorů. Nemalou úlohu hraje imunitní systém, zejména v souvislosti s tolerancí embrya mateřským organismem.

Embryo samotné potřebuje ke svému vývoji velmi přesně definované prostředí, a pokud se vyvíjí in vivo, čile komunikuje s mateřským organismem. Tato komunikace je neobyčejně důležitá v období před implantací. Implantace embrya je děj obzvláště závislý na časové souhře stavu embrya a endometria, na kvalitě embrya a správném vývoji děložní sliznice v období před implantací.

Všechny uvedené děje se pokouším v knize charakterizovat, přitom vycházím z nejnovějších poznatků a ze znalostí ověřených klinickou praxí.

1. Fyziologické principy reprodukce

Tato kapitola je věnována úvodu do obecných principů lidské reprodukce. Jsou v ní probrány poznatky důležité pro pochopení procesů hormonální regulace reprodukčních funkcí, vývoje spermií a oocytů, procesu oplození a časné embryogeneze. Píše se tu o regulaci sexuálních funkcí z úrovně centrální nervové soustavy a hypothalamo-hypofyzárního systému, jsou popsány vlastnosti hormonů podílející se na regulaci sexuálních funkcí. Je charakterizována specifická stavba zárodečných buněk, principy signalizace mezi buňkami a tkáněmi. Konečně je stručně nastíněn embryonální vývoj pohlavního ústrojí se zaměřením na budoucí reprodukční funkce.

2. Fyziologie mužského pohlavního ústrojí

Tato kapitola zahrnuje průběh a řízení spermatogeneze, způsob uchovávání, modifikace a konzervace spermií v mužském pohlavním ústrojí, popis funkce přídatných pohlavních žláz a význam jejich sekretů pro funkci spermií. Je také popsána fyziologie koitu u muže, dále mechanismy erekce a ejakulace, složení ejakulátu a význam jeho složek pro funkci spermií a fyziologie spermií. Pokusil jsem se najít souvislost mezi kvalitativními a kvantitativními parametry spermií, resp. celého ejakulátu, a procesem jejich vzniku, tedy spermatogenezí a dozráváním spermií v mužských pohlavních cestách.

3. Fyziologie ženského pohlavního ústrojí

V této kapitole je popsán postnatální vývoj ovariálních folikulů od stadia primordiálního až po ovulující folikul, dále průběh ovariálního a menstruačního cyklu, jejich vztahy, děje odehrávající se v ovariu a endometriu v průběhu cyklů a vývoj hormonálních koncentrací. Pozornost je věnována fyziologii koitu u ženy zejména ve vztahu k reprodukci. Dále je rozebrán průběh ovulace, včetně závěrečných fází vývoje folikulu a oocytu. Je popsán způsob, jakým se dostává oocyt do vejcovodu a je v něm transportován, a pozornost je věnována také fyziologii samotného oocytu.

4. Oplození a časný embryonální vývoj

Tato kapitola zahrnuje poznatky o kapacitaci (procesu dozrávání) spermií a jejím významu pro oplození oocytu, o průběhu oplození a o fyziologii preimplantačního vývoje embrya. Dále je její obsah věnován vztahu vejcovodu a dělohy k vyvíjejícím se embryu a jejich vzájemnému ovlivňování, implantaci embrya, toleranci embrya mateřským organismem a hormonální regulaci na počátku těhotenství.

1Fyziologické principy reprodukce

1.1Centrální regulace reprodukčních funkcí ajejich ontogeneze

Reprodukční funkce jsou ovládány komplexním systémem záporných ikladných zpětných vazeb, zahrnujícím vyšší nervová centra včetně limbického systému, hypothalamus, adenohypofýzu apohlavní žlázy, do něhož zasahují desítky látek sendokrinní, parakrinní aautokrinní aktivitou. Reprodukční neuroendokrinní systém integruje zpětnovazebné signály aumožňuje udržet funkci gonád vpoměrně úzkých mezích potřebných pro jejich správnou funkci. Zpětnovazebné signály zgonád, vyjádřené koncentrací produkovaných hormonů, předávají informaci ostavu gonád hypothalamo-hypofyzárnímu systému, přičemž ten prostřednictvím gonadoliberinu (GnRH – gonadotropin-releasing hormone) zase řídí funkci gonád.

Struktury řídící reprodukční funkce mají úzký vztah ke strukturám řídícím energetický metabolismus astrukturám řídícím odpověď organismu na stresor. Pro reprodukci, zejména užen, je třeba dostatečný přísun energie pro vyvíjející se embryo aplod. Vztah stresu kreprodukci je poměrně složitý, všeobecně je možno konstatovat, že stres reprodukční procesy potlačuje.

Klíčovou úlohu vregulaci reprodukční osy, řízení sexuálního chování aemocí hraje hormon kisspeptin. Ten mimo jiné významně ovlivňuje hypothalamus, jenž pak stimuluje prostřednictvím GnRH sekreci jak luteinizačního hormonu (LH), tak ifolikuly stimulujícího hormonu (FSH), sekreci LH více. Působí přímo na gonadoliberinové neurony akoordinuje pulsatilitu gonadoliberinu aLH.

Vhypothalamu byla učlověka produkce kisspeptinu ijeho receptoru zjištěna zejména vnucleus infundibuli aarea preoptica (obr. 1.1). Mimo hypothalamus byla jeho produkce ireceptor zjištěny vamygdale, nucleus caudatus, nucleus cinguli, globus pallidus, hippokampu, gyrus fontalis medialis asuperior, nucleus accumbens, gyrus parahippocampalis, substantia nigra, putamen av thalamu, tedy voblastech ovládajících emoce, včetně sexuálního chování, strach, anxietu, náladu, ataké voblastech souvisejících sčichem.

Bližší detaily ochemickém složení afyziologických vlastnostech klíčových hormonů jsou uvedeny vkapitole 1.2.

Obr. 1.1 Jádra hypothalamu produkující převážné množství kisspeptinu

a– area preoptica, b – nucleus infundibuli, c – chiasma opticum, d – nervus opticus, e – hypofýza

1.1.1Limbický systém

Limbický systém je koordinačním centrem reprodukce, emocí asexuálního chování. Jeho definice se vyvíjela od začátků anatomie mozku aměnila se srozvojem neurofyziologie. Vsoučasné době jsou nejčastěji za jeho součásti považovány části mozkové kůry, podkorové oblasti ačásti diencefala. Zahrnuje orbitofrontální kůru, hippocampus, gyrus cinguli, amygdalu, hypothalamus, thalamus aventrální část striata (nucleus accumbens) (obr. 1.2). Vtomto systému jsou struktury sdominujícím vztahem kemocím, tedy amygdala, hypothalamus, gyrus cinguli aprefrontální kůra. Struktury limbického systému mají vztah kčichovému ústrojí.

Ve strukturách limbického systému jsou přítomny pohlavní hormony ijejich receptory, což svědčí oúloze pohlavních hormonů jako neurotransmiterů aneuromodulátorů vztahů mezi sexuálním chováním, emocemi areprodukcí.

Obr. 1.2 Schéma limbického systému

a– orbitofrontální kůra, b – gyrus cinguli, c – hippocampus, d – amygdala , e – hypothalamus, f – thalamus, g – nucleus accumbens

1.1.2Hypothalamo-hypofyzární systém

Hypothalamus je součástí diencefala (mezimozku), tvoří jeho ventrokaudální část. Těla neuronů hypothalamu vytvářejí řadu jader (obr. 1.3) anervová vlákna propojují hypothalamus sdalšími strukturami centrálního nervového systému. Hypothalamus prostřednictvím hypofýzy propojuje centrální nervový systém se systémem endokrinním. Je místem, které je nadřazeno převážné části všech neurovegetativních ahormonálních regulačních systémů. Pro úzké topické ifunkční sepětí hypothalamu ahypofýzy hovoříme ohypothalamo-hypofyzárním systému.

Obr. 1.3 Schéma uspořádání jader hypothalamu

a– nucleus preopticus (area preoptica), b – nucleus paraventricularis, c – areae hypothalamicae anteriores, d – nucleus supraopticus, e – nucleus arcuatus (nucleus infundibuli), f – areae hypothalamicae dorsales, g – nucleus dorsomedialis, h – nucleus ventromedialis, i– areae hypothalamicae posteriores, j – corpora mamillaria, k– chiasma opticum, l – nervus opticus

Gonadoliberinové neurony představují heterogenní populaci hypothalamických neuronů. Je jich přibližně 1500 avětšinou jsou lokalizovány vnucleus arcuatus ave střední části area preoptica (obr. 1.4). Mají četná vzájemná spojení ajejich výběžky procházejí tuberoinfundibulární drahou kportálnímu systému hypofýzy.

Obr. 1.4 Jádra hypotalamu produkující gonadotropiny

a– nucleus preopticus (area preoptica), b – nucleus arcuatus (nucleus infundibuli), c – chiasma opticum, d – nervus opticus, e – hypofýza

Jako hypothalamo-hypofyzární systém tedy označujeme morfologicky ifunkčně propojené části hypothalamu ahypofýzy (obr. 1.5), které se podílejí na regulaci řady funkcí organismu ahrají významnou úlohu vřízení reprodukce. Funkční spojení mezi hypothalamo-hypofyzárním systémem agonádami nazýváme hypothalamo-hypofyzární-gonadální osa (HHG).

Obr. 1.5 Hypothalamo-hypofyzární systém

a– chiasma opticum, b – adenohypofýza, c – neurohypofýza, d – neurony jader hypothalamu produkující hormony neurohypofýzy, e – neurony jader hypothalamu produkující tropní hormony, f, g – hypofyzární arterie přivádějící krev, h, i– hypofyzární vény odvádějící krev

Hypofýza je endokrinní žláza anatomicky spojená shypothalamem, uložená vprohlubni (sella turcica) kosti klínové. Skládá se zpředního laloku, zvaného adenohypofýza, azadního laloku, neurohypofýzy.

Adenohypofýza je tvořena trámci žlázových buněk shustou sítí krevních kapilár. Důležitý je portální systém cévního zásobení. Arteria hypophysialis, odstupující zvnitřní karotidy, přivádí krev do proximální kapilární sítě ve stopce hypofýzy, kde jsou do krve předávány hormony hypothalamu. Přes hypofyzární portální žíly se pak krev dostává do distální kapilární sítě vadenohypofýze. Hypothalamické hormony působí na buňky adenohypofýzy, jež pak do kapilár uvolňují vlastní hormony. Přes hypofyzární žílu krev odtéká do sinus cavernosus adále do velkého oběhu.

Na adenohypofýze rozlišujeme pars tuberalis, která obklopuje přední část stopky hypofýzy, pars distalis, která je umístěna ventrálně atvoří přibližně 75 % objemu předního laloku, arudimentární pars intermedia, která tvoří rozhraní sneurohypofýzou.

Buněk adenohypofýzy je několik typů. Hlavními typy jsou acidofilní buňky, kterých je přibližně 40 %, tvoří hormony působící přímo na periferní tkáně (somatotropní alaktotropní buňky), abazofilní buňky, kterých je přibližně 10 % akteré podle sekrece dělíme na gonadotropní (produkují FSH, LH), kortikotropní (produkují adrenokortikotropní hormon) athyreotropní (produkují thyreotropní hormon). Kromě žlázových buněk jsou vadenohypofýze obsaženy folikulostelární buňky, tvořící asi 10 % buněčné populace adenohypofýzy. Pocházejí zneuroektodermu, neobsahují sekreční granula atvoří trojrozměrnou síť, komunikují spolu pomocí „gap junctions“ (komunikační spojení, nexus neboli „skulinové spojení“) vlnou vápníkových iontů. Regulují činnost žlázových buněk autokrinním/parakrinním mechanismem.

1.1.3Reprodukční orgány uplodu av dětství

Hypothalamo-hypofyzární-gonadální osa (HHG) je aktivní uplodu vpolovině těhotenství, avšak utichá sblížícím se porodem vdůsledku negativní zpětné vazby zprostředkované placentárními hormony. Tato překážka je odstraněna při porodu, což vede kreaktivaci osy avzestupu koncentrace gonadotropinů.

Postnatální aktivace adeaktivace hypofýzy plodu

Při porodu jsou koncentrace gonadotropinů nízké uobou pohlaví. Placentární hormony jsou zcirkulace novorozence odstraněny během prvních dní po porodu, to vede kukončení zpětnovazebného útlumu funkce adenohypofýzy novorozence. Okolo 1. týdne po porodu začnou koncentrace FSH aLH stoupat avrcholí mezi prvním týdnem atřetím měsícem. Vtomto období je koncentrace FSH vyšší udívek akoncentrace LH vyšší uchlapců. Poté nastupuje přerušení pulsatilní aktivity gonadoliberinu za účasti GABA, NPY, glutamát anoradrenalin secernujících neuronů. Uchlapců koncentrace FSH aLH poklesnou do 6.–9. měsíce, uděvčat zůstává koncentrace FSH zvýšená do 3.–4. roku, koncentrace LH klesá stejně jako uchlapců.

Postnatální vývoj funkce varlat

Koncentrace testosteronu vpupečníkové krvi jsou unovorozených chlapců nízké, od 1. týdne po porodu nastupuje vrchol shodnotami odpovídajícími hodnotám pubertálním v1.–3. měsíci as poklesem kprepubertálním hodnotám přibližně v6. měsíci. Tyto změny vkoncentraci testosteronu vperiferní krvi odpovídají změnám vpočtu Leydigových buněk ve varlatech kojence. Koncentrace volného testosteronu není vysoká, protože zároveň se sekrecí testosteronu vzrůstá sekrece pohlavní hormony vázajícího globulinu (SHBG – sex hormone-binding globulin), takže většina testosteronu vkrvi je vázána na tento protein.

Aktivita testosteronu se projeví růstem penisu azměnami ve tkáni prostaty. Vzrůstá velikost varlat vsouvislosti se zmnožením zárodečných buněk iLeydigových aSertoliho buněk. Tento růst je následován mírným zmenšováním varlat ve druhém roce života.

Během dětství není exprimován androgenní receptor vSertoliho buňkách, anení tedy zahájena spermatogeneze. Chybění androgenního receptoru vysvětluje zvýšené koncentrace antimülleriánského hormonu (AMH), produkovaného Sertoliho buňkami, jehož sekrece proto nemůže být ovlivněna zpětnou vazbou prostřednictvím testosteronu.

Ve varlatech jsou přítomny jen spermatogonie aSertoliho buňky amalé množství Leydigových buněk. Sertoliho buňky jsou metabolicky aktivní, produkují estrogeny aAMH.

Postnatální vývoj funkce ovarií

Vpupečníkové krvi novorozenců obou pohlaví jsou vysoké koncentrace estradiolu, které rychle klesají během prvních postnatálních dnů. Ve věku jednoho týdne jsou koncentrace estradiolu nízké uobou pohlaví, avšak udívek začínají stoupat, což souvisí sendogenní produkcí estradiolu vovariálních folikulech. Na rozdíl od koncentrace testosteronu uchlapců koncentrace estradiolu uděvčat kolísají, což pravděpodobně souvisí scyklickým dozráváním folikulů. Koncentrace estradiolu klesají během druhého roku, zůstávají však vporovnání skoncentracemi testosteronu uchlapců během prepubertálních let zvýšené.

1.1.4Zahájení reprodukčních funkcí

Reprodukční funkce jsou zahájeny vpubertě. Puberta je komplex neuroendokrinních procesů na rozhraní dětství adospělosti, který zahajuje změny primárních asekundárních fyzických apsychických znaků, přizpůsobujících organismus pro budoucí reprodukci. Čas zahájení těchto procesů je dán centrálně, je ovlivněn řadou faktorů, jsou to genetické ienvironmentální faktory, genetické představují asi 50–75 %. Puberta je zakončena získáním reprodukční schopnosti.

Vnástupu puberty hraje zásadní roli hormon kisspeptin. Při nástupu puberty je dramaticky zvýšena exprese genu KISS1, atedy isyntéza kisspeptinu, arovněž se zvyšuje senzitivita neuronů GnRH ke kisspeptinu. Důsledkem zvýšení sekrece kisspeptinu azvýšení senzitivity neuronů GnRH ke kisspeptinu je nástup pravidelné pulsní sekrece GnRH. Tato pulsní sekrece smaximem vnočních hodinách vede kaktivaci hypofyzárních gonadotropů asekreci FSH aLH. Nastalá sekrece FSH aLH aktivuje funkce gonád aprodukci pohlavních hormonů. Období od aktivace gonád po vznik prvních známek fyzického dospívání se nazývá gonadarche.

Kromě kisspeptinu hraje důležitou úlohu při nástupu puberty rovněž růstový hormon, deficience růstového hormonu vede kopoždění jejího nástupu. Vobdobí nástupu puberty klesá koncentrace melatoninu, která je vdětství vysoká.

Komplementárním procesem pohlavního zrání je maturace nadledvin (adrenarche). Nadledviny dozrávají udívek přibližně ve věku 6–8 let, uchlapců ve věku 7–8 let. Dochází ke zvýšení produkce adrenálních androgenů, včetně dehydroepiandrosteronu (DHEA), dehydroepiandrosteron sulfátu (DHEAS) aandrostendionu. Zvyšování koncentrace těchto androgenů pokračuje během gonadarche av časné dospělosti aje odpovědné za vývoj podpažního apubického ochlupení uobou pohlaví.

Vývoj pohlavního dospívání je nejčastěji charakterizován Tannerovými kritérii (tab. 1.1–1.3), jež zahrnují rozvoj prsů aochlupení udívek agenitálu aochlupení uchlapců. Stadia začínají od 1 (prepubertální) akončí 5 (plná zralost). Vývoj ochlupení nemusí korespondovat svývojem prsů udívek apohlavního ústrojí uchlapců, protože je závislý více na vývoji nadledvin než pohlavních žláz. Jednou zcharakteristik puberty je uobou pohlaví tzv. růstový spurt, to znamená období rychlého lineárního tělesného růstu.

Tab. 1.1 Tannerova kritéria dospívání – pubické ochlupení (muži iženy)

Stadium

Popis

Věk [roky]

Ph 1

Zcela bez ochlupení (preadolescentní)

pod 10

Ph 2

Malé množství chmýří se slabou pigmentací zejména ukořene penisu ašourku umužského pohlaví, na stydkém pahorku astydkých pyscích upohlaví ženského

10–11,5

Ph 3

Chlupy tmavší, hrubší akudrnaté arozšiřují se bočně přes symfýzu

11,5–13

Ph 4

Ochlupení dospělé kvality atypu, ale menšího rozsahu než udospělých jedinců; udívek pokrývá celý trojúhelník hrmy, pokrývá icelá labia

13–15

Ph 5

Plně dospělé ochlupení, pokračuje ina přilehlé části stehen. Horní hranice ochlupení je ostrá ahorizontálně rovná (ženský typ) nebo pokračuje přes tuto hranici vzhůru vúzké trojúhelníkovité oblasti vybíhající až kpupku (mužský typ).

nad 15

Tab. 1.2 Tannerova kritéria dospívání – genitál (muži)

Stadium

Popis

Věk [roky]

G 1

Prepubertální (testikulární objem méně než 1,5 ml, malý penis ovelikosti do 3 cm)

pod 9

G 2

Zvětšování scrota avarlat, kůže scrota se ztenčuje, zbarvuje, délka penisu nezměněna; testikulární objem mezi 1,6 až 6 ml

9–11

G 3

Zvětšování scrota apenisu (délka penisu cca 6 centimetrů); testikulární objem mezi 6 a12 ml

11–12,5

G 4

Zvětšování atmavnutí šourku, zvětšování penisu (zhruba do 10 cm), hlavně do šířky; testikulární objem mezi 12 a20 ml

12,5–14

G 5

Genitálie dospělé velikosti atvaru, testikulární objem více než 20 ml, délka penisu 15 cm

nad 14

Tab. 1.3 Tannerova kritéria dospívání – prsa (ženy)

Stadium

Popis

Věk [roky]

M 1

Žádné žlázové těleso, nepigmentovaná areola je vúrovni kůže

pod 10

M 2

Žlázové těleso je hmatatelné jen vrozsahu areoly

10–11,5

M 3

Žláza přesahuje obrys areoly, objevuje se špičatě kónický prs

11,5–13

M 4

Prs, někdy ivelký, jehož areola sbradavkou tvoří puchýřkovitý útvar nad úrovní prsu, areola je jen málo pigmentována, nejsou patrny Montgomeryho žlázky abradavka není erektilní

13–15

M 5

Definitivní podoba zralého prsu, areola je vúrovni prsu, je pigmentovaná alemovaná Montgomeryho žlázkami, bradavka je erektilní

nad 15

Puberta uchlapců

Na začátku puberty dojde kintenzivnímu růstu varlat současně sexponenciálním množením spermatogonií. Malá část spermatogonií se vyvíjí dál, vzniklé spermatocyty ale brzo zanikají. Velmi časně dochází vpubertě ke zvyšování produkce testosteronu vprekurzorech Leydigových buněk. Během rozvoje puberty roste uchlapců koncentrace testosteronu iestrogenů, koncentrace testosteronu až 45× vporovnání sprepubertálním obdobím.

Nástup rychlého lineárního růstu (růstový spurt) nastává uchlapců obvykle během Tannerova stadia 4 (asi 14,4 roku), úzce koinciduje stestikulárním vývojem ase začátkem růstu vousů akoreluje skoncentracemi růstového hormonu, estradiolu atestosteronu.

Koncentrace testosteronu koreluje jak svývojem genitálu, tak is růstem pubického ochlupení, koncentrace dehydroepiandrosteronu jen srůstem pubického ochlupení.

Na konci puberty tvoří 90 % objemu semenotvorných kanálků vývojová stadia spermií. Interval od začátku puberty kdosažení fertility, to znamená tvorby zralých spermií, trvá 2–4 roky.

Puberta udívek

Pro iniciaci funkce reprodukčního systému uženy je potřebné dosáhnout kritické koncentrace leptinu, podmíněné zvýšeným množstvím adipocytů, tedy tukové tkáně zajišťující dostatečnou energetickou zásobu, potřebnou pro reprodukci. Bylo zjištěno, že knástupu menarche je třeba, aby tuková tkáň tvořila minimálně 17 % těla, pro udržení normálních menses je třeba 22 % tělesného tuku. Leptin působí jednak prostřednictvím kisspeptinu, jednak má přímý vliv na adenohypofýzu. Vzrůst koncentrace leptinu je prvním signálem nastupující puberty aaktivuje osu HHG, na což navazuje aktivace osy růstový hormon-IGF1. Vtomto období roste udívek koncentrace estradiolu 4× oproti období před pubertou.

Lineární růstový spurt nastává udívek během Tannerova stadia 2 svrcholem přibližně 6 až 12 měsíců před menarche. Koreluje skoncentracemi růstového hormonu, estradiolu aandrostendionu. Koncentrace estradiolu koreluje svývojem prsů, testosteronu aDHEA svývojem pubického ochlupení.

Průměrný věk menarche je 12,4 roku, liší se mezi etniky, většinou nastává na Tannerově stadiu IV abývá spojena sobdobím růstového spurtu. Považuje se za opožděnou, pokud nastane později než za 5 let od vývoje prsů. První 2 až 3 roky po začátku menses je průběh menstruačních cyklů obvykle nepravidelný. Během prvního roku po menarche je jen část cyklů ovulatorních, pravidelná ovulace nastává uvětšiny děvčat do 5 let po menarche.

1.1.5Centrální regulace vreprodukčním věku

Neurony vnucleus arcuatus exprimují kromě kisspeptinu také neurokinin B adynorfin (neurony KNDy – kisspeptin/neurokinin B/dynorphin, obr. 1.6. Lokální interakce neuronů KNDy sgonadoliberinovými neurony vede ke vzniku přibližně hodinových pulsů gonadoliberinu. Na rozdíl od gonadoliberinových neuronů exprimují buňky kiss-1 receptory pro estrogeny, což umožňuje diferenciální negativní zpětnou vazbu zprostředkovanou neurony KNDy vnucleus arcuatus apozitivní zpětnou vazbu zprostředkovanou neurony kiss-1 vnucleus preopticus. Negativní zpětná vazba ovlivňuje užen prostřednictvím FSH selekci dominantního folikulu, pozitivní zpětná vazba vyvolá opět prostřednictvím FSH ovulaci.

Včasné folikulární fázi mají pulsy gonadoliberinu frekvenci asi 1 za 90 minut, ke konci folikulární fáze se frekvence zvyšuje na 1 za 60 minut. Během luteální fáze se frekvence pulsů gonadoliberinu snižuje na 1 za 3 až 8 hodin.

Amplituda LH se rovněž během menstruačního cyklu mění. Poněkud klesá během folikulární fáze, následuje strmý vzestup uprostřed cyklu (vlna LH). Během luteální fáze je koncentrace LH přibližně dvojnásobná než ve folikulární fázi, značně ale kolísá. Amplituda LH závisí jak na velikosti pulsů gonadoliberinu, tak ina responzivitě gonadotropů.

Uvolňování FSH umužů je kromě zpětnovazebného účinku testosteronu řízeno systémem inhibin-aktivin-follistatin. Inhibin působí jako inhibitor FSH aje secernován Sertoliho buňkami, aktivin aktivuje sekreci FSH aje rovněž secernován Sertoliho buňkami. Follistatin je protein vázající aktivin secernovaný gonádami ihypofýzou ainhibuje účinek aktivinu na hypofýzu. Testosteron je vmnoha tkáních aromatázou konvertován na estradiol, estrogeny hrají umužů důležitou roli vregulaci zpětné vazby gonadotropinů.

Obr. 1.6 Schéma systému KNDy

1 – buňky produkující kisspeptin, 2 – buňky produkující kisspeptin, neurokinin D adynorfin (KNDy), 3 – buňky produkující gonadoliberin, 4 – gonadotropy vadenohypofýze, 5 – buňky granulózové atekální

k1 – krevní kapiláry vadenohypofýze, k2 – krevní kapiláry vovariálním folikulu, resp. žlutém tělísku, k3 – krevní kapiláry vhypothalamu

DynR – receptor pro dynein, ER, PR – receptory pro estradiol aprogesteron, FSHR – receptor pro folikuly stimulující hormon, GnRHR – receptor pro gonadoliberin, KISSR – receptor pro kisspeptin, LHR – receptor pro luteinizační hormon, NKBR – receptor pro neurokinin B

Zelené šipky značí zvýšení aktivity, červené snížení.

Růstový hormon aIGF

Osa růstový hormon-IGF (inzulinu podobný růstový faktor) představuje vedle účinku FSH klíčový činitel ve folikulogenezi. Receptory pro růstový hormon jsou přítomné voocytu iv granulózových buňkách atekálních buňkách ovariálních folikulů, nebyly nalezeny ufetálních oocytů. Růstový hormon aIGF-1 podporují proliferaci adiferenciaci granulózových atekálních buněk, včetně exprese receptorů pro LH. Je známo, že zvýšení koncentrace růstového hormonu aIGF antagonizuje účinek AMH, jenž potlačuje rekrutaci folikulů. Ovariální funkci ovlivňuje systémový růstový hormon (produkovaný vhypofýze aIGF produkovaný vjátrech), lokálně produkovaný růstový hormon, růstovým hormonem indukovaný lokální IGF ana růstovém hormonu nezávislý IGF.

Růstový hormon je kromě hypofýzy exprimován ive varlatech, ikdyž vmalé koncentraci, svědčící spíše olokálním účinku. Receptory růstového hormonu jsou přítomny vLeydigových buňkách, Sertoliho buňkách, semenných váčcích, epidydimis aprostatě. Účinek růstového hormonu ve varleti je zprostředkován převážně IGF. Receptory IGF byly nalezeny včasných spermatidách, sekundárních spermatidách, Sertoliho buňkách iLeydigových buňkách. IGF stimuluje sekreci testosteronu. Osa růstový hormon-IGF má vliv na vývoj afunkci mužského pohlavního ústrojí.

Leptin

Leptin je hormon produkovaný vadipocytech (tukových buňkách). Úloha leptinu vreprodukci je zcela zřejmá, pacienti schybějícím leptinem nebo jeho nefunkčním receptorem nedosáhnou na pubertu amají nízké koncentrace FSH aLH. Leptin potencuje sekreci gonadotropinů působením na hypothalamus, kde reguluje aktivitu gonadoliberinových neuronů azároveň působí přímo na gonadotropy, produkující LH aFSH. Během střední až pozdní folikulární fáze byla užen pozorována synchronnost mezi rytmicitou LH, estradiolu aleptinu.

Receptory pro leptin jsou přítomny vnucleus premamillaris, mají spojení jak sgonadoliberinovými, tak ikisspeptinovými neurony.

Melatonin

Melatonin je hormon produkovaný epifýzou, jenž má vliv na reprodukční funkce, na metabolickou aktivitu, imunitní reakce achování. Receptory pro melatonin MT1 aMT2 byly zjištěny vovariích vbuňkách membrana granulosa iv luteálních buňkách, kde regulují produkci progesteronu, vmyometriu, kde zvyšují kontraktilitu, av trofoblastu placenty.

Opioidy

Endogenní opioidy (endorfiny, enkefaliny adynorfiny) hrají významnou úlohu vcentrální regulaci reprodukčních funkcí, mají schopnost tlumit pulsatilní sekreci gonadoliberinu. Konkrétně β-endorfin, derivovaný zproopiomelanokortinu, se váže na opioidový µ-receptor ainhibuje pulsatilní sekreci gonadoliberinu. Bylo prokázáno, že µ-opioidové receptory vamygdale se účastní na regulaci gonadoliberinových pulsů ajejich aktivitu ovlivňuje koncentrace cirkulujícího estradiolu.

Účinek opioidů na sekreci LH vyžaduje zralou afunkční hypothalamo-hypofyzárně-gonadální osu, antagonisté opioidů nemají vliv na sekreci LH včasné pubertě děvčat ani chlapců ani upostmenopauzálních žen.

Thyreotropin, thyroxin atrijodthyroniny

Receptor pro thyreotropní hormon byl nalezen ve všech strukturách limbického systému, vjeho cévách ineuronech.

Primárním cílem působení trijodthyroninu umuže jsou Sertoliho buňky, působí ale ipřímo na vývojová stadia spermií. Trijodthyronin je rovněž nezbytný pro diferenciaci mezenchymových buněk na progenitory Leydigových buněk.

Umužů vede zvýšená koncentrace T3 aT4 ke zvýšené produkci SHBG, což způsobuje zvýšenou koncentraci celkového testosteronu aredukci metabolického odstraňování testosteronu, koncentrace volného testosteronu zůstávají normální. Koncentrace celkového avolného estradiolu uvyšší koncentrace T3 aT4 jsou často zvýšené, stím souvisí častěji pozorovaná gynekomastie apokles libida umužů shyperthyreózou. Zvýšená koncentrace T3 aT4 vede ik přemrštěné reakci LH aFSH na podání gonadoliberinu aoslabené reakci Leydigových buněk na podání lidského choriového gonadotropinu (hCG – human chorionic gonadotropin). Hyperthyreóza vede kmírnému snížení produkce spermií ajejich progresivní pohyblivosti ake zvýšení podílu erektilní dysfunkce.

Snížená koncentrace T3 aT4 vede umužů kreverzibilně snížené produkci SHBG, celkového avolného testosteronu, dehydroepiandrosteronu apregnenolonu. Primární hypothyreóza vede kabnormitám vnástupu puberty, poklesu libida aimpotenci. Obecně vyvolává obraz hypogonadotropního hypogonadismu. Hypothyreóza významně negativně ovlivňuje spermatogenezi aprojevuje se isníženým podílem morfologicky normálních spermií. Tento účinek je reverzibilní po dosažení euthyroidního stavu.

Hyperthyreóza užen vede ke zvýšení koncentrace SHBG aaž čtyřnásobnému zvýšení koncentrace estrogenů. Je rovněž zvýšena koncentrace testosteronu aandrostendionu akoncentrace LH ve folikulární iluteální fázi. Gonadotropy ve zvýšené míře reagují na gonadoliberin atento jev do určité míry přetrvává ipo dosažení euthyroidního stavu. Hyperthyreóza před pubertou vede kopožděnému nástupu puberty av dospělosti vede často kamenoree. Fertilita je snížena, navzdory často zachovalé ovulaci.

Ženy shypothyreózou mají sníženou produkci SHBG, sníženou celkovou koncentraci testosteronu aestradiolu arelativně vyšší volnou frakci těchto hormonů. Hypothyreóza vede kporuchám menstruace aanovulaci, které jsou reverzibilní po dosažení euthyroidního stavu. Hormony štítné žlázy hrají významnou úlohu ve fyziologii oocytů. Trijodthyronin moduluje působení LH aFSH na syntézu steroidů. Četná vazná místa pro trijodthyronin byla nalezena vgranulózových astromálních buňkách aoocytech.

Endokanabinoidy

Endokanabinoidy byly lokalizovány voblastech hypothalamu odpovědných za produkci gonadoliberinu amají významný vliv na reprodukci adalší endokrinní funkce. Chronická expozice kanabinoidům vede umužů ke snížení tvorby LH, testosteronu aspermií. Užen vede kopoždění sexuálního zrání, poruchám menstruace, poruchám zrání ovariálních folikulů asnížení koncentrace LH apohlavních hormonů. Kanabinoidy nepřímo modifikují sekreci gonadoliberinu omezením aktivity neurotransmiterů podporujících sekreci gonadoliberinu (např. glutamát) astimulujících aktivitu transmiterů tlumících sekreci gonadoliberinu (např. GABA). Stimulace hypothalamického receptoru CB1 vede ke snížení uvolňování gonadoliberinu. Produkce anandamidu byla prokázána iv lidských ovariálních folikulech. Předpokládá se, že endokanabinoidy hrají roli ve vývoji azrání ovariálních folikulů anástupu ovulace.

1.1.6Odeznívání reprodukčních funkcí

Klimakterium

Klimakterium (menopauza) je definováno jako trvalé ukončení ovariální cyklické činnosti aukončení menstruace vdůsledku fyziologického ovariálního selhání. Medián věku, kdy dochází kmenopauze, je asi 51 let. Časná menopauza může nastat kolem 40. roku věku, pozdní kolem 62 let. Ovariální selhání před 40. rokem věku označujeme jako předčasné ovariální selhání. Čas nástupu menopauzy je asi z50 % geneticky determinován.

Nástup klimakteria souvisí se zásobou oocytů. Folikuly jsou postupně relativně rovnoměrně rekrutovány vprůběhu prvních tří dekád života ženy atéměř všechny zanikají atrezií. Zároveň atrezií zanikají inerostoucí folikuly. Po 35. roce života se tyto procesy urychlují apo kritickém snížení ovariální rezervy nastává menopauza. Klinicky je tedy stárnutí ovarií způsobeno vymizením folikulární rezervy, přičemž na rozdíl od nástupu puberty je rozhodujícím faktorem stav periferní tkáně, ovarií.

Po menopauze chybějí vovariích folikuly, klesá produkce estradiolu ainhibinu B, mizí ovulace amenstruace. Ztráta ovariální senzitivity kfolikuly stimulujícímu hormonu (FSH) aluteinizačnímu hormonu (LH) aztráta negativní zpětné vazby estradiolem ainhibinem B na hypothalamo-hypofyzární systém vede ke zvýšené produkci auvolňování gonadoliberinu (GnRH), FSH aLH. Zvýšená produkce FSH je zvláště specifická pro postmenopauzu.

Modifikace produkce gonadotropinů aestradiolu, změny vnoradrenergních aserotoninergních cestách atonu opioidů vhypothalamu způsobí nástup vazomotorických symptomů avedou také kporuchám spánku. Dysfunkce termoregulace může být způsobena maladaptací mozku na hypertrofii neuronů systému kisspeptin, neurokinin B adynorfin (KNDy), které projikují do preoptické termoregulační oblasti.

Poruchy nálady, kognitivních funkcí aneuroendokrinní aktivity jsou těsně vázány na poškození prostředí GABA-ergních, opioidových aneurosteroidních transmiterů vcentrálním nervovém systému. Selhání hlavního cíle neurosteroidů vadaptaci na změny koncentrace allopregnenolonu, jímž je GABA-Areceptor, může vést kdepresivnímu syndromu, poruchám nálady akognitivních funkcí.

Pád periferních koncentrací estrogenů postihuje všechny tkáně exprimující estrogenové receptory, jako jsou trigonum močového měchýře, uretra, poševní sliznice, pánevní svaly afascie, gastrointestinální sliznice, což vede kvulvovaginální atrofii aurogenitálním symptomům.

Menopauzální podmínky vedou kredukci koncentrace estrogenů aovariálních aadrenálních steroidů – testosteron, androstendion, dehydroepiandrosteron (DHEA) adehydroepiandrosteron sulfát (DHEAS). To přispívá knástupu sexuální dysfunkce.

Zvyšující se koncentrace LDL-cholesterolu, triglyceridů, volných mastných kyselin, současně se snižujícími se koncentracemi HDL-cholesterolu aSHBG, růstového hormonu, IGF1 apoměru GH : IGF1 umožňují nástup menopauzálního metabolického syndromu, charakterizovaného alterovaným lipidovým profilem, hyperinzulinemií, zvýšenou glukoneogenezí, abdominální obezitou anadváhou snásledným kardiovaskulárním rizikem.

Pokles estrogenů vede kprogresivnímu snížení koncentrací GH aIGF1 ajejich vázajícího proteinu, ato způsobuje ztrátu svalové hmoty, kčemuž přispívá ipokles koncentrace testosteronu. To vede ik převaze kostní resorpce nad tvorbou kosti. Vkostech dochází kaktivaci T-lymfocytů snásledným vzrůstem koncentrace prozánětlivých cytokinů.

Vklimakteriu dochází ke snížení koncentrace melatoninu vporovnání spředchozím stavem.

Reprodukční funkce ve stáří umužů

Umužů nedochází krelativně náhlému ukončení reprodukčních schopností odpovídajícímu klimakteriu užen. Testikulární funkce vprincipu pokračuje od puberty do pozdního věku.

Důležitým ukazatelem stavu mužského reprodukčního stárnutí je pokles koncentrace testosteronu. Po pubertě, kromě zásadní úlohy ve spermatogeneze av mužských sexuálních funkcích, mají androgeny škálu anabolických akcí vregulaci složení těla, metabolismu kostí, svalů, metabolismu lipidů aglukózy, erytropoezy, kardiovaskulárních akognitivních funkcí po celý život. Testosteron má rovněž neuroprotektivní účinky, pokles koncentrace testosteronu vprůběhu stárnutí je spojen sporuchami kognitivních funkcí.

Kmírnému postupnému poklesu koncentrace testosteronu, jako indikátoru snižování funkce gonád umužů, dochází po 40. roku věku. Pokud je jako hranice koncentrace testosteronu pro definici biochemického hypogonadismu zvolena hodnota menší než 11 nmol/l (3170 ng/l), pak ve věku 50 let je 12 % mužů biochemicky hypogonadických, ve věku 60 let je to 20 %, ve věku 70 let 30 % ave věku 80 let 50 % mužů. Pokud byly sledovány specifické symptomy hypogonadismu (erektilní dysfunkce, ztráta ranních erekcí, snížená sexuální touha), byla prevalence hypogonadismu 0,1 % umužů ve věku 40–49 let, 0,6 % ve věku 50–59 let, 3,2 % u60- až 69letých a5,1 % u70- až 79letých mužů. Ztěchto údajů je možno soudit, že hypogonadismus není stálým znakem stárnutí.

Kromě deficience testosteronu je defektní iprodukce ostatních testikulárních hormonů, včetně insulin-like 3 proteinu, AMH adihydrotestosteronu. Vzhledem ktomu, že testosteron je prekurzorem syntézy estradiolu, současně skoncentrací testosteronu klesá iprodukce estradiolu. Deplece estradiolu může přispívat krozvoji dalších symptomů stárnutí, jako je ztráta kostní hmoty, zvýšené ukládání tuku aporuchy sexuální funkce.

Liší se průběh poklesu koncentrace volného testosteronu atestosteronu celkového. Zatímco pokles celkového cirkulujícího testosteronu činí podle epidemiologických studií 0,5–1,5 % ročně, pokles volného testosteronu je 2–3 % za rok po 30. roku věku. Rozdíl mezi těmito hodnotami je možno vysvětlit produkcí SHBG stoupající svěkem.

Svěkem spojený vzestup koncentrace gonadotropinů jde převážně na účet primárního testikulárního selhání. Svěkem přicházející snížení koncentrace testosteronu je spojena jednak subýváním Leydigových buněk, jednak se sníženou schopností Leydigových buněk reagovat produkcí testosteronu na působení LH aaterosklerózu testikulárních arteriol. Vaskulární změny, které jsou důsledkem stárnutí, hrají roli při rozvoji testikulární fibrózy. Zvyšující se fibróza odděluje zárodečný epitel od krevního zásobení, čímž dále snižuje přísun kyslíku kzárodečnému epitelu. Stárnutí ale způsobuje ipokles sekrece gonadoliberinu, což se odráží vmenších LH atestosteronových pulsech. Vporovnání smladými muži jsou pulsy LH ustarších mužů častější amenší.

Krozdílnému nástupu pozdního hypogonadismu přispívají chronická onemocnění aobezita (73 % mužů shypogonadismem je obézních), což může souviset svyšší koncentrací leptinu, také vlivem změn koncentrace inzulinu akoncentrací prozánětlivých cytokinů, které snižují sekreci gonadotropinů. Bylo prokázáno, že hyperinzulinemie společně svyšší koncentrací sérových lipidů potlačuje sekreci gonadotropinů přímo na úrovni hypofýzy.

Dlouho tradovaná hypotéza ovlivu produkce estrogenů vtukové tkáni vedoucí kzpětnovazebné inhibici sekrece gonadoliberinu neobstojí ve světle nových poznatků. Koncentrace estrogenů jsou ve skutečnosti uobézních amorbidně obézních mužů nižší než umužů spřiměřenou hmotností.

Kvalita spermatu se svěkem do jisté míry zhoršuje. Svěkem negativně korelují denní produkce spermií, celkové množství spermií, podíl progresivně pohyblivých morfologicky normálních spermií ajejich vitalita, což ale nesnižuje zásadně fertilitu starších mužů. Vcyklech sdárcovstvím oocytů nebyly zjištěny změny vimplantation rate apokračujícím těhotenství ani vpodílu živě narozených vzávislosti na věku mužů. Ustarších mužů se ovšem dá očekávat vyšší podíl dětí svrozenými vadami, zejména sněkterými monogenními onemocněními.

1.1.7Vztahy sexu, emocí areprodukce

Učlověka byla zjištěna pozitivní asociace mezi libidem aobjemem amygdaly, apomocí funkční nukleární magnetické rezonance byla zjištěna zvýšená aktivita amygdaly při sexuálním vzrušení umužů ižen – amygdala je součástí limbického systému, vníž se nejvíce projevuje vztah ksexu.

Klíčovým hormonem řídícím vztahy mezi sexem, emocemi areprodukcí je opět hormon kisspeptin. Podání kisspeptinu zvyšuje aktivitu vlimbických aparalimbických strukturách angažovaných vřízení sexuálního chování vodpovědi na vizuální stimulaci, zvyšovalo také limbickou aparalimbickou aktivitu při prezentaci obrázků romantických párů. Signalizace kisspeptinem podněcuje systém odměňování ze sexuálního vzrušení.

Periferní aplikace kisspeptinu zvyšuje prefrontální aktivitu vreakci na negativní vizuální stimuly. To je vsouladu súlohou prefrontální oblastí pro pocit bezpečí asnížení strachu aanxiety. Tato aplikace také redukovala špatnou náladu apůsobila antidepresivně.

Kisspeptin tedy kromě své primární úlohy vose HHG působí jako pojítko mezi sexuálním chováním areprodukčními funkcemi.

Dalším hormonem se vztahem kreprodukci iemocím je gonadoliberin (GnRH). Gonadoliberinové neurony byly nalezeny vmediálním bazálním hypothalamu, area preoptica ventralis aperiventrikulárně, rozšířené amygdale, ventrálním pallidu aputamen.

Velmi široká je úloha pohlavních steroidních hormonů ve vývoji afunkci centrálního nervového systému. Během vývoje nejen zajišťují pohlavní dimorfismus mozku, ale mají vliv ina budoucí sexuální orientaci agenderovou identitu.

Umužů způsobuje testosteron chování podporující sblížení spreferovaným pohlavím, více očních kontaktů, sebeprezentaci. Je také známo, že znaky maskulinity závislé na sekreci testosteronu jsou atraktivní pro ženy.

Ustárnoucích mužů je progredující pokles koncentrace testosteronu spojen se špatnou náladou, sníženým libidem ašpatnou sexuální funkcí, přičemž tento stav je možno napravit substitucí testosteronu. Avšak podávání nadměrných dávek nemá přídavný účinek na sexuální aktivitu nebo zájem.

Užen spravidelným ovulačním cyklem stoupá koncentrace testosteronu ve střední třetině cyklu, což koreluje sjejich sexuální receptivitou.

Zvýšená koncentrace estrogenů vyvolává užen potřebu vyhledávat sociální signály maskulinity. Během vrcholu koncentrace estrogenů ženy mají vysokou preferenci pro pachy muže specifické pro muže avnímají muže svyšší koncentrací androgenů avíce maskulinními rysy tváře jako atraktivnější. Elektroencefalografický záznam užen vobdobí ovulace ukazuje zvýšenou aktivitu při sledování vzrušujících obrazů, což ukazuje hlubší emocionální zpracování sexuálních stimulů vobdobí vrcholu koncentrace estrogenů. Je tedy zřejmé, že jak testosteron, tak estrogeny působí na ženskou sexuální motivaci. Estrogeny také pozitivně ovlivňují náladu, což přispívá kjejich vlivu na sexuální touhu auspokojení.

Oxytocin avazopresin mají společnou evoluci, podobnou distribuci vmozku apodobný vliv na sociální asexuální chování. Kromě své periferní úlohy působí ina centra vlimbickém systému. Centrální distribuce je zajištěna dvěma cestami, jednak přímo do amygdaly, hippocampu, bulbus olfactorius astriata, jednak difuzí.

Periferní koncentrace oxytocinu jsou zvýšeny při sexuálním vzrušení akoitu užen, vmenší míře umužů. Byl prokázán vliv oxytocinu na prosociální chování, jako je důvěra. Aplikace oxytocinu mužům vedla kzvýšené atraktivitě tváře jejich partnerek, což ukazuje na vliv oxytocinu na tvorbu párových svazků.

Koncentrace vazopresinu vzrůstají umužů se sexuálním vzrušením současně skoncentrací kortizolu, což spouští stresovou odpověď umužů potřebnou ktomu, aby dosáhli příležitosti ke koitu.

Vyšší koncentrace vazopresinu upáru jsou spojovány svyšším pocitem sounáležitosti amenším množstvím partnerských konfliktů.

Funkce hypothalamo-hypofyzárně-gonadální osy úzce navazuje na činnost hypothalamo-hypofyzárně-adrenální osy (stresové). Pohlavní hormony hrají klíčovou roli vaktivaci aregulaci hypothalamo-hypofyzárně-adrenální osy, což má vliv ina sexuální rozdíly vresponzivitě této osy. Naopak hypothalamo-hypofyzárně-adrenální osa odpovídá na vnější podněty aovlivňuje reprodukční status. Stres je úzce propojen sreprodukčními funkcemi, akutní ichronický stres má na ně negativní vliv.

Kisspeptin agonadoliberin mají anxiolytický vliv, podporují pozitivní emoce achování směřující kreprodukci. Gonadoliberin má blokující vliv na hormon uvolňující kortikotropin (CRH – corticotropin-releasing hormone), čímž tlumí stresovou osu.

Kisspeptin interaguje se serotoninovou, noradrenalinovou adopaminovou dráhou, které jsou součástí hypothalamo-hypofyzárně-adrenální osy, ale periferně podaný kisspeptin nemá učlověka na hypothalamo-hypofyzárně-adrenální osu vliv.

Je možno konstatovat, že kisspeptin jako hlavní aktér stojící na vrcholu hypothalamo-hypofyzárně-gonadální osy integruje emoce se sexem areprodukcí svým vlivem na strach, náladu asexuální vzrušivost. Ostatní hormony účastnící se hypothalamo-hypofyzárně-gonadální osy jsou také exprimovány vlimbickém systému amohou modulovat jeho funkci. To vede ktomu, že některé emoce jsou pevně spjaté saktivací hypothalamo-hypofyzárně-gonadální osy, tedy sreprodukcí.

Literatura

Brenda A, Donal S, Charles R. Wired on steroids: sexual differentiation of the brain and its role in the expression of sexual partner preferences. Front Endocrinol. 2011;2:1–42.

Comninos AN, Dhilloa WS. Emerging roles of kisspeptin in sexual and emotional brain processing. Neuroendocrinology. 2018;106:195–202.

Del Río JP, Alliende MI, Molina N, et al. Steroid hormones and their action in women’sbrains: the importance of hormonal balance. Front Public Health. 2018;6:141.

Hernandez A. Thyroid hormone deiodination and action in the gonads. Curr Opin Endocr Metab Res. 2018;2:18–23.

Herting MM, Sowell ER. Puberty and structural brain development in humans. Front Neuroendocrinol. 2017; 44:122–137.

Hill JW, Elias CF. Neuroanatomical framework of the metabolic control of reproduction. Physiol Rev. 2018;98:2349–2380.

Chemes HE. Infancy is not aquiescent period of testicular development. Int J Androl. 2001;24:2–7.

Ipsa E, Cruzat VF, Kagize JN, et al. Growth hormone and insulin-like growth factor action in reproductive tissues. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:777.

Khan L. Puberty: onset and progression. Pediatr Ann. 2019;48:e141–e145.

Krassas GE, Poppe K, Glinoer D. Thyroid function and human reproductive health. Endocr Rev. 2010;31:702–55.

Kuiri-Hänninen T, Sankilampi U, Dunkel L. Activation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis in infancy: minipuberty. Horm Res Paediatr. 2014;82:73–80.

Lacroix AE, Gondal H, Langaker MD. Physiology, menarche In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan.

Marshall WA, Tanner JM. Variations in pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child. 1970;45:13–23.

Marshall WA, Tanner JM. Variations in pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child. 1969;44:291–303.

Mickey E, Brooke RB. Tanner stages. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021.

Monteleone P, Mascagni G, Giannini A, et al. Symptoms of menopause – global prevalence, physiology and implications. Nat Rev Endocrinol. 2018;14:199–215.

Oyola MG, Handa RJ. Hypothalamic-pituitary-adrenal and hypothalamic-pituitary-gonadal axes: sex differences in regulation of stress responsivity. Stress. 2017;20:476–494.

Roxo MR, Franceschini PR, Zubaran C, et al. The limbic system conception and its historical evolution. Scientific World J. 2011;11:2428–41.

Seeber B, Böttcher B, D’Costa E, et al. Opioids and reproduction. Vitam Horm. 2019;111:247–279.

Strauss JF, Barbieri RL. Yen & Jaffe’sreproductive endocrinology: physiology, pathophysiology, and clinical management. Elsevier Health Sciences, 2013:960 p.

Yang L, Comninos AN, Dhillo WS. Intrinsic links among sex, emotion, and reproduction. Cell Molec Life Sci. 2018;75:2197–2210.

1.2Hormony atransmitery podílející se na regulaci reprodukčních funkcí

Na regulaci reprodukčních funkcí cyklu se účastní řada hormonů adalších endokrinně nebo parakrinně působících látek aneurotransmiterů, které působí ve vzájemné souhře ave složitém systému zpětných vazeb. Vtéto kapitole se věnujeme těm, které hrají významnou úlohu vreprodukčních funkcích. Nejsou zde zmíněny další látky, jež plní informační funkce (růstové faktory, cytokiny), které zmíníme při popisu funkcí, na nichž se účastní.

1.2.1Kisspeptin

Kisspeptin je peptid odélce 54 aminokyselin (m. h. 5857 g/mol) (obr. 1.7). Patří do rodiny kisspeptinů, což jsou strukturně navzájem podobné peptidy kódovaných genem KISS1. Váží se na receptor GPR54 (G-protein coupled receptor 54, KISS1R) aaktivují jej; tento receptor je vázaný na G-protein.

Je to klíčový hormon „reprodukčního mozku“, odpovídá za start puberty, řídí sekreci gonadoliberinu. Buňky produkující kisspeptiny jsou lokalizovány vhypothalamu amají zakončení na buňkách produkujících gonadoliberin. Kisspeptin se vyskytuje také vplacentě, ato vsyncytiotrofoblastu, cytotrofoblastu idecidue.

Obr. 1.7 Kisspeptin – strukturní vzorec

1.2.2Neurokinin B

Neurokinin B je dekapeptid (m. h. 1210 g/mol) (obr. 1.8) patřící do rodiny tachykininových peptidů. Je kódovaný genem TAC3. Je společně sdynorfinem produkován vnucleus arcuatus vhypothalamu. Je součástí systému KNDy, jenž se podílí na regulaci tvorby gonadoliberinu. Hlavním receptorem neurokininu B je neurokinin 3 receptor (NK3R), má schopnost se vázat ina ostatní neurokininové receptory. Receptory jsou vmozku, míše, děloze, placentě av dalších orgánech, často jsou lokalizovány společně sreceptory pro pohlavní hormony.

Obr. 1.8 Neurokinin B – strukturní vzorec

1.2.3Gonadoliberin

Gonadoliberin (GnRH – gonadotropin-releasing hormone) je dekapeptid (m. h. 1182 g/mol) (obr. 1.9), který vzniká vneuronech nucleus arcuatus. Jeho prekurzor je kódován genem GNRH1, gonadoliberin zněj vzniká proteolytickým štěpením. Gonadoliberin je axony transportován do kapilár portálního systému ve stopce hypofýzy. Sekrece do krve probíhá vkrátkých pulsech sodstupem desítek minut. GnRH je řádově během minut odbouráván.

Sekreci gonadoliberinu ovlivňuje řada látek produkovaných vrůzných strukturách centrálního nervového systému, důležitý je dopaminergní systém. Klíčovým faktorem řízení sekrece GnRH je neuropeptid kisspeptin, který je produkován specifickými neurony rozptýlenými vhypothalamu.

Receptorem gonadoliberinu je GnRHR (LHRHR), patřící kG-protein vázaným receptorům. Je exprimován vadenohypofýze vgonadotropech, dále vlymfocytech, mléčné žláze, ovariu aprostatě.

Obr. 1.9 Gonadoliberin – strukturní vzorec

1.2.4Gonadostatin

Homology gonadostatinu (GnIH – gonadotropin-inhibiting hormon) jsou učlověka neuropeptid SF (NPSF, RFRP-1, dodekapeptid, m. h. 1429 g/mol) aneuropeptid VF (NPVF, RFRP-3, oktapeptid, m. h. 969 g/mol). Vznikají štěpením propeptidu kódovaného genem NPVF. Syntéza je lokalizována do dorzomediálního hypothalamu.

Učlověka byl prokázán tlumivý účinek těchto neuropeptidů na sekreci LH. Dalšími potenciálními účinky jsou inhibice sekrece FSH, inhibice reprodukce areprodukčního chování, inhibice vývoje gonád, regulace steroidogeneze agametogeneze, vliv na hypothalamo-hypofyzárně-gonadální osu ahypothalamo-hypofyzárně-tyreoidní osu azprostředkování stresem indukovanou reprodukční dysfunkci.

Kromě centrálního účinku se předpokládá účast těchto neuropeptidů vautokrinní aparakrinní regulaci ve varleti aovariu.

Receptorem je NPFFR1 (synonymum GPR147), který je společným receptorem neuropeptidů AF, FF, SF (RFRP-1) aVF (RFRP-3). Jde oG-protein vázaný receptor, exprimovaný vřadě orgánů.

1.2.5Oxytocin

Oxytocin (m. h. 1007 g/mol) (obr. 1.10) je neurohormon, nonapeptid tvořený jedním peptidickým řetězcem.

Je produkován ve velkobuněčných neuronech nucleus supraopticus aparaventricularis, na periferii ve varlatech. Vzniká enzymatickým odštěpením zpeptidického prekurzoru kódovaného genem OXT. Axony produkujících neuronů je transportován do neurohypofýzy atam předáván do krevních kapilár.

Má jeden typ receptoru vázaný na G-protein. Tento receptor je distribuován vmozku areprodukčních tkáních.

Obr. 1.10 Oxytocin – strukturní vzorec

1.2.6Luteinizační hormon

Luteinizační hormon (LH, lutropin; m. h. 28 000 g/mol) je heterodimerní glykoprotein, míra glykosylace ovlivňuje jeho biologický poločas. Je tvořen podjednotkami alfa abeta. Podjednotka alfa (obr. 1.11) je společná pro FSH, LH, TSH ahCG, je složena z92 aminokyselin, je kódována genem CGA. Podjednotka beta LH je specifická, složená ze 120 aminokyselin, je kódována genem LHB. Hormon je produkován vbazofilních gonadotropních buňkách adenohypofýzy asecernován vpulsech. Luteinizační hormon působí na tekální buňky, ve kterých stimuluje tvorbu androgenů, které jsou substrátem pro produkci estrogenů. Vgranulózových buňkách stimuluje sekreci progesteronu.

Jeho receptorem je luteinizační hormon/choriogonadotropinový receptor (LGCGR, LHR, LCGR), transmembránový na G-protein vázaný receptor. Jeho agonisty jsou LH ahCG. Tento receptor je exprimován vovariu vgranulózových itekálních buňkách, luteálních buňkách ibuňkách intersticiálních. Ve varleti je přítomen vLeydigových buňkách. Nachází se imimo pohlavní žlázy, vděloze, semenných váčcích, prostatě, kůži, vmléčné žláze, nadledvinách, štítné žláze, sítnici aneuroendokrinních buňkách.

Sekrece luteinizačního hormonu je řízena gonadoliberinem, inhibin, aktivin apohlavní hormony nemají vliv na jeho expresi.

Obr. 1.11 Schematické znázornění molekuly FSH složené zpodjednotky alfa, která je společná hormonům FSH, LH, TSH ahCG (šedě zbarvená) aspecifické podjednotky beta (červeně zbarvená)

1.2.7Lidský choriový gonadotropin

1.2.8Folikuly stimulující hormon

Jeho receptorem je FSHR, transmembránový na G-protein vázaný receptor. Tento receptor je exprimován ve folikulárních (granulózových) buňkách vovariu, ve varleti vSertoliho buňkách av sekreční fázi vendometriu.

1.2.9Prolaktin

Prolaktinový receptor (PRLR) je transmembránový cytokinový receptor typu I. Je exprimován vmléčné žláze, tukové tkáni, Langerhansových ostrůvcích aimunitním systému. Jeho agonisty jsou irůstový hormon (GH) aplacentární laktogen (hPL).

1.2.10Antimülleriánský hormon

1.2.11Inhibin

1.2.12Aktiviny

1.2.13Follistatin

1.2.14Růstové faktory podobné inzulinu (IGF)

1.2.15Proteiny podobné EGF

Amphiregulin

Epiregulin

Betacellulin

1.2.16Estrogeny

1.2.17Gestageny

1.2.18Androgeny

1.2.19Dopamin

1.2.20Noradrenalin

1.2.21Acetylcholin

1.2.22Melatonin

1.2.23Puriny apyrimidiny

1.2.24Endogenní opioidy

1.2.25Endokanabinoidy

1.2.26Gasotransmitery

Literatura

1.3Specifická stavba zárodečných buněk

1.3.1Spermie

Cytoplasmatická membrána

Glykokalyx

Hlavička

Akrosom

Centrioly

Mitochondriální pochva

Pohybový aparát spermie

1.3.2Stavba oocytu

Oocyt vprimordiálním folikulu

Oocyt vprimárním folikulu

Oocyt vsekundárním folikulu

Oocyt vterciárním folikulu

Oocyt vmetafázi I

Oocyt vmetafázi II

Zona pellucida

Literatura

1.4Signalizace mezi buňkami atkáněmi

1.4.1Gap junctions

1.4.2Endokrinní, parakrinní, juxtakrinní, lumikrinní aautokrinní signalizace

Receptory

Druhý posel

1.4.3Nervová signalizace

Tělo neuronu (perikaryon)

Nervové výběžky

Synapse

Vedení nervového vzruchu

1.4.4Extracelulární vezikuly

Mikrovezikuly (ektosomy)

Apoptotická tělíska aexosomy

1.4.5Komunikace pomocí nekódujících RNA

1.4.6Telocyty

Literatura

1.5Embryonální vývoj pohlavního ústrojí

1.5.1Původ pohlavních buněk avývoj základu pohlavního ústrojí

1.5.2Meióza

Meióza I

Profáze – leptotenní stadium

Profáze – zygotenní stadium

Profáze – pachytenní stadium

Profáze – diplotenní stadium

Profáze – diakineze

Metafáze

Anafáze

Telofáze

Cytokineze

Meióza II

1.5.3Kohesin

1.5.4Formování dělicího vřeténka voocytu akontrola napojení

1.5.5Kontrolní body meiózy

Kontrolní bod vpachytene

Kontrolní bod dělicího vřeténka

1.5.6Význam meiózy

1.5.7Vývoj indiferentního stadia pohlavního ústrojí

1.5.8Vývoj mužského pohlavního ústrojí zindiferentního stadia

Diferenciace mužské gonády – varle

Vývoj mužských vývodných pohlavních cest

Vývoj přídatných pohlavních žláz

Vývoj mužských zevních pohlavních orgánů

Sestup varlete

1.5.9Vývoj ženského pohlavního ústrojí zindiferentního stadia

Vývoj ovaria

Vývoj ženských vývodných cest

Vývoj ženského zevního genitálu

Literatura

Table of Contents

Poděkování

Úvod

1 Fyziologické principy reprodukce

1.1 Centrální regulace reprodukčních funkcí a jejich ontogeneze

1.1.1 Limbický systém

1.1.2 Hypothalamo-hypofyzární systém

1.1.3 Reprodukční orgány u plodu a v dětství

Postnatální aktivace a deaktivace hypofýzy plodu

Postnatální vývoj funkce varlat

Postnatální vývoj funkce ovarií

1.1.4 Zahájení reprodukčních funkcí

Puberta u chlapců

Puberta u dívek

1.1.5 Centrální regulace v reprodukčním věku

Růstový hormon a IGF

Leptin

Melatonin

Opioidy

Thyreotropin, thyroxin a trijodthyroniny

Endokanabinoidy

1.1.6 Odeznívání reprodukčních funkcí

Klimakterium

Reprodukční funkce ve stáří u mužů

1.1.7 Vztahy sexu, emocí a reprodukce

Literatura

1.2 Hormony a transmitery podílející se na regulaci reprodukčních funkcí

1.2.1 Kisspeptin

1.2.2 Neurokinin B

1.2.3 Gonadoliberin

1.2.4 Gonadostatin

1.2.5 Oxytocin

1.2.6 Luteinizační hormon

1.2.7 Lidský choriový gonadotropin

1.2.8 Folikuly stimulující hormon

1.2.9 Prolaktin

1.2.10 Antimülleriánský hormon

1.2.11 Inhibin

1.2.12 Aktiviny

1.2.13 Follistatin

1.2.14 Růstové faktory podobné inzulinu (IGF)

1.2.15 Proteiny podobné EGF

Amphiregulin

Epiregulin

Betacellulin

1.2.16 Estrogeny

1.2.17 Gestageny

1.2.18 Androgeny

1.2.19 Dopamin

1.2.20 Noradrenalin

1.2.21 Acetylcholin

1.2.22 Melatonin

1.2.23 Puriny a pyrimidiny

1.2.24 Endogenní opioidy

1.2.25 Endokanabinoidy

1.2.26 Gasotransmitery

Literatura

1.3 Specifická stavba zárodečných buněk

1.3.1 Spermie

Cytoplasmatická membrána

Glykokalyx

Hlavička

Akrosom

Centrioly

Mitochondriální pochva

Pohybový aparát spermie

1.3.2 Stavba oocytu

Oocyt v primordiálním folikulu

Oocyt v primárním folikulu

Oocyt v sekundárním folikulu

Oocyt v terciárním folikulu

Oocyt v metafázi I

Oocyt v metafázi II

Zona pellucida

Literatura

1.4 Signalizace mezi buňkami a tkáněmi

1.4.1 Gap junctions

1.4.2 Endokrinní, parakrinní, juxtakrinní, lumikrinní a autokrinní signalizace

Receptory

Druhý posel

1.4.3 Nervová signalizace

Tělo neuronu (perikaryon)

Nervové výběžky

Synapse

Vedení nervového vzruchu

1.4.4 Extracelulární vezikuly

Mikrovezikuly (ektosomy)

Apoptotická tělíska a exosomy

1.4.5 Komunikace pomocí nekódujících RNA

1.4.6 Telocyty

Literatura

1.5 Embryonální vývoj pohlavního ústrojí

1.5.1 Původ pohlavních buněk a vývoj základu pohlavního ústrojí

1.5.2 Meióza

Meióza I

Profáze – leptotenní stadium

Profáze – zygotenní stadium

Profáze – pachytenní stadium

Profáze – diplotenní stadium

Profáze – diakineze

Metafáze

Anafáze

Telofáze

Cytokineze

Meióza II

1.5.3 Kohesin

1.5.4 Formování dělicího vřeténka v oocytu a kontrola napojení

1.5.5 Kontrolní body meiózy

Kontrolní bod v pachytene

Kontrolní bod dělicího vřeténka

1.5.6 Význam meiózy

1.5.7 Vývoj indiferentního stadia pohlavního ústrojí

1.5.8 Vývoj mužského pohlavního ústrojí z indiferentního stadia

Diferenciace mužské gonády – varle

Vývoj mužských vývodných pohlavních cest

Vývoj přídatných pohlavních žláz

Vývoj mužských zevních pohlavních orgánů

Sestup varlete

1.5.9 Vývoj ženského pohlavního ústrojí z indiferentního stadia

Vývoj ovaria

Vývoj ženských vývodných cest

Vývoj ženského zevního genitálu

Literatura